早發(fā)性卵巢功能不全的病因研究進(jìn)展

馮子岑，張帥，張云山

天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，天津 300100

早發(fā)性卵巢功能不全［1］（premature ovarian insufficiency， POI）是指女性在40歲以前卵巢功能衰退的一種臨床綜合征，以月經(jīng)紊亂（月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)）、高促性腺激素和低雌激素為主要特征。2016年以前，POI也被稱為卵巢早衰（POF），是指40歲以前女性卵巢功能的完全衰竭。但有報道［2］顯示，有5%～10%診斷為POF的患者可成功妊娠并順利分娩，即卵巢可以間歇性恢復(fù)排卵功能。隨著研究不斷深入，臨床人員逐漸意識到卵巢功能衰竭是一個逐步發(fā)展、病因復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣性的一種綜合征，POF僅代表卵巢功能達(dá)到衰竭的終末階段。因此，2016年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會（ESHRE）正式提出POI這一概念［1］，以便與POF概念作一區(qū)別。近年來，隨著環(huán)境污染日益嚴(yán)重，以及現(xiàn)代社會越來越多女性由于生活方式、職業(yè)和經(jīng)濟(jì)限制而推遲生育，導(dǎo)致POI成為臨床上的一種常見病。最近一個薈萃分析［3］表明，全球范圍內(nèi)POI發(fā)病率為1%～3.7%，影響著1400多萬育齡期女性，且有逐年不斷升高趨勢。POI的發(fā)病原因眾多，呈現(xiàn)高度異質(zhì)性，約50%的患者未找到明確病因。已知潛在致病因素主要包括卵巢先天發(fā)育異常、遺傳缺陷、自身免疫疾病、醫(yī)源性因素、感染因素和環(huán)境污染物暴露等［4］?，F(xiàn)將近年來國內(nèi)外關(guān)于POI病因的研究進(jìn)展綜述如下。

1 卵巢先天發(fā)育異常

雌性哺乳動物中，卵巢的生殖壽命取決于其卵泡池內(nèi)原始生殖細(xì)胞（PGCs）的數(shù)量和質(zhì)量。正常情況下，自PGCs前體細(xì)胞從胚胎體細(xì)胞分化形成后，即進(jìn)入一個自我增殖并沿特定路線遷移的過程，最終到達(dá)生殖嵴并與周圍體細(xì)胞共同構(gòu)成原始性腺。然而，遷移過程中并不是所有的PGCs都能到達(dá)生殖嵴，僅有少量PGCs到達(dá)，大部分PGCs停留在了其遷移途徑的后腸、背側(cè)體壁、中腎、皮質(zhì)周圍等區(qū)域［5］?？傮w來說，PGCs遷移過程包括主動和被動遷移兩種方式，同時經(jīng)歷了一系列復(fù)雜的分子調(diào)控以及廣泛的表觀遺傳重編程等過程，因此容易受到多種因素，如子宮內(nèi)接觸到化學(xué)物質(zhì)、某些藥物具有內(nèi)分泌干擾作用等的干擾，而導(dǎo)致遷移進(jìn)入原始性腺的PGCs數(shù)量不足，從而導(dǎo)致原始卵泡池形成缺陷及POI發(fā)生。另外，由于這些PGCs能夠表達(dá)多能性基因，如果其在性腺中沒有接收到正確的調(diào)控分化信號的刺激，很可能會發(fā)展成生殖細(xì)胞腫瘤［5］。

2 遺傳缺陷

有報道指出，由于14%～18%的POI臨床患者有一級或二級親屬，因此遺傳缺陷在POI發(fā)病機(jī)制中的作用是必需考慮因素［6］。最新研究［7］顯示，遺傳缺陷占POI患者發(fā)病原因的20%～25%，包括染色體異常和基因突變。

2.1 染色體異常 染色體異常引起的POI在不同人群中患病率各不相同，其值為10%～13%［8］。具體而言，所有X染色體非整倍體、X染色體結(jié)構(gòu)異常與X-常染色體易位、常染色體異常均可能導(dǎo)致POI發(fā)生。

