延胡索治療心血管疾病的研究進(jìn)展

高 風(fēng),郭麗君,王亦菲,3,劉奕呈,馬曉昌

目前我國心血管疾病發(fā)病率和死亡率持續(xù)升高,2019年心血管疾病死亡位居城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位,其中農(nóng)村為46.74%,城市為44.26%,估算心血管病現(xiàn)患病人數(shù)達(dá)3.30億例[1]。隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展,生活方式改變,人口老齡化加速及心血管病危險因素的廣泛流行,探索防治心血管疾病的新思路和新方法刻不容緩。得益于中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的廣泛開展,科學(xué)技術(shù)及研究方法的進(jìn)步,中醫(yī)藥治療心血管疾病進(jìn)一步展現(xiàn)出優(yōu)勢[2]。延胡索始載于我國最早的中藥炮制學(xué)專著《雷公炮炙論》,取自罌粟科植物延胡索Corydalis yanhusuoW.T.Wang的干燥根莖,具有促進(jìn)血液循環(huán)、舒張血管、抗血栓、抗心肌缺血及再灌注損傷、抗心律失常、降血壓、保護(hù)心肌、抗炎、抗氧化、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜催眠、抗乙酰膽堿酯酶、抗癲癇、抗藥物依賴、抗腫瘤和抗?jié)兊榷喾N藥理作用[3-4]。既往研究表明,延胡索中的生物堿是其主要藥理活性成分[5]。因延胡索藥效顯著和不良反應(yīng)輕微,在心血管疾病的臨床治療過程中被廣泛應(yīng)用。綜述延胡索及延胡索活性成分的心血管藥理作用研究進(jìn)展,以期為進(jìn)一步研究和開發(fā)延胡索相關(guān)新藥和心血管疾病治療新方法提供研究依據(jù)。

1 活性成分

異喹啉類生物堿是延胡索中的主要活性生物堿。1908年日本馬越幸太郎對日本產(chǎn)延胡索進(jìn)行了化學(xué)成分鑒定,同時從我國延胡索中首次分離出紫堇堿、脫氫紫堇堿(dehyrocorydaline,DHC)、原阿片堿(protopine,PTP)及其他生物堿[6]。1928年—1936年,我國藥物植物化學(xué)家趙承嘏通過現(xiàn)代化學(xué)方法對延胡索進(jìn)行系統(tǒng)研究,分別報道了延胡索甲素、乙素(tetrahydropalmatine,THP)等13種生物堿,同時鑒定出屬于原小檗堿類生物堿如延胡索甲素為紫堇堿,乙素為dl-四氫巴馬汀,丁素為Ⅰ-四氫黃連堿,己素為Ⅰ-四氫非洲防己胺、庚素為紫堇鱗莖堿;屬于原托品堿類生物堿如丙素為PTP,寅素為β-高白屈菜堿[7-8]。隨著國內(nèi)外學(xué)者對延胡索化學(xué)成分的研究深入,已從延胡索中分離并鑒定出100多種化合物[4],其中有80余種為生物堿,還包含阿樸啡類、雙芐基異喹啉類等多種生物堿類型[9]。同時延胡索中也含有較多非生物堿成分,包括甾體類、核苷、氨基酸、有機(jī)酸、無機(jī)酸、糖類和礦質(zhì)元素等多種化合物[10]。

THP作為《中國藥典》規(guī)定的延胡索質(zhì)控化學(xué)成分指標(biāo),是延胡索發(fā)揮藥效的特征性成分,但完全依賴THP含量進(jìn)行指標(biāo)測定評價延胡索藥材合格與否,難免以偏概全。近年來,研究人員開展了一系列研究解決延胡索功效活性成分的合理評價。張鐵軍等[11]結(jié)合化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)、化學(xué)成分來源及特異性和藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究,確定了THP、延胡索甲素、黃連堿、巴馬汀(palmatine,PLT)、DHC、D-四氫藥根堿及PTP共7個生物堿為延胡索質(zhì)量標(biāo)志物。楊敏等[12]同步測定14批延胡索中各生物堿含量,初步發(fā)現(xiàn)各生物堿平均含量由高到低依次為DHC、延胡索甲素、THP、鹽酸黃連堿、四氫非洲防己胺、四氫黃連堿(tetrahydrocoptisine,THC)、PTP、海罌粟堿。另有研究將高效液相色譜法與多元統(tǒng)計分析相結(jié)合,篩選、鑒定延胡索醋制前后的特征差異性成分,初步確定了THP、延胡索甲素、DHC和海罌粟堿可作為延胡索潛在的質(zhì)量標(biāo)志物[13]。

