基于數(shù)據(jù)挖掘探討中醫(yī)藥治療放射性肺損傷的用藥規(guī)律

張真，鹿振輝，邱磊，方慶亮，黃星，王蕾

1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院呼吸疾病研究所，上海 200032

2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院放療科，上海 200032

放射性肺損傷（RILI）是胸部惡性腫瘤經(jīng)放射治療后最常見的不良反應(yīng)之一，臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸悶氣短、呼吸困難等，并容易發(fā)展為慢性肺纖維化，嚴(yán)重影響患者生活和遠(yuǎn)期預(yù)后[1-2]。臨床上治療RILI 多以抗生素及糖皮質(zhì)激素等藥物對(duì)癥處理，但不良反應(yīng)較多，患者耐受程度低[3]。近年來，大量臨床研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療能夠有效改善RILI 患者臨床癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，提高免疫功能[4-6]。但對(duì)于RILI 中醫(yī)辨證治療的方藥仍然缺少共識(shí)，亟待進(jìn)一步總結(jié)其用藥相關(guān)規(guī)律以提升臨床療效。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法分析中醫(yī)藥治療RILI 的用藥規(guī)律，為臨床辨證治療RILI 提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 來源計(jì)算機(jī)檢索1989年1月—2021年12 月中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、PubMed 收錄的有關(guān)中醫(yī)藥治療RILI 的臨床文獻(xiàn)。檢索方式為主題詞和自由詞相結(jié)合。檢索詞包含放射性肺損傷、放射性肺炎、放射性肺纖維化、中醫(yī)、中藥、中醫(yī)藥、中草藥、中西醫(yī)結(jié)合及相應(yīng)的英文檢索詞，包括Radiation-induced lung injury、radiation-induced pulmonary injury、radiation-induced pneumonitis、radiation-induced pulmonary fibrosis、Traditional Chinese Medicine、Chinese medicine、Chinese herbal medicine、integrative Chinese and western medicine 等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)臨床明確診斷為RILI（包括放射性肺炎和放射性肺纖維化）患者；患者例數(shù)≥10 例，且能判斷治療有效；采用中藥湯劑或中成藥治療；文獻(xiàn)中有描述詳細(xì)藥物組成及劑量；檢索結(jié)果中一稿多投者僅記錄最早發(fā)表的1 篇文獻(xiàn)為有效文獻(xiàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)病名不規(guī)范、診斷不明確的文獻(xiàn)；合并使用針灸、推拿、穴位注射等治療方法或無法判定中藥組方療效的文獻(xiàn)；中藥組方藥物種類或記載缺失、不完整的文獻(xiàn)；個(gè)案、Meta 分析、綜述、基礎(chǔ)研究類論文、學(xué)位論文及會(huì)議論文。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理參照2020 年版《中華人民共和國(guó)藥典：一部》[7]對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，防止異名同藥。如苡仁規(guī)范為薏苡仁，杏仁規(guī)范為苦杏仁，生地規(guī)范為生地黃。中藥名稱、類別及性味歸經(jīng)均以第九版《中藥學(xué)》[8]為規(guī)范。對(duì)于同一味藥物采用了不同炮制方法但功效基本相同，僅計(jì)為1 味藥，如白術(shù)與炒白術(shù)。功效差異較大者，如生地黃、熟地黃，則分開錄入。參照文獻(xiàn)[9]對(duì)證型進(jìn)行規(guī)范化處理，如痰熱熾盛證規(guī)范為痰熱內(nèi)盛證，肺脾不足證、肺虛濕阻證均歸為肺脾氣虛證。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析采用Microsoft Excel 2019 建立文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)庫(kù)包括文獻(xiàn)信息（文獻(xiàn)題名、作者、期刊、年卷期等）和臨床信息（患者例數(shù)、中醫(yī)證候、治療原則、處方、組成等），由2 名研究者獨(dú)立完成，并交叉核對(duì)以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。使用SPSS25.0 軟件分析藥物的頻次、性味歸經(jīng)等，進(jìn)行聚類分析（Ward 聚類法）和繪制樹狀圖；使用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（Apriori 算法）。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，共納入248 篇文獻(xiàn)，獲得處方248 首，涉及中藥233 味。