2.1.1 X染色體非整倍體 特納綜合征（Tuner syndrome， TS）是女性一種性染色體疾病，由一條X染色體完全或部分缺失導(dǎo)致，核型為45，XO或45X/46XX，發(fā)病率為1/2500。TS是導(dǎo)致POI最常見的遺傳原因，占POI患者的4%～5%［4］。TS患者表現(xiàn)為卵巢發(fā)育不全和卵泡加速閉鎖，且癥狀嚴(yán)重程度取決于基因型是45，XO單體還是45X/46XX鑲嵌型，但其具體機(jī)制尚不明確。此外，同樣為核型45，XO的胎兒和成人患者，兩者卵巢細(xì)胞組織學(xué)表現(xiàn)明顯不同，后者通常缺乏生殖細(xì)胞。因此MAN等［4］認(rèn)為，TS患者發(fā)生POI的病因是生殖細(xì)胞加速閉鎖，而不是生殖細(xì)胞在子宮內(nèi)形成或遷移缺陷導(dǎo)致。最新研究［9］表明，TS相關(guān)的POI可能與端粒功能、長度以及表觀遺傳學(xué)修飾有關(guān)。45X/46XX基因型TS患者特征是繼發(fā)性閉經(jīng)，即意味著患者一開始是可生育的（產(chǎn)生較低水平的卵泡），然而，隨著時間推移，生育能力會逐漸下降，最終導(dǎo)致POI［10-11］。相反，45，XO患者特征是原發(fā)性閉經(jīng)，月經(jīng)初潮及排卵幾率很?。?0］。另一種導(dǎo)致POI的核型為47，XXX，表現(xiàn)為X三體綜合征（Trisomy X syndrome， TXS），但僅有少數(shù)關(guān)于TXS導(dǎo)致POI的文獻(xiàn)報道。SHANLEE等［12］研究顯示，TXS患者抗繆勒管激素（anti-Müllerian hormone， AMH）水平顯著低于健康女性，因此導(dǎo)致POI患病風(fēng)險明顯增加。此外，促卵泡生成素（follicle stimulating hormone， FSH）、促黃體生成素（luteinizing hormone， LH）水平增加導(dǎo)致的月經(jīng)周期紊亂也與POI發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)。

2.1.2 X染色體結(jié)構(gòu)異常與X-常染色體易位 DIBATTISTA等研究［10］表明，X染色體上存在2個可導(dǎo)致POI的重要區(qū)域，分別定義了與卵巢功能相關(guān)的X染色體缺失和X-常染色體易位斷點位置；第一個區(qū)域由X染色體長臂一部分組成，其范圍為Xq24-Xq27（不包括FMR1）基因，而第二個區(qū)域由Xq13.1-Xq21.33組成。目前研究認(rèn)為，兩條X染色體上均存在與卵泡發(fā)生相關(guān)的重要基因，對于維持女性生育力極其重要。因此，如果存在X染色體長臂或短臂的任何缺失、X-常染色體易位等異常，均可能導(dǎo)致卵子發(fā)生受損或障礙，進(jìn)而導(dǎo)致POI［4］。

2.1.3 常染色體異常 常染色體微缺失、易位、異位顯性和與常染色體基因相關(guān)的表觀遺傳學(xué)異常均可導(dǎo)致POI發(fā)生［13］。已有文獻(xiàn)［14］報道了來自不同種族、不同POI人群的23例常染色體異常類型患者，包括羅伯遜易位、相互易位、染色體倒置等，但其具體機(jī)制尚不明確。

2.2 基因突變 基因突變是指位于染色體上的DNA堿基對的置換、增加或缺失而引起基因結(jié)構(gòu)的變化，也稱為點突變。由于女性基因組只包括X染色體和常染色體，因此POI患者基因突變類型包括X染色體基因突變和常染色體基因突變兩種類型。