2 心血管藥理作用

2.1 改善血液流變學(xué) 血液流變學(xué)性質(zhì)的改變可能引起機(jī)體血液循環(huán)等功能障礙,改善異常血液流變狀態(tài)可保持血液循環(huán)正常運轉(zhuǎn),從而阻止疾病的發(fā)生發(fā)展。采用延胡索提取物治療血瘀模型大鼠,延胡索提取物低劑量組、中劑量組、高劑量組與模型對照組相比均能改善模型大鼠全血黏度、血漿黏度,其中延胡索提取物中劑量組、高劑量組可顯著改善血漿黏度[14]。延胡索和醋延胡索低劑量組、中劑量組、高劑量組治療急性血瘀證模型大鼠,結(jié)果顯示,與模型組相比,延胡索中劑量組、醋延胡索中劑量組和醋延胡索高劑量組全血高切黏度及全血中切黏度、血細(xì)胞比容、血沉方程K值、聚集指數(shù)、剛性指數(shù)和血液黏度均降低,變形指數(shù)升高,其中醋延胡索高劑量組在延胡索生品的基礎(chǔ)上改善效果更顯著[15]。另有研究顯示,THP可改善25～36個月齡Wistar大鼠的紅細(xì)胞聚集性[16]。

2.2 抗動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是心血管系統(tǒng)的常見疾病,屬于彌漫性病變,其作為多數(shù)心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要病理機(jī)制,是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致非傳染性疾病死亡的主要原因。腹腔注射DHC不僅能控制載脂蛋白E缺陷小鼠動脈粥樣硬化的進(jìn)展,并且能改善主動脈順應(yīng)性,增加斑塊的穩(wěn)定性,減輕全身和血管炎癥反應(yīng)[17]。THP可抑制高脂飼料喂養(yǎng)的金黃地鼠肝臟脂質(zhì)積聚,降低體質(zhì)量和脂肪指數(shù)及血清總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平,抑制氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥小體激活,通過降低血清和肝臟白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達(dá),增加膽固醇7α-羥化酶的表達(dá),從而預(yù)防炎癥,具有治療動脈粥樣硬化的作用[18-19]。

2.3 抗心肌缺血及再灌注損傷 心肌是高度依賴有氧氧化供應(yīng)能量的組織。心肌供血不能滿足能量代謝的需求,造成缺血性心肌損傷。盡管缺血心肌再灌注有利于改善心臟功能,但延遲再灌注導(dǎo)致心臟舒縮功能受損,誘發(fā)心律失常,增加代謝缺陷,并對心肌細(xì)胞造成結(jié)構(gòu)性損傷[20]。田冰等[21]研究顯示,延胡索總生物堿(TAC)治療可減少急性心肌缺血模型犬心肌缺血程度,縮小梗死面積,增強(qiáng)心肌抗氧化能力。與缺血再灌注(I/R)大鼠模型對照組相比,給予延胡索治療可顯著縮小模型大鼠心肌梗死面積,改善心功能,且外延胡索組大鼠Bcl-2表達(dá)增強(qiáng),Bax表達(dá)降低[22]。另有研究發(fā)現(xiàn),THP可激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)/一氧化氮(NO)通路,增加缺氧誘導(dǎo)因子-1和血管內(nèi)皮生長因子表達(dá),同時抑制心肌中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)來源的NO生成,減輕心肌細(xì)胞凋亡,從而減小心肌梗死/缺血區(qū)域面積,并改善心功能。黃連堿預(yù)處理可促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖,抑制I/R損傷導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡,減輕I/R對心肌組織的損傷[23]。

