補(bǔ)腎疏肝調(diào)周法聯(lián)合來(lái)曲唑治療多囊卵巢綜合征不孕臨床研究

盧藝，張靜靜，黃嫦嫦，徐京曉，趙芬，崔洪銀

杭州市臨平區(qū)第一人民醫(yī)院婦科，浙江 杭州 311100

多囊卵巢綜合征（PCOS）不孕是一種發(fā)病率較高，嚴(yán)重危害女性身心健康的婦科疾病[1]。西醫(yī)常采用來(lái)曲唑等促排卵藥物治療PCOS 不孕，但這些藥物多存在卵巢過(guò)度刺激、多胎妊娠、卵子質(zhì)量低等風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)部分患者促排卵無(wú)反應(yīng)[2-3]。中醫(yī)將PCOS 不孕歸屬于不孕范疇，病機(jī)與肝腎功能密切相關(guān)，腎氣血陰陽(yáng)失衡、肝疏泄失調(diào)，均會(huì)引起生殖之精（卵子）的生成及排泄異常致不孕，治療以補(bǔ)腎疏肝為主。調(diào)周法是在中醫(yī)陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)基礎(chǔ)上根據(jù)月經(jīng)周期消長(zhǎng)變化而形成的中醫(yī)婦科特色療法，臨床研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)周法治療PCOS 不孕臨床療效顯著[4]。本研究觀察補(bǔ)腎疏肝調(diào)周法聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS 不孕的臨床效果，研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合文獻(xiàn)[5-6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)排卵或稀發(fā)排卵，多毛、痤瘡等高雄激素表現(xiàn)或高雄激素血癥，超聲提示卵巢多囊改變。符合以上任意2 項(xiàng)，且患者已婚未避孕1 年以上，有正常性生活而未成功妊娠即可確診為PCOS 不孕。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)符合文獻(xiàn)[7-8]中腎虛肝郁證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：月經(jīng)后期、閉經(jīng)或月經(jīng)先后不定期，且婚后1 年以上不孕；次癥：性欲減退，頭暈耳鳴或腰膝酸軟，郁悶不舒或煩躁易怒，乳房脹痛或脅脹作痛；舌脈：舌質(zhì)淡暗或暗紅，苔薄白或少苔，脈細(xì)弦或弦澀。符合主癥及4 項(xiàng)次癥結(jié)合舌脈確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷、辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡20～40 歲；依從性好，患者愿意配合臨床試驗(yàn)，并自愿簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)近期使用過(guò)激素類(lèi)或其他藥物治療；雙側(cè)輸卵管不通；有其他原因引起的排卵異常及不孕；有嚴(yán)重心、腦、肝、腎等臟器疾病。

1.5 一般資料選取2020 年6 月—2022 年3 月在杭州市臨平區(qū)第一人民醫(yī)院婦科接受治療的PCOS 不孕患者100 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組、對(duì)照組各50 例。治療組年齡21～39 歲，平均（27.88±3.87）歲；病程1～8 年，平均（1.98±1.44）年。對(duì)照組年齡21～36 歲，平均（27.98±3.50）歲；病程1～8 年，平均（2.04±1.54）年。治療期間，治療組脫落2 例（1 例依從性差，1 例失訪），完成研究48 例；對(duì)照組脫落2 例（1 例失訪，1 例證型變化），完成研究48 例。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。杭州市臨平區(qū)第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)本試驗(yàn)方案（倫理批號(hào)：2020 倫審研003 號(hào)）。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組在月經(jīng)周期第5 天或撤退性出血的第5 天給予來(lái)曲唑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001）治療，每次2.5 mg，每天1 次。

2.2 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予補(bǔ)腎疏肝調(diào)周法治療。處方：菟絲子20 g，白芍、覆盆子各15 g，當(dāng)歸、山藥、熟地黃、杜仲、枸杞子、山萸肉各10 g，柴胡、香附、五味子各9 g。卵泡期（經(jīng)后期月經(jīng)第5～11 天）加用旱蓮草10 g，女貞子20 g；排卵期（經(jīng)間期月經(jīng)第12～16 天）加用淫羊藿、茺蔚子、補(bǔ)骨脂各10 g；黃體期（經(jīng)前期月經(jīng)第17～28 天）在排卵期用藥基礎(chǔ)上減覆盆子、五味子，加用肉蓯蓉、鹿角霜各10 g。每天1 劑，水煎2 次，取汁400 mL，由杭州市臨平區(qū)第一人民醫(yī)院中藥房煎制，并裝袋密封，早晚各1 次溫服，月經(jīng)期或血人絨毛膜促性腺激素（HCG）示懷孕則停服中藥。

