杏仁核功能的研究進展

高詩偉,黃孫卉

(吉林醫(yī)藥學(xué)院,吉林 吉林 132013)

杏仁核又名杏仁體,位于側(cè)腦室下角前端和豆狀核腹側(cè),主要結(jié)構(gòu)包括皮質(zhì)內(nèi)側(cè)核群和基底外側(cè)核群。皮質(zhì)內(nèi)側(cè)核群包括:前杏仁區(qū)、外側(cè)嗅束核、內(nèi)側(cè)杏仁核、皮質(zhì)杏仁核、中央杏仁核;基底外側(cè)核群在人腦是最大且分化最好的部分,它包括外側(cè)杏仁核、基底杏仁核、副基底杏仁核。杏仁核參與組成邊緣系統(tǒng),借終紋與隔區(qū)、下丘腦聯(lián)系,與內(nèi)臟活動的調(diào)節(jié)及情緒的產(chǎn)生有關(guān),參與機體多種情緒的產(chǎn)生及表達,在日常生活中發(fā)揮著不可或缺的重要作用。除此之外,杏仁核還具有學(xué)習(xí)記憶和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的作用,在電刺激的作用下,杏仁核能通過調(diào)控海馬結(jié)構(gòu)的活動,進行情感、學(xué)習(xí)和記憶等高級神經(jīng)活動。當其作為植物神經(jīng)中樞時,杏仁核可參與調(diào)節(jié)機體的各項功能和激素等的分泌。

近些年來,隨著人們對杏仁核結(jié)構(gòu)和功能的深入研究,科研人員逐漸意識到杏仁核對機體的重要作用,也發(fā)現(xiàn)許多疾病特別是精神類疾病的發(fā)生與杏仁核受損相關(guān)聯(lián)。同時,杏仁核深層次且重要的作用也漸漸凸顯,成為科研人員了解和剖析人體結(jié)構(gòu)的重要切入點。本文將從杏仁核相關(guān)功能研究及部分相關(guān)疾病和治療展開綜述。

1 杏仁核功能

1.1 情緒功能

情緒表達指快樂、驚訝、害怕、生氣、厭惡、悲傷,有研究表明這些都是由面部表情發(fā)出的信號[1]。Adolphs等在實驗中記錄過九例雙側(cè)杏仁核經(jīng)受一定程度損傷的患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者面部表情對恐懼的識別減弱了[2]。有研究報道,雙側(cè)杏仁核受損后,女性對恐懼和憤怒的識別能力產(chǎn)生障礙[3]。恐懼條件作用于杏仁核,并在獲取和儲存恐懼的長期聯(lián)想記憶方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]。在Breiter等的研究中發(fā)現(xiàn),與中性面孔相比,杏仁核更易激起恐懼和愉快面孔[5]。Hamann等提供證據(jù)證明,杏仁核不僅參與負面情緒的引發(fā),也參與正面情緒的引發(fā)[6]。

1.2 學(xué)習(xí)和記憶

杏仁核有助于學(xué)習(xí)和記憶。當機體被火焰燙傷后,首先產(chǎn)生諸如恐懼、難過、后悔、悲傷等情緒,然后大腦就會把這類情緒連同觸發(fā)這些情緒的事件儲存為“火焰是危險的,被火燒傷會疼痛、難受,所以不要被火燒傷”這樣的記憶信息,并且這種近乎本能的記憶是不需要努力記下來的。因為人體的危險警覺系統(tǒng)是最為重要且關(guān)乎個體是否能存活的重要神經(jīng)系統(tǒng),所以這部分的記憶是人類所有記憶當中最為深刻的部分。有研究用磁共振記錄36名阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease,AD)患者杏仁核與海馬的體積,結(jié)果發(fā)現(xiàn)這兩個大腦中重要結(jié)構(gòu)的體積發(fā)生了變化,患者的杏仁核、海馬及海馬旁回體積明顯減小,并證實了杏仁核在感情記憶中發(fā)揮重要作用。臨床實踐表明AD病人顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)體積減小,這并不是海馬結(jié)構(gòu)病變所引起的,而是海馬周圍皮質(zhì)或杏仁核損傷所致,從而影響了機體的記憶功能[7]。