2.4 抗心室重塑 心室重塑是由于各種原因?qū)е碌男募〗Y(jié)構(gòu)、功能和表型變化,表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)量和組成的變化等,是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制。心力衰竭大鼠模型口服延胡索乙醇提取物[50 mg/(kg·d)、100 mg/(kg·d)或200 mg/(kg·d),持續(xù)8周],可明顯縮小梗死面積,改善心功能,表現(xiàn)為左室舒張末壓(LVEDP)降低,左室壓力最大上升速率(+dp/dtmax)、左室壓力最大下降速率(-dp/dtmax)升高,并抑制神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制的激活[24]。Wen等[25]采用延胡索乙醇提取物對腹主動脈縮窄所致大鼠壓力超負(fù)荷心肌肥厚模型進(jìn)行干預(yù),從壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)后第2周開始,給予大鼠服用7周延胡索乙醇提取物[200 mg/(kg·d)或50 mg/(kg·d)],結(jié)果顯示,服用延胡索提取物200 mg/kg可顯著改善心功能并防止心肌肥厚,同時減輕心肌纖維化。另有研究表明,THP治療心肌梗死后心力衰竭大鼠具有降低心肌肥厚、改善心功能和保護(hù)心肌作用,其機(jī)制可能與抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)通路活化有關(guān)[26]。

2.5 抗心律失常 心律失常是由心臟疾病和非心臟疾病引起的,由心臟活動中的傳導(dǎo)缺陷引起心跳頻率或節(jié)律異常。Sun等[27]研究顯示,鈉離子通道可能是延胡索有效成分作為抗心律失常劑的潛在靶點。在膜片鉗研究中,二氫血根堿和二氫白屈菜紅堿這2種延胡索中結(jié)合作用最強(qiáng)的單體成分可抑制Nav1.5的峰值電流,并促進(jìn)其激活和失活,同時抑制Nav1.7的峰值電流并促進(jìn)其激活。有研究顯示,采用延胡索叔胺堿處理急性分離的豚鼠心室肌細(xì)胞和轉(zhuǎn)染HERG通道蛋白的HEK293細(xì)胞發(fā)現(xiàn),可濃度依賴性延長動作電位時程和抑制HERG通道電流,高濃度延胡索季胺堿作用與延胡索叔胺堿相似,低濃度延胡索季胺堿與此作用相反,即縮短動作電位時程和興奮HERG通道電流[28]。來春林等[29]將健康家犬隨機(jī)分為實驗組和對照組,給予異丙腎上腺素(ISO)處理局部心肌,利用跨室壁單向動作電位技術(shù)記錄犬心肌動作電位時程(APD90)、有效不應(yīng)期(ERP)和跨室壁復(fù)極離散度(TDR),結(jié)果顯示,THP治療可延長心肌的APD90和ERP,減少TDR,降低程序電刺激對室性心律失常的誘發(fā)率,抑制局部ISO誘發(fā)的早期后除極和觸發(fā)活動引起的室性心律失常。李榮等[30]通過延胡索堿預(yù)處理I/R大鼠模型,記錄大鼠心電變化,結(jié)果顯示,延胡索堿預(yù)處理組可減慢心率,推遲心律失常出現(xiàn)時間,減少室性心動過速和心室纖顫的發(fā)生。

2.6 抗高血壓 高血壓是多種病因?qū)е碌?以體循環(huán)動脈血壓升高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。長期循環(huán)壓力負(fù)荷增高導(dǎo)致心臟、大腦、腎臟及其他器官的嚴(yán)重?fù)p害[31]。Zhou等[32]分析THP對大鼠主動脈的內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性血管舒張作用,結(jié)果顯示,THP可改善去氧腎上腺素、KCl和U46619誘導(dǎo)的大鼠主動脈收縮,且發(fā)現(xiàn)THP對大鼠主動脈的舒張作用同時是內(nèi)皮依賴性和非依賴性的,上述結(jié)果表明THP可能是治療高血壓等血管功能障礙疾病的潛在機(jī)制。另有研究發(fā)現(xiàn),TAC可降低血壓,提高心率,改善血液流變學(xué),防止血液高凝和血栓形成[21]。