2.2 中醫(yī)證型統(tǒng)計(jì)見表1。248 首處方共涉及36 個(gè)證型，其中使用頻次≥20 次的證型有氣陰兩虛證、熱毒熾盛證、痰瘀互結(jié)證等。

表1 中醫(yī)藥治療RILI 證型統(tǒng)計(jì)（頻次≥5 次）

2.3 中藥頻次統(tǒng)計(jì)見表2。233 味中藥使用總頻次2 758 次，其中使用頻次≥30 次中藥的總頻次為1 705 次，使用頻次較高的中藥有麥冬、甘草、生地黃、苦杏仁、北沙參等。

表2 中醫(yī)藥治療RILI 中藥頻次統(tǒng)計(jì)（頻次≥30 次）

2.4 中藥功效類別統(tǒng)計(jì)見表3。對(duì)233 味中藥進(jìn)行功效分類，其中使用頻次排第一的是補(bǔ)虛藥，尤以補(bǔ)氣和補(bǔ)陰藥居多；其次是清熱藥，包括清熱涼血和清熱解毒藥等；第三是化痰止咳平喘藥，以清化熱痰藥居多。

表3 中醫(yī)藥治療RILI 中藥功效類別統(tǒng)計(jì)

2.5 中藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)見圖1。對(duì)治療RILI 的233 味中藥進(jìn)行性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析。歸經(jīng)主要?dú)w肺經(jīng)、肝經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)等；藥性以寒性最多；藥味以苦味最多。

圖1 中醫(yī)藥治療RILI 中藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)圖

2.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析見表4、表5。設(shè)置最低支持度10%，最小置信度50%，根據(jù)Apriori 算法對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析[10]。臨床上常用的中藥組合有麥冬-生地黃、甘草-苦杏仁、麥冬-北沙參、玄參-生地黃-麥冬、麥冬-桔梗-甘草等。

表4 中醫(yī)藥治療RILI 2 味藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（支持度前10）

表5 中醫(yī)藥治療RILI 3 味藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（支持度前10）

2.7 聚類分析見圖2、表6。運(yùn)用SPSS25.0 軟件對(duì)使用頻次≥30 次的高頻藥物進(jìn)行聚類分析，得到桔梗-百合-生地黃-玄參-白芍-川貝母-牡丹皮、丹參-赤芍-當(dāng)歸-川芎-桃仁-瓜蔞、黨參-白術(shù)-茯苓-黃芪等7 個(gè)核心處方。

