帕金森病眼球運動異常的研究進展

畢書榮,田玉玲,陳香蓮,蘭子慶

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是神經(jīng)科常見的慢性疾病,病理特征為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性丟失,導(dǎo)致黑質(zhì)紋狀體通路功能障礙,臨床表現(xiàn)為行動遲緩、靜止性震顫、肌強直等運動癥狀[1]。眼球運動是視覺感知的重要組成部分,多數(shù)PD病人伴有眼球運動異常[2]。根據(jù)眼球運動的作用分為兩類,一類是使中央凹上的圖像維持穩(wěn)定,包括注視、平滑追蹤、前庭-眼動反射和視動反射;另一類是將中央凹的焦點從一個區(qū)域轉(zhuǎn)移到另一個區(qū)域,即掃視[3]。PD病人常表現(xiàn)為掃視潛伏期延長,錯誤率增加,幅度降低,早期病人的眼球運動異常不同于進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)的垂直掃視受限及多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy,MSA)病人的眼震易肉眼辨別,常需借助客觀的眼動記錄設(shè)備(如視頻眼成像、眼震電圖等)進行定量評估[4]。眼動評估具有非侵入性的優(yōu)點,可深入了解神經(jīng)退行性過程的作用機制,并作為PD疾病進展和鑒別診斷的潛在生物標(biāo)志物[5]?，F(xiàn)綜述PD相關(guān)眼球運動異常及其臨床意義。

1 眼球運動的形式

1.1 掃視 掃視是一種快速的共軛眼球運動,可將中央凹重新定位,從一個注視點移到另一個注視點[6],在有或無可見目標(biāo)的情況下進行[3]。根據(jù)來源分為反射性掃視和自主性掃視,反射性掃視如視覺介導(dǎo)的掃視,眼球跟隨注視點快速掃視;自主性掃視包括反向掃視和記憶介導(dǎo)的掃視,前者要求受試者向注視點相反的位置進行自主掃視[7],后者是指受試者雙眼快速移動至曾經(jīng)出現(xiàn)過記憶目標(biāo)的位置[2]。

掃視是研究最多的眼球運動,涉及掃視產(chǎn)生的皮質(zhì)(包括額葉眼動區(qū)、背外側(cè)前額葉皮層、頂葉眼動區(qū)、前扣帶皮層、輔助眼動區(qū)等)可直接或通過基底節(jié)區(qū)間接向下投射至上丘[8]。上丘聯(lián)絡(luò)到腦干的掃視啟動中樞,如腦橋旁正中網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)參與水平掃視,中腦內(nèi)側(cè)縱束頂端間質(zhì)核參與垂直掃視。腦干掃視中樞產(chǎn)生最終指令至動眼神經(jīng)核團,支配不同的眼外肌進而完成眼球運動[8]。小腦通過腦干聯(lián)絡(luò)纖維對掃視進行調(diào)節(jié),校正掃視軌跡,在準(zhǔn)確的視覺引導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用[9]。

基底節(jié)區(qū)在掃視的神經(jīng)通路中發(fā)揮著重要作用,其直接和間接途徑可對掃視產(chǎn)生去抑制和增強抑制的效應(yīng),共同作用于上丘維持眼球掃視的平衡。直接途徑最終作用于上丘可增強掃視,而間接途徑抑制上丘的輸出從而抑制不必要的掃視[2]。在PD病人中,隨著黑質(zhì)多巴胺能減少,減弱了基底節(jié)的直接途徑活性,而抑制性間接途徑占優(yōu)勢,上丘被過度抑制,從而引起隨意眼球運動減少[2,10]。自主性掃視的產(chǎn)生涉及額葉皮層,經(jīng)過基底節(jié)區(qū)到上丘通路,而反射性掃視通過頂葉皮層直接投射到上丘產(chǎn)生[11],故早期PD病人自主性掃視最先受到損害[2]。