2.7 抗血栓形成 血栓是指在血管中成分凝集成固體質(zhì)塊,阻礙血液循環(huán)。在血小板血栓形成過程中,血小板活化后聚集極為重要。Zhang等[33]以延胡索總生物堿提取物為原料,篩選出海罌粟堿、DHC、四氫小檗堿(canadine,THB)、THC和紫堇堿5種抗血小板聚集活性生物堿,在血小板聚集活性試驗發(fā)現(xiàn),低劑量的5種生物堿可抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集(海罌粟堿、DHC、THB、THC和紫堇堿的IC50值分別為49.06 μg/mL、34.91 μg/mL、33.55 μg/mL、84.26 μg/mL和54.16 μg/mL)。Li等[34]研究表明,P2Y12受體可能是延胡索作用血小板的直接靶蛋白之一,延胡索所含的成分與P2Y12受體結(jié)合后介導(dǎo)Gi蛋白激活下游信號通路(AC和/或PI3K信號通路),從而抑制血小板聚集。Tan等[35]進(jìn)一步分析延胡索中的兩大活性成分——DHC和THB對血小板聚集的抑制作用及相應(yīng)的信號級聯(lián)反應(yīng),發(fā)現(xiàn)DHC可能通過ADP受體P2Y1和P2Y12的機(jī)制抑制血小板聚集,THB對血小板功能的影響可能與其結(jié)合THR受體PAR1介導(dǎo)的Gi信號通路有關(guān)。

2.8 其他作用 在抗化療藥心臟毒性方面,PLT治療可減輕多柔比星誘導(dǎo)的急性心臟毒性小鼠模型的炎癥反應(yīng)、氧化損傷和心肌細(xì)胞凋亡,改善多柔比星所致的心肌損傷和心功能不全[30]。抗膿毒癥心肌損傷方面,DHC治療可提高膿毒癥小鼠存活率,增強(qiáng)心肌細(xì)胞活力,抑制細(xì)胞凋亡,通過降低IL-1β、IL-6、TNF-α、γ干擾素及活性氧水平,上調(diào)Nrf2/HO-1、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)表達(dá),顯示出抗炎和抗氧化應(yīng)激能力[36]。

3 小結(jié)與展望

延胡索作為臨床廣泛使用的中藥材,在各個系統(tǒng)疾病尤其是心血管疾病的治療均有使用,表明其具有較高的藥用價值。隨著中藥化學(xué)研究方法的發(fā)展,延胡索化學(xué)成分研究已明確,但其中各成分對人體的藥理作用仍需進(jìn)一步探索。目前關(guān)于延胡索提取物的研究以THP、DHC和延胡索總堿等生物堿為主,今后應(yīng)多開展其他生物堿和非生物堿的研究。已開展的延胡索研究主要集中在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究方面,在多個疾病模型中積累不少療效證據(jù),但多數(shù)研究均未涉及作用機(jī)制,且研究成果亟須向臨床轉(zhuǎn)化。延胡索制劑治療相關(guān)疾病的臨床研究均為小樣本觀察性研究,證據(jù)等級不高。隨著西醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,將進(jìn)一步豐富中醫(yī)藥的研究內(nèi)容,今后應(yīng)開展大樣本、多中心和隨機(jī)雙盲對照研究以獲得高等級臨床證據(jù)?，F(xiàn)對延胡索的藥理活性成分及其心血管藥理作用研究進(jìn)展進(jìn)行了歸納,以期進(jìn)一步深入研究延胡索藥物,為心血管疾病的臨床診療提供依據(jù)服務(wù)。