圖2 中醫(yī)藥治療RILI 高頻藥物聚類分析樹狀圖

表6 中醫(yī)藥治療RILI 的潛在核心處方

3 討論

本研究通過對(duì)中醫(yī)藥治療RILI 的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。研究發(fā)現(xiàn)RILI 主要證型有氣陰兩虛證、熱毒熾盛證、痰瘀互結(jié)證、氣滯血瘀證、痰熱內(nèi)盛證等，常使用補(bǔ)氣益陰、清熱解毒、活血化瘀、化痰止咳等藥物治療。本研究發(fā)現(xiàn)治療RILI 的高頻藥物有麥冬、甘草、生地黃、苦杏仁、北沙參、黃芪、桔梗等。麥冬，《本草匯言》言:“清心潤(rùn)肺之藥也……然而味甘氣平，能益肺金，味苦性寒，能降心火?！背Ｅc北沙參相需為用，治療陰虛之證。研究發(fā)現(xiàn)麥冬皂苷、多糖等有效成分具有保護(hù)胃黏膜、對(duì)抗心肌缺血、抗炎及抗腫瘤等作用，不僅可以有效治療RILI，還能緩解射線引起的消化系統(tǒng)反應(yīng)[11]。甘草，性平味甘，入脾、肺、胃、心經(jīng)，有補(bǔ)脾益氣、潤(rùn)肺止咳、清熱解毒、調(diào)和諸藥等功效，主要與其他藥物配伍使用。生地黃，性寒味甘苦，有補(bǔ)陰泄瘀熱之功，《醫(yī)宗必讀》記載其“涼血補(bǔ)陰，祛瘀生新”，尤其適用于血熱陰傷的RILI 患者?，F(xiàn)代藥理研究表明生地黃水提液能夠保護(hù)胃黏膜、抑制肺纖維化，還具有造血和促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖等作用，能有效對(duì)抗射線引起的炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤作用[12]。苦杏仁，性微溫味苦，歸肺、大腸經(jīng)，《本草綱目》云：“能散能降，故解肌、散風(fēng)、降氣、潤(rùn)燥?！笨人允荝ILI 患者最顯著的癥狀，藥理研究發(fā)現(xiàn)苦杏仁的有效成分苦杏仁苷具有免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化、抗腫瘤、抗氧化、止咳和鎮(zhèn)痛等作用，能夠緩解咳嗽癥狀，輔助射線抗腫瘤作用，是治療咳嗽氣喘患者的常用中藥[13]。RILI 患者大多正氣不足，衛(wèi)外不固。黃芪有補(bǔ)氣固表，防外邪侵襲，止內(nèi)邪深入的功效，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》記載：“黃芪，性溫，味微甘。能補(bǔ)氣，兼能升氣，善治胸中大氣下陷?！毖芯堪l(fā)現(xiàn)黃芪通過調(diào)節(jié)免疫來促進(jìn)T淋巴細(xì)胞分化與成熟，進(jìn)而改善腫瘤微環(huán)境從而達(dá)到抗輻射的效果[14-15]。桔梗能通過增加呼吸道黏膜分泌量，發(fā)揮鎮(zhèn)咳、祛痰的作用[16]。桔梗與苦杏仁配伍可增強(qiáng)止咳化痰平喘之效，是常用的藥對(duì)組合[17]。當(dāng)歸有效成分具有抗腫瘤、放療增敏等作用，能協(xié)助生地黃增強(qiáng)活血化瘀之功[18]。上述藥物均為治療RILI的核心藥物，幾種藥物配伍使用，具有清熱養(yǎng)陰、化痰止咳、涼血活血等功效，有效針對(duì)RIIL 的病機(jī)，對(duì)緩解RILI 具有一定的作用。

通過對(duì)233 味中藥分類發(fā)現(xiàn)，頻次排第一位的是補(bǔ)虛藥，以補(bǔ)氣和補(bǔ)陰藥為主；其次是清熱藥，以清熱涼血、清熱解毒藥為主；第三位是化痰止咳平喘藥，以清化熱痰為主。肺癌患者本正氣不足，給予放療后，射線進(jìn)一步損耗機(jī)體正氣，使得正虛邪盛加重。腫瘤患者內(nèi)生癥瘕積聚，火熱毒邪經(jīng)皮入肺，內(nèi)外相合，故成肺痹，加之火熱易耗氣傷津，久而氣陰兩傷，肺絡(luò)受損而致瘀血阻滯，則見咳嗽、咳痰、短氣、呼吸困難等癥[19-20]，故治以補(bǔ)虛、清熱、化痰止咳平喘。藥物功效結(jié)合RILI 的病機(jī)分析，發(fā)現(xiàn)治療RILI 用藥主要針對(duì)痰、熱、瘀和陰虛四大病理要素。以方測(cè)證，涉及證型有熱毒熾盛證、痰瘀互結(jié)證、氣陰兩傷證、肺脾氣虛等，與本研究的證型統(tǒng)計(jì)結(jié)果一致。針對(duì)證型，治法以清熱解毒、化痰祛瘀、補(bǔ)氣養(yǎng)陰、補(bǔ)肺健脾等為主。RILI 的病機(jī)并不單一，常同時(shí)夾雜多種病理因素，通常兼見多種證候。因此，臨證過程中需根據(jù)病情主次、輕重靈活使用清熱瀉肺解毒、補(bǔ)肺益氣健脾、化痰祛瘀理氣之品的比例、療程和劑量。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)了多個(gè)具有指導(dǎo)價(jià)值的藥對(duì)組合，如麥冬-生地黃、苦杏仁-甘草、麥冬-北沙參、桔梗-甘草等，其功效主要以益氣養(yǎng)陰、清熱潤(rùn)肺、止咳化痰為主。其中麥冬養(yǎng)陰潤(rùn)肺、降火除煩，生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津，二者合用，降肺之火、補(bǔ)肺之陰，乃潤(rùn)肺生津的常用藥對(duì)。苦杏仁-甘草是麻黃湯中藥物組合，苦杏仁能降氣平喘，甘草能補(bǔ)脾益氣、祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥，因此為復(fù)方中的常用藥物。麥冬-北沙參是補(bǔ)肺陰的常用藥對(duì)組合，有研究發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)能通過腫瘤蛋白p53（TP53）、核內(nèi)原癌基因等多靶點(diǎn)活化通路來抑制肺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[21]。桔梗-甘草藥對(duì)出自于《傷寒論》的桔梗湯，是醫(yī)家常用于治療肺熱咽痛、肺熱咳嗽、肺癰等病的常用藥對(duì)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，該藥對(duì)能協(xié)同增強(qiáng)抗炎效果[22]。RILI 的發(fā)病機(jī)制之一則是早期的肺部急性炎癥，桔梗-甘草能夠抑制肺部炎癥，有效緩解射線導(dǎo)致的肺宣發(fā)肅降功能紊亂、氣滯痰凝之證，緩解咳嗽、咳痰癥狀。3 味藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，多個(gè)藥組均在麥冬-玄參藥物組合基礎(chǔ)上進(jìn)行增加藥物，如加用生地黃，乃增液湯之方劑組合。增液湯主治射線之熱邪引起的津液大虧，為增液潤(rùn)燥之劑，與RILI 常見證型陰虛證型相符；加用百合，百合歸肺、心經(jīng)，能潤(rùn)肺止咳，清心安神，尤其針對(duì)陰虛久咳患者，具有抗炎、抗菌、抗腫瘤等作用，且對(duì)肺組織損傷有修復(fù)作用[23]。3 味藥物組合既能清射線之熱，又能補(bǔ)已損之津，還能止咳平喘，很好體現(xiàn)了治法與病機(jī)相符，辨證論治的思想。