2.2.1 X染色體基因突變 POI患者中最常見的基因缺陷是脆性X智力低下基因（fragile-x mental-retardation1， FMR1）前突變，F(xiàn)MR1基因位于X染色體上，在其5'非翻譯區(qū)（5'UTR）內(nèi)含有一個CGG三核苷酸重復(fù)序列，其拷貝數(shù)擴(kuò)增可導(dǎo)致生殖和神經(jīng)疾病。CGG重復(fù)序列長度分為4個不同大小范圍：5～44為正常個體；45～54為中間型、55～200為前突變型，部分女性會導(dǎo)致POI發(fā)生；＞200為全突變個體，表現(xiàn)為廣泛的臨床、認(rèn)知和行為功能障礙。據(jù)報道，約16%攜帶FMR1前突變型患者出現(xiàn)POI表型［8］。

2.2.2 常染色體基因突變 目前發(fā)現(xiàn)，越來越多的常染色體基因突變可導(dǎo)致POI發(fā)生［8］，根據(jù)其功能可分為：生殖細(xì)胞發(fā)育相關(guān)基因（NANOS、EIF4ENIF1）和卵子、卵泡發(fā)生相關(guān)基因（SF1、LHX8、FIGLA），類固醇發(fā)生相關(guān)基因（NR5A1），激素信號分子及相關(guān)受體基因（FSHR、AMHR2、BMPR1A、BMPR1B），mRNA轉(zhuǎn)錄、翻譯及代謝相關(guān)基因（EIF4ENIF1、NANOS3、KHDBRS），顆粒細(xì)胞-線粒體生理功能關(guān)鍵基因（RMND1、CLPB、TFAM）等。眾所周知，減數(shù)分裂是配子發(fā)生的一個重要過程，其中同源染色體正確配對和聯(lián)會是保證基因組穩(wěn)定性、促進(jìn)配子多樣性的重要前提。因此，配對和聯(lián)會的任何偏差都會導(dǎo)致減數(shù)分裂停滯和配子發(fā)生失敗。最近，ZHANG等［6］發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞核外模、內(nèi)膜結(jié)構(gòu)域蛋白KASH5和SUN1組成的核骨架和細(xì)胞骨架（linker of nucleoskeleton and cytoskeleton， LINC）復(fù)合物的接頭，在減數(shù)分裂同源染色體配對過程中發(fā)揮著不可或缺的作用，決定著卵巢儲備。體外研究同時發(fā)現(xiàn)，在KASH5中發(fā)現(xiàn)了一個純合剪接位點變體（c.7G＞A），該變體擾亂了KASH5的核膜定位及其與SUN1結(jié)合。小鼠模型中Kash5或Sun1破壞后，可有效阻止同源染色體配對，進(jìn)而導(dǎo)致減數(shù)分裂停滯和卵子生成缺陷，最終導(dǎo)致POI發(fā)生［6］。同時，不同研究［15-16］發(fā)現(xiàn)，TP63基因功能突變可導(dǎo)致女性POI發(fā)生，即突變導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子Tap63α蛋白C端反式激活抑制結(jié)構(gòu)域（TID）異常和突變蛋白四聚體形成，進(jìn)而通過增加凋亡誘導(dǎo)因子表達(dá)而導(dǎo)致卵母細(xì)胞過度凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致POI發(fā)生。另外，轉(zhuǎn)錄因子堿性核蛋白1（basonuclin1， BNC1）可能是一種有助于維持卵巢儲備的因素，缺乏BNC1會導(dǎo)致卵母細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)失調(diào)，進(jìn)而激活卵母細(xì)胞內(nèi)鐵死亡（ferroptosis）信號通路，最終導(dǎo)致卵母細(xì)胞凋亡、閉鎖和POI發(fā)生［17］。動物模型中，小鼠卵母細(xì)胞特異性敲除Bnc1也可誘導(dǎo)出POI表型，由此表明Bnc1對卵母細(xì)胞存活發(fā)揮至關(guān)重要作用。需指出的是，目前大多被鑒定出的POI致病基因主要富集在減數(shù)分裂過程以及少數(shù)與卵泡發(fā)育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子、生長因子等，而對卵巢其他生理、生物學(xué)過程方面研究相對較少，因此仍需研究人員進(jìn)一步尋找、篩選更多POI相關(guān)性更高的致病基因。

