丹參的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

黃麗麗，蘇靜

（海警醫(yī)院藥劑科，浙江 嘉興 314000）

丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根莖，又名“赤參”“紫丹參”“紅根”，主要產(chǎn)于我國四川、安徽、河南、山西等地，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其味苦，微寒，歸心、心包、肝經(jīng)，具有活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛，涼血消炎癰，安神除煩之功效，為涼血活血，祛瘀生新之品，主要用于治療血瘀，血熱、熱擾心神諸證，也可用于熱毒瘡癰腫痛，是臨床較為常用的藥材，正如古語有云：“一味丹參散，共同四物湯”。丹參有效成分可分為水溶性成分、脂溶性成分兩種，水溶性成分主要為丹參素、丹參多酚酸、迷迭香酸、紫草酸等，脂溶性成分主要為丹參酮類二萜，如丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA，羅列酮類二萜和其他類型的二萜，其中以丹參酮類二萜中丹參酮ⅡA 含量最為豐富，藥理活性最廣泛[1]。丹參的有效成分具有多種藥理作用，如抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、擴(kuò)張血管、抗纖維化等，在心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝臟疾病等多種疾病中具有較好的臨床療效。近年來，隨著臨床研究的不斷深入，丹參在治療各種疾病方面的應(yīng)用也得到了進(jìn)一步擴(kuò)展和深化。本文就丹參的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制作一綜述，以期為臨床用藥和丹參相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)提供參考依據(jù)。

1 心血管疾病

丹參有效成分主要包括丹參酮、丹參醇、丹參酚等脂溶性成分及水溶性的丹參素、丹參素兒茶酸，具有抗血小板凝集、降低血黏度、減輕炎癥反應(yīng)、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈等作用，能夠改善心血管疾病患者的臨床癥狀。丹參酮具有抗心肌缺血、抗血小板聚集的效果，對(duì)改善冠心病心絞痛的血液循環(huán)有積極作用，同時(shí)還可抑制多種氧自由基，具有抗炎作用、降低血小板活化水平、修復(fù)細(xì)胞基質(zhì)結(jié)構(gòu)損壞、減輕炎性反應(yīng)、發(fā)揮治療冠心病心絞痛的作用[2]。丹參多酚酸是從丹參中提取的水溶性物質(zhì)，主要成分為原兒茶醛、丹酚酸B、丹酚酸Y、丹酚酸D、丹酚酸E、精酸等，可通過調(diào)節(jié)Akt/mTOR 信號(hào)通路介導(dǎo)的細(xì)胞自噬，發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡作用[3]。脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)被認(rèn)為與心肌缺血密切相關(guān)，LOX 在刺激炎癥反應(yīng)中起重要作用，抑制LOX 炎癥途徑激活對(duì)于減輕心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)、改善心肌缺血損傷具有重要意義。復(fù)方丹參滴丸中的有效成分丹參酮ⅡA 可發(fā)揮抗炎活性，全方具有類似LOX 抑制劑的作用，可通過抑制LOX 途徑關(guān)鍵酶的激活，調(diào)節(jié)LOX-NF-κB 炎癥途徑，緩解心肌缺血[4]。

在心血管疾病的治療中，臨床以丹參單體成分、丹參類制劑及含丹參的中藥復(fù)方為主要形式。復(fù)方丹參注射液主要成分為丹參酮、丹參酚酸、丹參素等，均能顯著延長機(jī)體耐缺氧時(shí)間，減輕缺氧引起的心肌損傷，促進(jìn)心肌再生，可以增加小動(dòng)脈灌注、改善微循環(huán)，在急性ST 段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）術(shù)后使用復(fù)方丹參注射，能夠有效降低PCI 術(shù)后造影劑腎?。–IAKI）的發(fā)生率，同時(shí)改善心功能[5]。丹參酮ⅡA 磺酸鈉注射液在肺源性心臟病的治療中具有較高臨床價(jià)值，可以改善心功能和血液黏度，其機(jī)制與抑制炎癥反應(yīng)具有相關(guān)性[6]。復(fù)方丹參滴丸由丹參、冰片、三七等藥材組成，具有活血祛瘀之功效，其分散度高，吸收快，有效成分具有抗炎、抗氧化、抑制氧化應(yīng)激等作用，還能降低心肌耗氧，改善心肌細(xì)胞能量代謝，被認(rèn)為是治療冠心病的首選藥物之一，特別是對(duì)于硝酸酯不耐受的患者，可以明顯改善患者獲益[7]。在冠心病合并心絞痛的患者的常規(guī)阿托伐他汀治療基礎(chǔ)上，加用復(fù)方丹參滴丸，患者在心絞痛發(fā)生情況、心功能、血液流變學(xué)指標(biāo)等多個(gè)方面獲益更佳，其機(jī)制與緩解氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)[8]。注射用丹參多酚酸鹽為丹參多酚酸鹽類化合物，將其與復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合應(yīng)用于治療冠心病心絞痛，可以更有效地減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，縮短每次發(fā)作時(shí)間[9]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示[10]，補(bǔ)陽還五湯合丹參飲加減方用于治療氣虛血瘀型冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者可以提高臨床總有效率，顯著緩解臨床癥狀，降低血脂水平，減輕炎癥反應(yīng)，在整個(gè)治療過程中，患者肝腎功能未出現(xiàn)明顯異常變化，用藥安全性較高。