1.3 神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能

杏仁核類似于其他皮質(zhì)下中樞,隸屬于植物神經(jīng)中樞。不僅下丘腦能釋放神經(jīng)肽Y,杏仁核同樣可以釋放這種激素,而這種激素的顯著作用就是刺激機體進食,并通過抑制產(chǎn)熱而導(dǎo)致機體肥胖。杏仁體皮質(zhì)內(nèi)側(cè)核群中存在的胰多肽受體可能參與攝食行為,也可能調(diào)節(jié)腸胃功能[7]。杏仁核中含有大量多巴胺,且大多存在于中央杏仁核,多巴胺的傳入纖維來自黑質(zhì)和腹側(cè)背蓋區(qū),并在帕金森治療中發(fā)揮重要作用[8]。

1.4 聯(lián)合注意

聯(lián)合注意是指杏仁核處理面部肌肉和表情的能力,在日常生活中辨別個人的友善與否起著重要作用。具體表現(xiàn)在當與他人面對面時,杏仁核可以對其進行分析,辨別其是友善的還是非友善的,從而決定是與此人交往,還是選擇逃避此人[9]。

2 與杏仁核有關(guān)的研究

2.1 應(yīng) 激

腎上腺類固醇受體是存在于大腦海馬中的結(jié)構(gòu),參與人類的應(yīng)激反應(yīng)。在以往的認知中,人們認為僅有下丘腦參與應(yīng)激,但在一系列探究后,研究者發(fā)現(xiàn)大腦中的其他重要結(jié)構(gòu)域也參與應(yīng)激。隨后研究者發(fā)現(xiàn)應(yīng)激會對腦內(nèi)基因表達產(chǎn)生影響,并發(fā)現(xiàn)了糖皮質(zhì)激素在其中發(fā)揮的重要作用[10]。相關(guān)測定證實了當小鼠處于應(yīng)激狀態(tài)時,杏仁核區(qū)神經(jīng)肽S基因高度表達[11],而在處于孕期的雌鼠中有些物質(zhì)基因的表達發(fā)生了一定的變化,如γ-氨基丁酸(GABA)和5-羥色胺[12]。隨后證實了產(chǎn)前大鼠存在行為障礙,而其原因則是杏仁核中與應(yīng)激相關(guān)促特定基因啟動子甲基化下降,經(jīng)過測定發(fā)現(xiàn),這個特定基因就是腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子[13]。在另一些實驗中,當給小鼠注射藤黃酚時,其杏仁核中某個特定基因的表達也發(fā)生了改變,出現(xiàn)了乙酰化的下降,其結(jié)果是損害了小鼠的長時記憶,而這個基因則是位于外側(cè)核團的組蛋白H3[14]。還有一些研究發(fā)現(xiàn),糖皮質(zhì)激素在應(yīng)激反應(yīng)中異常表達,其不僅作用于糖皮質(zhì)激素調(diào)控的級聯(lián)反應(yīng),調(diào)節(jié)谷氨酸和GABA的含量,還可通過轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用[15],從而參與應(yīng)激反應(yīng)。

2.2 焦慮情緒

杏仁核是調(diào)節(jié)焦慮環(huán)路中必不可少的重要結(jié)構(gòu),基底外側(cè)杏仁核(basolateral amygdala,BLA)主要接受來自大腦皮層和丘腦傳入的纖維,并通過釋放遞質(zhì)激活中央杏仁核參與整合信息,發(fā)出纖維到下丘腦、大腦半球前部及海馬,調(diào)節(jié)焦慮相關(guān)的行為[16]。機體的焦慮情緒主要由外來刺激對BLA的錐體神經(jīng)元產(chǎn)生的效應(yīng)所決定。有研究表明,杏仁核調(diào)節(jié)焦慮環(huán)路的關(guān)鍵纖維網(wǎng)絡(luò)由GABA能中間神經(jīng)元組成,而GABA屬于抑制性神經(jīng)遞質(zhì)[17],當向?qū)嶒瀯游锏男尤屎酥凶⑷隚ABA或者GABA受體激動劑時,可以發(fā)現(xiàn)實驗動物的焦慮情緒明顯下降,而注入GABA拮抗劑的實驗動物產(chǎn)生了明顯的焦慮情緒[18]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子可以促進GABA的表達,進而抑制焦慮。杏仁核中的細胞因子白介素33(IL-33)也參與調(diào)控小鼠的焦慮行為,當IL-33下降時,小鼠的焦慮情緒降低,而當IL-33增加時則相反,小鼠可產(chǎn)生明顯的焦慮行為[16]。