3 自身免疫疾病

近年來，研究［18］表明POI與自身免疫疾病之間存在很強(qiáng)相關(guān)性。POI臨床病例致病因素中，自身免疫疾病占10%～55%，患者主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞性卵巢炎、抗卵巢抗體陽性、并發(fā)自身免疫性疾?。I上腺、甲狀腺、胰腺）等。目前研究［19］認(rèn)為，卵巢是人類自身免疫常見的攻擊靶點，淋巴細(xì)胞性卵巢炎在自身免疫疾病合并POI患者發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，尤其是卵泡液中一系列炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子浸潤，已被證實參與卵巢的各種生理功能，持續(xù)的自身免疫攻擊會導(dǎo)致卵巢組織損傷以及功能障礙，表現(xiàn)為卵巢儲備減少、不明原因不孕或POI等［19］。臨床資料［4］表明，腎上腺自身免疫疾病是導(dǎo)致POI最常見的類型，占自身免疫性POI的60%～80%；其次多見的自身免疫性POI是甲狀腺自身免疫，占14%～27%。YITING HSIEH等［20］發(fā)表了一項縱向人群回顧性隊列研究，得出甲狀腺自身免疫疾病顯著增加POI發(fā)生風(fēng)險的結(jié)論。因此，研究人員建議對患有自身免疫性疾病的女性進(jìn)行卵巢儲備評估，如橋本甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和1型糖尿病（T1DM）等。

4 醫(yī)源性因素

臨床中導(dǎo)致POI發(fā)生的醫(yī)源性因素，主要是盆腔手術(shù)和癌癥放化療對卵巢組織和功能的損傷。近年來，由于環(huán)境污染日益嚴(yán)重，以及女性生活、工作壓力不斷增大，導(dǎo)致各種婦科良、惡性疾病發(fā)病率不斷增加，必然伴隨著一系列婦科手術(shù)和癌癥放化療治療等，因此不可避免對卵巢組織造成損傷、影響卵巢供血功能，進(jìn)而導(dǎo)致卵巢慢性炎癥、氧化應(yīng)激甚至POI發(fā)生。放療具有極強(qiáng)的促性腺毒性［4］，可直接導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷和分裂停滯，使暴露的卵母細(xì)胞在幾小時內(nèi)發(fā)生凋亡。然而，放化療是否會導(dǎo)致POI主要取決于放療部位及強(qiáng)度、藥物劑量和患者年齡?；颊吣挲g越大，發(fā)生POI風(fēng)險越大。最新研究［21］認(rèn)為，＜4 Gy放療治療不影響生育能力，而POI通常發(fā)生在接受治療劑量＞20 Gy的兒童癌癥患者中。最近HILAL等對宮頸癌患者進(jìn)行盆腔放療治療時，劑量＜1.36 Gy患者在放療后12個月內(nèi)沒有出現(xiàn)POI［22］?；熕幬飳?dǎo)致POI的途徑主要有兩種［23］：一種是藥物對卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞的直接毒性作用，尤其是烷化劑類藥物，可通過激活Bax和線粒體凋亡途徑導(dǎo)致生長卵泡中的顆粒細(xì)胞凋亡，臨床治療后大多患者不可避免并發(fā)POI；另一種是通過對生長卵泡的損傷間接過度激活原始卵泡，進(jìn)而導(dǎo)致過多原始卵泡閉鎖、凋亡，增加POI發(fā)生風(fēng)險［23］。