1.2 注視 注視的作用是維持中央凹上的圖像穩(wěn)定,但眼球并非處于絕對靜止?fàn)顟B(tài),而是伴隨細小眼動如微掃視、漂移、震顫,這些微小眼動可改善固定功能及糾正錯誤[12]。日?；顒又?注視不是一個孤立的過程,常與平滑追蹤和掃視共同作用。注視基于視覺感知觸發(fā)眼動相關(guān)大腦皮層(額葉眼動區(qū)、輔助眼動區(qū)、后頂葉皮層),之后向下與基底節(jié)、上丘及腦橋核和小腦結(jié)構(gòu)連接,維持眼球穩(wěn)定并抑制不必要的眼動[13]。當(dāng)此環(huán)節(jié)受損可出現(xiàn)異常注視(如掃視侵?jǐn)_),是指無其他視覺干擾時眼球偏離注視目標(biāo)位置,方波急跳是常見的掃視侵?jǐn)_類型,即眼睛遠離注視目標(biāo)后在短暫間隔后進行矯正掃視,使眼睛重新返回目標(biāo)[14],但正常人也可存在,頻率低于9次/min,幅度小于5°(通常小于2°)[3]。

1.3 平滑追蹤 平滑追蹤是雙眼跟隨目標(biāo)移動,并保持視網(wǎng)膜上的圖像穩(wěn)定在中央凹位置,可用增益(即眼睛平滑追蹤速度與目標(biāo)速度的比率)衡量眼球與目標(biāo)運動的匹配程度[3]。目標(biāo)移動的視覺信息通過外側(cè)膝狀體投射到視覺皮層,額葉眼動區(qū)、輔助眼動區(qū)、頂葉眼動區(qū)相關(guān)皮層編碼平滑追蹤信息投射到上丘、腦橋核,進而通過小腦蚓部、前庭小腦向前庭、動眼神經(jīng)核團投射[15]。當(dāng)平滑追蹤過程受損時出現(xiàn)預(yù)期性掃視、追趕性掃視,PD病人在此過程中常表現(xiàn)為超出目標(biāo)的預(yù)期性掃視,MSA病人多出現(xiàn)追趕性掃視[5]。

1.4 前庭-眼動反射 前庭-眼動反射是原始的眼球運動形式,通過補償頭部運動穩(wěn)定視網(wǎng)膜上的圖像,因此對視覺感知至關(guān)重要[16]。前庭-眼動反射的基本神經(jīng)連接涉及內(nèi)耳前庭系統(tǒng)、前庭核和腦干動眼神經(jīng)核團,同時前庭小腦參與此反射的調(diào)節(jié)和適應(yīng)[17]。該反射產(chǎn)生與頭部運動相反的眼球運動,從而使頭部在旋轉(zhuǎn)過程中保持視線穩(wěn)定。

2 PD的眼球運動異常

2.1 PD的掃視異常 早期PD首先表現(xiàn)為自主性掃視功能下降,隨著疾病的進展,反射性掃視和自主性掃視均變差[18]。PD病人常出現(xiàn)掃視幅度減小,因此視線到達目標(biāo)需多次矯正性掃視,即多步掃視。反射性掃視和自主性掃視中均出現(xiàn)多步掃視,基底神經(jīng)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元的缺失增加了多步掃視發(fā)生率。Ma等[19]研究發(fā)現(xiàn),PD病人垂直掃視異常較水平掃視顯著,且垂直掃視的多步掃視發(fā)生率高于水平掃視,可將記憶介導(dǎo)的多步掃視發(fā)生率作為早期診斷PD的生物標(biāo)志物。目前研究多將PD病人的掃視潛伏期、速度、幅度等參數(shù)與臨床癥狀結(jié)合,反映了病理生理過程及預(yù)測疾病進展和評估治療效果。

2.1.1 PD掃視潛伏期 早期PD病人視覺介導(dǎo)的掃視潛伏期在正常范圍內(nèi),甚至較正常受試者更短[20],并與掃視偏心率程度呈正相關(guān),隨著疾病的進展而延長[2]。有Meta分析發(fā)現(xiàn),PD病人反射性掃視潛伏期的研究結(jié)果不一致,可能與疾病嚴(yán)重程度、服用藥物、掃視偏心率、眼動設(shè)備不同有關(guān)[21]。Yu等[22]研究顯示,PD病人的反射性掃視潛伏期長于健康對照組,Terao等[23]研究發(fā)現(xiàn),早期PD病人視覺介導(dǎo)的掃視在小目標(biāo)偏心率中,潛伏期縮短。PD中反向掃視的潛伏期長于視覺介導(dǎo)的掃視潛伏期[24]。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn),PD病人的反向掃視潛伏期和錯誤率增加,且運動癥狀程度越重,潛伏期越長,掃視潛伏期可能與PD的持續(xù)時間相關(guān),服用多巴胺類藥物對其無顯著影響[25]。因此,掃視潛伏期可能作為評估PD疾病嚴(yán)重程度的潛在標(biāo)志物。