2.3 抑 郁

大腦情感網(wǎng)絡(luò)主要由杏仁核、扣帶回、海馬及其他邊緣結(jié)構(gòu)(眶額葉、顳葉、島葉等)組成,越來越多的臨床實踐表明,抑郁癥的產(chǎn)生與情感網(wǎng)絡(luò)功能連接的改變有關(guān)[19]。實驗人員在青少年抑郁癥患者中證實,大腦情感網(wǎng)絡(luò)中的杏仁核與前扣帶回網(wǎng)絡(luò)之間聯(lián)系異常,與青少年抑郁癥的發(fā)展變化有很大關(guān)系[20]。抑郁癥的典型特征是在大腦中存在自殺的觀念,研究表明伴有自殺觀念的患者右側(cè)杏仁核與左側(cè)顳葉聯(lián)系加強[21]。在此次實驗發(fā)現(xiàn),除了抑郁患者存在這種聯(lián)系外,在具有抑郁傾向的人群里中也發(fā)現(xiàn)前杏仁體與扣帶回的聯(lián)系發(fā)生改變[22]。有文獻也提出了另一種情況也可導(dǎo)致情緒的失調(diào),即在杏仁核與扣帶回功能連接異常時,大腦邊緣系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用將會減弱[23]。在最近的研究中發(fā)現(xiàn),楔前葉也可能參與抑郁的產(chǎn)生,主要是由于在抑郁癥患者的大腦中發(fā)現(xiàn)其與杏仁核的聯(lián)系加強[24],但對于抑郁患者杏仁核與楔前葉關(guān)系的研究還很少,抑郁癥的產(chǎn)生是否與楔前葉有關(guān),未來還需要更深入的研究。

3 與杏仁核有關(guān)的疾病及治療

3.1 顳葉癲癇

顳葉癲癇是指起源于顳葉的含多類發(fā)作形式的一種癲癇綜合征,多數(shù)為藥物難治性癲癇[25]。以往的治療雖然可以適當控制癲癇的發(fā)生,但為了長期控制癲癇逐漸開拓了新的技術(shù)手段,手術(shù)切除、滅活或切斷致癇灶和病灶成為當下比較被認可的治療方法[26]。隨著手術(shù)的不斷改進和完善,顳葉切除術(shù)中所切除的腦組織越來越少,其相應(yīng)的并發(fā)癥也隨之減少,而選擇性杏仁核海馬切除術(shù)也成為臨床上最有效、最安全的治療手段。其手術(shù)過程是先準確定位顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu),隨后把海馬頭、杏仁核及鉤回切除,再將海馬及海馬旁回切除。而手術(shù)中最重要的則是切除的外側(cè)邊界應(yīng)為側(cè)副溝,切除的后界應(yīng)達到腦干[27]。前顳葉切除術(shù)與選擇性杏仁核海馬切除術(shù)是目前常用的臨床手術(shù),有些研究者通過對比發(fā)現(xiàn),后者的癲癇控制率要高于前者[28]。隨著手術(shù)技術(shù)的逐漸發(fā)展和完善,顳葉切除術(shù)后癲癇控制的成功率在逐步提高。