5 感染因素

臨床上與POI關(guān)系最密切的感染包括腮腺炎和HIV病毒感染。腮腺炎病毒感染可引起腮腺炎并導(dǎo)致腮腺炎性卵巢炎，2%～8%卵巢炎病例可合并POI［24］。然而，這種影響往往是短暫的，大多POI患者在感染恢復(fù)后卵巢功能恢復(fù)正常；其次，HIV病毒感染及其治療都會損害卵巢功能，進(jìn)而導(dǎo)致POI［4］。同時，POI也被認(rèn)為與其他感染有關(guān)，如結(jié)核桿菌、水痘病毒、巨細(xì)胞病毒、帶狀皰疹病毒等。此外，雖然目前沒有證據(jù)能夠表明近幾年流行的新型冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染是否會導(dǎo)致POI發(fā)生，但有研究認(rèn)為［25］，SARS-CoV-2侵入人體后會導(dǎo)致全身免疫系統(tǒng)紊亂，繼而發(fā)生卵巢免疫損傷、生殖內(nèi)分泌紊亂、卵巢儲備功能下降等并發(fā)癥，同時患者出現(xiàn)心理壓力增加、焦慮等不良情緒均可能導(dǎo)致POI發(fā)生風(fēng)險增加。因此，各種慢性感染伴發(fā)的炎癥反應(yīng)、慢性免疫激活、免疫衰老和氧化應(yīng)激等病理過程均有可能導(dǎo)致卵巢組織的炎癥損傷、表面纖維化以及顆粒細(xì)胞線粒體功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致POI。

6 環(huán)境污染物暴露

前期研究中，很少有研究人員或臨床醫(yī)生能夠?qū)h(huán)境污染物暴露與人類POI發(fā)病聯(lián)系起來。然而，動物研究［4］表明，農(nóng)藥、吸煙和鄰苯二甲酸鹽與POI發(fā)生有關(guān)。不同年齡小鼠暴露于煙霧或鄰苯二甲酸鹽后，卵泡計數(shù)均明顯減少。目前研究［26-27］表明，農(nóng)藥、煙草化學(xué)煙霧中含有的多種化學(xué)物質(zhì)成分，以及多種鄰苯二甲酸酯（廣泛用于制造食品包裝材料、個人護(hù)理化妝品、醫(yī)用膠管等）已被確定為內(nèi)分泌干擾物質(zhì)（endocrine disrupting chemicals，EDCs），日常生活中可通過口服、吸入或皮膚接觸進(jìn)入人體，可能通過3種途徑降低卵巢儲備功能：①干擾內(nèi)分泌活動；②氧化應(yīng)激：卵巢細(xì)胞中活性氧物質(zhì)（reactive oxygen species， ROS）過量產(chǎn)生/水平升高導(dǎo)致竇卵泡凋亡；③表觀遺傳修飾：導(dǎo)致人體DNA甲基化水平降低，不僅損害卵巢功能導(dǎo)致POI發(fā)生風(fēng)險增加，同時可跨代遺傳給后代［27-29］。

綜上所述， POI已成為育齡期女性一種常見臨床疾病，且其發(fā)病率正在逐年增加。但至今，其病因和具體發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。因此，POI病因?qū)W的研究仍有許多亟待探討和解決的問題。因此，能否為廣大POI患者提供更好的治療和服務(wù)，仍需眾多研究人員和臨床醫(yī)生進(jìn)一步的研究和探索。另外，由于多數(shù)POI患者早期癥狀不明顯，因此很少引起患者重視，繼而導(dǎo)致臨床上的延遲診斷和治療。因此，建議對年輕女性、尤其是存在POI高危風(fēng)險的潛在患者進(jìn)行科普宣傳教育［30］，加強(qiáng)其對POI的認(rèn)識和理解，使?jié)撛诟唢L(fēng)險患者做到早發(fā)現(xiàn)、早就診、早治療，最大程度的提高患者的治療效果和生活質(zhì)量。