2.1.2 PD掃視速度 PD的掃視峰速度降低,晚期自主性掃視受損顯著[26]。在PD臨床亞型之間,有研究顯示,反射性掃視速度存在顯著差異,非震顫型病人平均速度明顯高于震顫型[22]。掃視速度的分布有助于早期鑒別診斷PD病人與MSA病人,小腦參與眼球掃視速度的控制,可調(diào)節(jié)掃視從加速到峰速度并逐漸減速終止,確保視線到達所需位置,小腦功能障礙會影響此過程。PD病人因基底節(jié)受損,小腦及其與腦干的連接相對保持功能完整,加速周期可正常,減速階段延長;MSA-P型病人較PD病人峰速度降低,加速和減速周期均增加[27]。

2.1.3 PD掃視參數(shù)的臨床應(yīng)用 除典型的運動障礙外,PD病人均伴有不同程度的非運動癥狀,有研究將定量化的眼動參數(shù)作為預(yù)測PD部分非運動癥狀的指標(biāo)[28]。隨著疾病進展,PD病人認知障礙逐漸突出,包括執(zhí)行功能、視空間處理、記憶等,掃視評估可為早期PD病人認知能力下降提供有用的非侵入性生物標(biāo)志物,并預(yù)測多個不同的領(lǐng)域認知功能下降[29]。PD病人皮層-基底節(jié)抑制性控制受損被認為可引起反向掃視錯誤率增加[10],沖動控制障礙與行為抑制控制受損有關(guān)[30],因此,采用反向掃視錯誤率可評估PD病人發(fā)生沖動控制障礙的風(fēng)險[31]。凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait,FOG)是影響PD病人生活質(zhì)量的重要因素,基于影像研究表明伴FOG的病人在額頂葉、基底節(jié)、中腦區(qū)域存在廣泛的結(jié)構(gòu)和功能損傷[32]。Walton等[33]研究顯示,伴有FOG的病人反向掃視錯誤率增加,潛伏期延長更顯著,且潛伏期延長與FOG的嚴(yán)重程度有關(guān),可將掃視潛伏期作為PD中FOG識別和進展的實用眼動參數(shù)。

2.1.4 PD治療對掃視參數(shù)的影響 PD病人多巴胺缺乏被認為與眼球運動異常有關(guān),但多巴胺類藥物治療在糾正眼球運動功能障礙方面的機制尚未明確。目前發(fā)現(xiàn)抗帕金森藥物可延長視覺介導(dǎo)的掃視潛伏期,降低峰速度[34]。Lu等[25]研究發(fā)現(xiàn),左旋多巴對反掃視潛伏期和錯誤率無顯著影響。Waldthaler等[35]研究發(fā)現(xiàn),左旋多巴可縮短反向掃視潛伏期,今后還需更多研究探討多巴胺能神經(jīng)傳遞對掃視的作用。丘腦底核腦深部電刺激術(shù)(subthalamic nucleus deep brain stimulation,STN-DBS)可縮短上丘抑制水平,改善PD病人的掃視功能[36]。Munoz等[37]研究發(fā)現(xiàn),雖然雙側(cè)STN-DBS刺激可縮短掃視潛伏期,但反向掃視任務(wù)的錯誤率增加,即STN-DBS可能通過破壞皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)回路對認知功能產(chǎn)生負面影響。

2.2 PD的注視 正常成人可保持眼球穩(wěn)定在目標(biāo)較長時間,而PD病人注視時更易出現(xiàn)中斷和頻繁的掃視侵?jǐn)_[13]。抑制不必要的眼球運動,依靠背外側(cè)前額葉皮層和上丘及基底節(jié)等結(jié)構(gòu)之間的完整連接,PD病人此環(huán)節(jié)受損,從而產(chǎn)生異常注視,早期PD中常見的掃視侵?jǐn)_是方波急跳[38]。Shaikh等[39]研究表明,PD對上丘抑制的增加導(dǎo)致額葉眼動區(qū)活動代償性增加,從而導(dǎo)致PD中出現(xiàn)方波急跳。因此,與正常人相比,PD病人更易分散注意力[13]。一項縱向研究顯示,長時間的視覺注視與膽堿能功能障礙有關(guān),可為PD膽堿能缺陷的替代標(biāo)志物提供了初步證據(jù)[40]。