2 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

腦血管疾病是較為常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是由腦功能障礙引起的一類疾病，如腦血栓形成、腦出血、腦缺血、腦動(dòng)脈炎等，一般多表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感覺、語言障礙，嚴(yán)重者可危及生命。近年來，隨著我國人口老齡化的到來，腦血管疾病的發(fā)病率和病死率有明顯的升高趨勢(shì)，成為影響居民健康的重要危害因素。丹參被廣泛用于治療腦血管病，可以增加腦血流量，改善腦組織缺血狀態(tài)，減少腦缺血后的神經(jīng)功能障礙。神經(jīng)炎癥是一種在缺血后立即開始的破壞性反應(yīng)，SIRT1 在缺血性腦損傷中起神經(jīng)保護(hù)作用，丹參多酚酸是丹參最活躍的有效成分之一，可以通過促進(jìn)SIRT1 轉(zhuǎn)錄、抑制HMGB1 遷移和表達(dá)，減少下游通路的炎癥因子的釋放，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮減輕腦缺血/再灌注損傷[11]。丹酚酸A 可通過抑制雙特異性蛋白磷酸酶（DUSP）介導(dǎo)的ERK/JNK 通路，發(fā)揮抗缺血—再灌注心肌細(xì)胞凋亡的作用[12]。丹參酮ⅡA 能擴(kuò)張微動(dòng)脈，增加毛細(xì)管網(wǎng)開放數(shù)量和血液流量，改善微循環(huán)，抑制過度磷酸化的NF-κB 表達(dá)，發(fā)揮減輕腦缺血再灌注損傷的作用[13]。注射用丹參多酚酸能通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號(hào)通路，上調(diào)Bcl-2 表達(dá)，下調(diào)活化的胱天蛋白酶-3（Cleaved-caspase-3）表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡[14]。丹參素能降低血管性癡呆小鼠神經(jīng)元損傷程度，促進(jìn)腦微血管新生，增加血管性癡呆小鼠頂葉皮質(zhì)、額葉皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元VEGF 表達(dá)，有助于改善慢性低灌注所引起的腦微循環(huán)障礙，進(jìn)而改善認(rèn)知功能障礙及運(yùn)動(dòng)功能障礙，其機(jī)制調(diào)節(jié)PI3K/Akt 信號(hào)通路及相關(guān)細(xì)胞因子有關(guān)[15，16]。神經(jīng)干細(xì)胞能夠自我更新，產(chǎn)生神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元譜系，可用作治療帕金森病、阿爾茨海默病等，而lncRNA 尿路上皮癌相關(guān)基因1（UCA1）參與了調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化，丹參多酚酸鹽能上調(diào)lncRNA UCA1 表達(dá)，進(jìn)而抑制1-甲基-4-苯基-吡啶離子（MPP+）誘導(dǎo)的SK-NSH 細(xì)胞凋亡，為PD 的治療提供新思路及新的藥物靶點(diǎn)[17]。

在急性腦梗死的常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用丹參注射液，可以明顯縮短患者住院時(shí)間，減輕神經(jīng)功能缺損，有利于患者預(yù)后[18]。復(fù)方丹參注射液含有丹參酮、丹參酚等有效成分，可以有效清除氧自由基，能有抑制血栓形成、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，改善腦部血液循環(huán)，有利于改善神經(jīng)功能，將其用于治療急性腦梗死，患者獲益更高[19]。既往研究表明[20，21]，丹參酮ⅡA 與長春西汀在治療血管性認(rèn)知障礙（VCI）方面均有效，且安全性較好，目前臨床也多將二者聯(lián)合使用以期達(dá)到更優(yōu)效果。復(fù)方丹參滴丸有助于提高機(jī)體丙二醛（MDA）水平，降低超氧化物歧化酶（SOD）、髓過氧化物酶（MPO）、過氧化氫酶（CAT）水平，與卡馬西平聯(lián)用，在控制癲癇發(fā)作的方面效果更好[22]。在腦卒中繼發(fā)癲癇患者的治療中聯(lián)合使用注射用丹參多酚酸鹽，可以明顯減少癲癇發(fā)作次時(shí)和單詞持續(xù)時(shí)間，提高患者的認(rèn)知功能，有利于預(yù)后[23]。丹參注射液可以通過下調(diào)神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、D-二聚體水平，提高兒童細(xì)菌性腦炎的治療效果[24]。