2 組均治療3 個(gè)月經(jīng)周期。若在治療期間發(fā)現(xiàn)妊娠停止藥物治療。當(dāng)患者基礎(chǔ)體溫未上升、月經(jīng)未來(lái)潮時(shí)間達(dá)45 d，予黃體酮膠囊（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041902）撤退性出血治療，每天2 次，每次100 mg，連服7 d。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①激素水平。月經(jīng)周期第3～5 天采集靜脈血5 mL，離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定2 組治療前后血清卵泡刺激素（FSH）、總睪酮（T）、黃體生成激素（LH）、抗苗勒管激素（AMH）水平。②中醫(yī)證候積分。主癥（月經(jīng)周期異常的婚久不孕）按癥狀的無(wú)、輕、中、重程度計(jì)0、2、4、6 分，次癥（性欲減退、頭暈耳鳴或腰膝酸軟、郁悶不舒或煩躁易怒、乳房脹痛或脅脹作痛）按癥狀的無(wú)、輕、中、重計(jì)0、1、2、3 分[8]。③排卵相關(guān)指標(biāo)。治療3 個(gè)月經(jīng)周期，從月經(jīng)（或撤退性出血）第10 天開(kāi)始采用陰道彩超監(jiān)測(cè)患者的排卵情況。當(dāng)卵泡直徑＞18 mm，且卵泡數(shù)小于3 個(gè)時(shí)，當(dāng)天予注射用絨毛膜促性腺激素（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020673）10 000 U 促排卵，觀察并記錄HCG 注射日2 組卵泡直徑、卵泡個(gè)數(shù)（卵泡直徑＞16 mm）及子宮內(nèi)膜厚度。④妊娠結(jié)局。12 個(gè)月隨訪，隨訪期間監(jiān)測(cè)卵泡等，指導(dǎo)患者夫婦適時(shí)性生活，計(jì)算排卵率、妊娠率、活產(chǎn)率。⑤不良反應(yīng)。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)與配對(duì)樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間及組內(nèi)比較；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)文獻(xiàn)[8]相關(guān)內(nèi)容擬定。治愈：排卵正常，正常妊娠，中醫(yī)證候積分減少≥95%；顯效：排卵正常，妊娠，但未獲得良好妊娠結(jié)局，包括不良妊娠（如異位妊娠、流產(chǎn)等），70%≤中醫(yī)證候積分減少＜95%；有效：治療后能誘發(fā)排卵但未妊娠，30%≤中醫(yī)證候積分減少＜70%；無(wú)效：連續(xù)服藥3 個(gè)周期以上未能排卵，中醫(yī)證候積分減少＜30%?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見(jiàn)表1。治療組總有效率為79.17%，對(duì)照組總有效率為60.42%，2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見(jiàn)表2。2 組治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2 組治療后中醫(yī)證候積分（主癥、次癥、總分）均較治療前降低（P＜0.05），治療組治療后中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組（P＜0.05）

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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4.4 2 組妊娠結(jié)局比較見(jiàn)表3。治療組排卵率、妊娠率、活產(chǎn)率分別為79.17%、60.42%、45.83%，對(duì)照組排卵率、妊娠率、活產(chǎn)率分別為60.42%、39.58%、22.92%，2 組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2 組妊娠結(jié)局比較例（%）

4.5 2 組HCG 注射日排卵指標(biāo)比較見(jiàn)表4。治療組子宮內(nèi)膜厚度高于對(duì)照組（P＜0.05）。2 組HCG注射日直徑＞16 mm 卵泡個(gè)數(shù)及卵泡直徑比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 2 組HCG 注射日排卵指標(biāo)比較（）

表4 2 組HCG 注射日排卵指標(biāo)比較（）

注：①與對(duì)照組比較，P＜0.05

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4.6 2 組治療前后血清激素水平比較見(jiàn)表5。2 組治療前血清激素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清LH、LH/FSH 及治療組AMH、T 水平均較治療前降低（P＜0.05）；治療組治療后血清LH、LH/FSH、T 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。2 組FSH 及對(duì)照組AMH、T 水平治療前后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 2 組治療前后血清激素水平比較（）

表5 2 組治療前后血清激素水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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4.7 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見(jiàn)表6。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較例（%）