3.2 焦慮癥

焦慮癥是一種最常見的神經(jīng)精神疾病,主要表現(xiàn)為發(fā)作性或持續(xù)性的焦慮、緊張、擔(dān)憂、害怕等情緒,并伴有自主神經(jīng)功能紊亂、肌肉緊張與運動性不安癥狀[29]。BLA是杏仁核信號傳輸?shù)闹匾Y(jié)構(gòu),有數(shù)量眾多的錐體神經(jīng)元在此聚集,當其受到刺激而被抑制時,通過向杏仁核傳遞抑制信息抑制其功能,促進焦慮情緒的產(chǎn)生。近年研究顯示,當BLA錐體神經(jīng)元興奮時,會引起腹側(cè)海馬谷氨酸能神經(jīng)元的信息傳遞,進而誘發(fā)小鼠的焦慮表型,而當BLA椎體神經(jīng)元受抑制時,可誘發(fā)小鼠產(chǎn)生抗焦慮作用[30]。有研究證明焦慮者BLA區(qū)的相關(guān)蛋白表達下降,在之后的研究中也指出這種蛋白就是Tmem74蛋白。而由于Tmem74蛋白表達下降,其功能也發(fā)生異常改變,這也是小鼠焦慮情緒產(chǎn)生的原因。為了找到緩解小鼠的焦慮狀態(tài),研究者們嘗試增加Tmem74蛋白的表達,結(jié)果小鼠的焦慮得到明顯的改善。同時他們指出,跨膜結(jié)構(gòu)域TM 1介導(dǎo)Tmem74的膜定位并參與調(diào)控Tmem74與HCNⅠ的功能性偶聯(lián),Tmem74可直接調(diào)控離子通道HCNⅠ影響神經(jīng)元興奮性介導(dǎo)焦慮表型的發(fā)生,因此Tmem74可能會成為焦慮防治的藥物新靶點[31]。

3.3 精神分裂癥

精神分裂癥是一種嚴重的精神疾病,大多數(shù)患者經(jīng)過兩年以上及數(shù)種傳統(tǒng)抗精神病治療效果不佳,而稱為難治性精神分裂癥[32]。大腦的邊緣系統(tǒng)由邊緣葉及與其密切聯(lián)系的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)組成,杏仁核也屬于大腦邊緣系統(tǒng)的一部分。近些年來隨著臨床試驗的不斷深入,研究者發(fā)現(xiàn)了一種治療精神分裂癥的有效方法——靶點聯(lián)合毀損術(shù)。這種方法包含多種不同的臨床技術(shù),如杏仁核+扣帶回毀損術(shù)、扣帶束+胼胝體膝毀損術(shù)、杏仁核+隔區(qū)毀損術(shù)、杏仁核+額葉底部毀損術(shù)等邊緣系統(tǒng)核團毀損術(shù)[33]。靶點聯(lián)合毀損術(shù)中的多項臨床技術(shù)都有杏仁核的參與,由此可見杏仁核在精神分裂癥的治療過程中發(fā)揮著重要的作用。

綜上所述,作為大腦邊緣系統(tǒng)主要結(jié)構(gòu)之一的杏仁核,在機體的日?；顒又邪l(fā)揮著重要作用。它不僅是大腦的情緒管理中心,而且在學(xué)習(xí)、記憶及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中也表現(xiàn)出了顯著的作用。其形態(tài)和結(jié)構(gòu)復(fù)雜,聯(lián)系多個大腦功能區(qū),可作為自主神經(jīng)中樞調(diào)節(jié)機體許多重要的生命活動,如呼吸、循環(huán)及胃腸道等,也可參與機體各種行為活動,包括參與神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。近些年隨著對杏仁核研究的深入,發(fā)現(xiàn)杏仁核參與機體的各種反應(yīng)及其在各個方面的作用機制,如應(yīng)激、焦慮情緒、抑郁、阿爾茲海默癥、抑郁癥和自閉癥等,相關(guān)疾病的治療手段也得到了開創(chuàng)性的提升,從以前的藥物治療到如今更安全的手術(shù),人們對杏仁核相關(guān)疾病的治療越來越高效。但人們對于杏仁核的認識及如何更有效的進行手術(shù)操作還有待進一步探討。未來隨著對杏仁核功能結(jié)構(gòu)的深入研究,與杏仁核相關(guān)的疾病會逐步攻克,使更多精神類疾病患者得到有效治療。