3 肝臟疾病

丹參有效成分具有保護(hù)肝細(xì)胞、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、抗肝纖維化等作用，在抗肝纖維方面，主要以丹參酮類、丹酚酸類為主。丹參酮類為二萜類化合物，主要包括丹參酚、丹參酮ⅡA、紫丹參萜醚、異隱丹參酮等，具有抗肝纖維化、抗腫瘤等藥理學(xué)作用；丹酚酸類為苯丙酸類化合物，主要包括丹酚酸B、丹參素、丹酚酸A 等，具有抗氧化、保肝、抗炎等作用[25，26]。丹參酮ⅡA 是丹參的主要親脂性成分之一，可誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡，減少肝纖維化[27]。丹酚酸A 通過阻止磷酸肌醇3 激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)（mTOR）信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活來減少α-SMA、HYP 蛋白的合成和增加Bcl-2基因表達(dá)，進(jìn)而延緩肝臟纖維化程度[28]。隱丹參酮可以抑制HepG2 細(xì)胞的生長和遷移，同時(shí)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，發(fā)揮抗肝癌作用[29]。丹參素可抑制血小板衍生的生長因子-BB（PDGF-BB）激發(fā)的HSC 增殖，削弱HSC 對(duì)Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成分泌能力，阻遏HSC 內(nèi)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）、AKT 蛋白的磷酸化，延緩肝臟的纖維化[30]。將丹參素、丹酚酸A、丹酚酸B、原兒茶醛4 種水溶性成分（SABP）聯(lián)合應(yīng)用，可促進(jìn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境的形成，通過提高免疫抑制因子水平，發(fā)揮抗腫瘤作用[31]。

丹參片、丹參酮注射液等丹參制劑已被用于肝炎、脂肪肝等肝臟疾病的治療。臨床將丹參川芎嗪注射液用于治療酒精性肝病患者，患者在肝功能改善、腸道菌群改善方面獲益更多，其機(jī)制與下調(diào)血清脂肪酶（LP）、過氧化脂質(zhì)（LPO）、一氧化氮合成酶（NOS）水平有關(guān)[32]。將丹參川芎嗪與含丹參的養(yǎng)血柔肝中醫(yī)組方聯(lián)合用于治療慢性乙型肝炎早期肝硬化，其療效明顯優(yōu)于單一治療方式，可盡快緩解臨床癥狀，且安全性較高[33]。復(fù)方丹參注射液與熊去氧膽酸聯(lián)合用于治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤滯癥，可促進(jìn)黃疸消失，改善肝功能，降低新生兒早產(chǎn)率[34]。

4 其他疾病

復(fù)方丹參滴丸對(duì)糖尿病、高脂血癥等常見病有較好的輔助治療作用。丹參多酚酸鹽可抑制TGF-β1/Smad 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少下游轉(zhuǎn)錄蛋白膠原生成及抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕糖尿病腎病腎纖維化有關(guān)[35]。丹參注射液可以抑制糖尿病患者Kruppel 樣因子10（KLF10）的表達(dá)，減輕其對(duì)血紅素氧化酶1（HO-1）基因表達(dá)的抑制，發(fā)揮抗氧化作用[36]。將復(fù)方丹參滴丸用于糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）的治療中，可以有效改善患者炎癥狀態(tài)和內(nèi)皮細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)糖脂代謝水平，提高視功能[37]。對(duì)于糖尿病合并冠心病的患者，復(fù)方丹參滴丸可降低血糖，穩(wěn)定血液流變學(xué)，減少炎癥反應(yīng)[38]。Notch1/Jagged1 信號(hào)通路的異常激活與多種腎臟疾病相關(guān)，復(fù)方丹參片可通過下調(diào)Notch1/Jagged1 信號(hào)通路，發(fā)揮對(duì)高脂血癥大鼠腎功能的保護(hù)作用[39]。丹參注射液能減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)及脂質(zhì)過氧化損傷，影響膽固醇代謝的相關(guān)酶表達(dá)，發(fā)揮降低血脂的作用目的[40]。臨床上，聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸輔助治療冠心病合并高脂血癥，患者可在血脂、心功能方面獲益更多[41]。丹參酮ⅡA 可抑制人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的體外增殖、遷移和侵襲能力，使用丹參注射液輔助治療肺癌，可提高患者的免疫功能和生活質(zhì)量[42，43]。肺炎是兒童常見疾病之一，丹參酮治療小兒支原體肺炎，可下調(diào)Smad3 表達(dá)，降低血清白細(xì)胞介素-6（IL-6），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，治療效果滿意[44]。

5 總結(jié)

丹參作為臨床常用藥物之一，已被證實(shí)具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化應(yīng)激等多種作用，其臨床應(yīng)用形式多樣，包括單體有效成分、復(fù)方制劑等，作用機(jī)制與影響信號(hào)通路、調(diào)節(jié)細(xì)胞功能等多個(gè)途徑有關(guān)。目前丹參更多應(yīng)用于心血管疾病、腦血管疾病的治療中，并取得了較為突出的效果。而在肝臟疾病的治療中，當(dāng)前研究已取得一定成果，但臨床應(yīng)用尚少，證據(jù)并不很充分。此外，丹參在高脂血癥、高血糖等疾病中的輔助治療也取得了令人矚目的成績，但目前對(duì)于量效關(guān)系、作用機(jī)制的研究尚淺，臨床證據(jù)級(jí)別較低，仍需進(jìn)一步深入探討，為新藥開發(fā)和疾病治療提供新的思路。