5 討論

研究發(fā)現(xiàn)PCOS 發(fā)病機(jī)制與下丘腦-垂體-卵巢軸使內(nèi)分泌紊亂、代謝環(huán)境異常、阻礙卵泡發(fā)育、子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)有關(guān)[9]。中醫(yī)認(rèn)為PCOS 不孕的病位多在肝腎，腎之氣血陰陽(yáng)失調(diào)可致胞脈失養(yǎng)或受損不能攝精成孕；肝郁則致疏泄失常，氣血失和，沖任不能相資，亦致不孕，治療采用補(bǔ)腎疏肝法。PCOS 不孕多表現(xiàn)為月經(jīng)異常及排卵障礙，而正常月經(jīng)周期存在陰陽(yáng)消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化規(guī)律，順應(yīng)其陰陽(yáng)、氣血變化規(guī)律可以幫助PCOS 不孕患者恢復(fù)正常排卵。本研究中采用的中藥處方為歸腎逍遙方，是根據(jù)歸腎丸、逍遙散2 個(gè)婦科經(jīng)典方劑加減化裁而來(lái)，方中熟地黃配合山萸肉、山藥補(bǔ)腎肝脾、益精血，枸杞子、覆盆子、五味子補(bǔ)腎養(yǎng)陰益精，菟絲子補(bǔ)陽(yáng)益陰，杜仲補(bǔ)益肝腎，當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝，柴胡、香附理氣疏肝，使全方補(bǔ)而不滯，起補(bǔ)腎填精、疏肝解郁之效。結(jié)合前期臨床研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)周法可用治療PCOS，恢復(fù)月經(jīng)周期[10]。本研究在歸腎逍遙方治療基礎(chǔ)上結(jié)合正常月經(jīng)周期生理特點(diǎn)，在經(jīng)后期、經(jīng)間期、經(jīng)前期3 個(gè)時(shí)期進(jìn)行調(diào)周法治療。卵泡期（經(jīng)后期）加用女貞子、旱蓮草治療以滋養(yǎng)腎精以助“陰長(zhǎng)”，滋養(yǎng)卵泡促進(jìn)生長(zhǎng)；排卵期（經(jīng)間期）加用茺蔚子、補(bǔ)骨脂、淫羊藿以助陰轉(zhuǎn)陽(yáng)催動(dòng)“氤氳之氣”，促進(jìn)卵泡成熟及排出；黃體期（經(jīng)前期），排卵期用藥基礎(chǔ)上減覆盆子、五味子，加用肉蓯蓉、鹿角霜血肉有情之品補(bǔ)腎溫陽(yáng)以助“陽(yáng)長(zhǎng)”，促進(jìn)黃體功能。因此調(diào)周法可以推動(dòng)月經(jīng)周期陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化幫助患者恢復(fù)正常月經(jīng)，促進(jìn)排卵。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組總有效率、妊娠率、活產(chǎn)率均高于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，提示補(bǔ)腎疏肝調(diào)周法聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS 不孕的臨床療效優(yōu)于單純來(lái)曲唑治療，能夠有效提高患者妊娠結(jié)局，緩解患者中醫(yī)癥狀。

發(fā)育良好的卵子是取得好的妊娠結(jié)局的基礎(chǔ)，正常優(yōu)勢(shì)卵泡直徑范圍17～24 mm，超聲下卵泡直徑在一定程度上可以用來(lái)推測(cè)卵泡發(fā)育速度及卵子質(zhì)量[11]。卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育與AMH 調(diào)控有關(guān)，并有助于評(píng)估促排卵效果[12]。PCOS 促排卵效果也與基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)有關(guān)，LH、FSH 是卵泡發(fā)育和排卵不可缺少的激素，T 過(guò)高會(huì)抑制卵泡發(fā)育生長(zhǎng)[13-14]。本研究發(fā)現(xiàn)治療組治療后血清LH、LH/FSH、T 水平低于對(duì)照組，排卵率明顯高于對(duì)照組，提示補(bǔ)腎疏肝調(diào)周法能夠調(diào)節(jié)患者激素水平，促進(jìn)卵泡發(fā)育及患者排卵。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)歸腎丸能通過(guò)介導(dǎo)脂酰肌醇-3激酶-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（PI3K/Akt）等信號(hào)通路，降低PCOS 大鼠的LH、T 水平，提高雌二醇水平促進(jìn)卵泡發(fā)育[15]。香附能夠改善卵巢的微循環(huán)，促進(jìn)卵泡發(fā)育和排卵[16]。

子宮內(nèi)膜厚度是子宮內(nèi)膜容受性（子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接收能力）的監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一，與受精卵著床、妊娠密切相關(guān)。PCOS 不孕患者長(zhǎng)期受雄激素受體影響，使子宮內(nèi)膜容受性變差，子宮內(nèi)膜較薄會(huì)影響受精卵著床、孕囊發(fā)育[17]。本研究結(jié)果顯示，治療組子宮內(nèi)膜厚度高于對(duì)照組，妊娠率高于對(duì)照組，提示補(bǔ)腎疏肝調(diào)周法可以增加患者HCG 注射日子宮內(nèi)膜厚度，提高妊娠率。藥理研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎中藥菟絲子可以改善子宮血供，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，改善子宮內(nèi)膜容受性來(lái)提高妊娠率[18]。補(bǔ)骨脂、熟地黃、杜仲、當(dāng)歸、山藥等補(bǔ)腎中藥中有類(lèi)雌激素樣作用，可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)，提高子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)志物雌激素受體、孕激素受體、整合素β3 等多種分子的表達(dá)，改善子宮內(nèi)膜容受性[19]。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示補(bǔ)腎疏肝調(diào)周法聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS 安全性較高。

綜上所述，補(bǔ)腎疏肝調(diào)周法聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS 不孕療效確切，能夠調(diào)節(jié)患者激素水平，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)，提高排卵率及妊娠率，安全性較高。