2.3 PD的平滑追蹤 平滑追蹤異常見于PD的早期階段,也可能存在于PD的前驅(qū)期[41]。Zhou等[42]研究顯示,與正常人比較,新發(fā)PD病人平滑追蹤增益降低,且與運動癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。Fukushima等[43]研究發(fā)現(xiàn),PD病人平滑追蹤與疾病持續(xù)時間和嚴(yán)重程度無顯著差異。因此,疾病嚴(yán)重程度或持續(xù)時間與平滑追蹤異常之間是否存在相關(guān)性尚未明確。PD早期階段表現(xiàn)為平滑追蹤受損,水平和垂直增益均降低,垂直增益降低更顯著[2]。有研究發(fā)現(xiàn),PD病人較對照組的增益降低,但伴有和不伴有FOG的PD病人增益比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[44]。因小腦及腦干受損,MSA病人平滑追蹤增益降低顯著,常伴有追趕性掃視,在PD中因抑制控制受損常以預(yù)期掃視為主[45]。PD病人平滑追蹤功能可通過STN-DBS改善,Nilsson等[46]觀察停藥后手術(shù)病人發(fā)現(xiàn),關(guān)機后平滑追蹤增益較開機時降低。

2.4 PD的前庭-眼動反射 前庭-眼動反射產(chǎn)生與頭部運動方向相反的眼球運動穩(wěn)定凝視,在其受損的情況下,眼睛隨著頭部移動,迫使病人進行追趕性掃視[47]。神經(jīng)病理學(xué)研究表明,PD相關(guān)的神經(jīng)退行性改變可影響與反射相關(guān)的前庭核團[48]。通過視頻頭脈沖試驗發(fā)現(xiàn),PD病人的前庭-眼動反射增益高于正常水平,認為可能與早期PD病人存在前庭代償有關(guān)[47]。Hawkins等[49]研究發(fā)現(xiàn),輕度或中度的PD病人與正常對照組增益比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,推測在疾病后期這一功能受損顯著[49]。得出不同結(jié)論的原因可能與不同的實驗室條件及病人的執(zhí)行過程有關(guān),對PD病人前庭-眼動反射增益異常的研究仍需進一步深入研究。日常生活中,有時在頭部運動過程中需對運動目標(biāo)進行視覺跟蹤,此時抑制前庭-眼動反射使視線平穩(wěn)跟隨目標(biāo)運動,而PD病人在這一過程中的抑制受損[1]。與PD病人相比,MSA病人前庭-眼動反射損害嚴(yán)重,故其異常的評估可能是鑒別帕金森綜合征的有用臨床工具[50]。

在PD中會聚受損常見,可引起視物模糊、復(fù)視等癥狀[51]。PD病人眼球會聚的增益和峰速度降低、潛伏期延長,雙眼異步性顯著,這種缺陷影響病人的視空間功能[52],由立體視覺障礙引起的空間導(dǎo)航困難使PD病人更易發(fā)生跌倒和受傷[53]。Machan等[51]通過眼球匯聚康復(fù)訓(xùn)練改善PD病人眼動功能,從而降低跌倒風(fēng)險,可提高病人的生活質(zhì)量。

3 小結(jié)與展望

PD是常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,病變累及基底節(jié)區(qū),影響病人的眼球運動功能,隨著疾病的進展逐漸加重。評估眼球運動在PD病人中具有重要的臨床意義,根據(jù)不同眼動參數(shù)可反映病人的臨床癥狀,探討疾病的病理發(fā)展過程,通過定量化的掃視參數(shù)可預(yù)測PD運動及非運動癥狀進展。在PD病人中眼球運動評估不受運動遲緩的影響,為診斷和鑒別診斷提供了重要依據(jù)。PD的視覺運動功能受損與視空間功能缺陷、FOG有關(guān),進而增加病人跌倒的風(fēng)險,進行相關(guān)眼球康復(fù)訓(xùn)練可能改善病人的眼動功能,降低跌倒風(fēng)險。因此需對PD病人進行全面評估,關(guān)注病人的眼球異常以進行早期相關(guān)干預(yù)措施。