系統(tǒng)聚類分析發(fā)現(xiàn)了7 類處方。C1 類（黨參-白術(shù)-茯苓-黃芪）具有補(bǔ)氣健脾滲濕功效，為參苓白術(shù)散加減之意，用于脾氣虛弱、運(yùn)化失司、痰濁內(nèi)阻之證，亦用于肺脾氣虛之濕痰咳嗽，乃取培土生金之法。脾胃乃“后天之本”“氣血生化之源”，對(duì)于RILI 正氣虛者，補(bǔ)氣健脾、固護(hù)脾胃尤為重要，治其本以正其源，提高患者耐受。C2 類（丹參-赤芍-當(dāng)歸-川芎-桃仁-瓜蔞）中丹參、赤芍、桃仁清熱涼血、活血化瘀，當(dāng)歸、川芎養(yǎng)血活血，瓜蔞化痰平喘，乃取桃紅四物湯加減之意。該方用于瘀阻肺絡(luò)之證，因痰瘀易互結(jié)，故加用瓜蔞清熱滌痰，寬胸散結(jié)。RILI 患者后期多夾雜瘀血或出現(xiàn)痰瘀互結(jié)之證，故多配伍活血化瘀、滌痰散結(jié)的中藥以治其標(biāo)，與C1 類配伍標(biāo)本兼顧。C3 類（五味子）具有益氣生津功效，用于氣陰兩虛、久咳虛喘之證，常與補(bǔ)氣養(yǎng)陰之類藥物配伍使用，如生脈散。C4 類（北沙參-天花粉-麥冬）具有滋陰潤(rùn)燥功效，取沙參麥冬湯加減之意，多用于燥熱傷陰、肺陰虧虛之證，該方目前在臨床治療RILI 應(yīng)用較多。RILI 患者最基本的病機(jī)是陰虛，常見證型為氣陰兩虛證，故多用C3、C4 類藥物以補(bǔ)氣養(yǎng)陰。C5 類（桔梗-百合-生地黃-玄參-白芍-川貝母-牡丹皮）中桔梗、川貝母能止咳化痰平喘，百合、玄參能滋養(yǎng)肺陰，潤(rùn)肺以止咳，生地黃、牡丹皮能涼血活血，藥物組合有百合固金湯加減之意，適用于RILI 肺腎陰虧、虛火上炎證的治療。C6 類（苦杏仁-石膏-甘草-桑白皮）具有清肺平喘之效，為麻杏石甘湯加減，用于邪熱壅肺之證。RILI 表證不著，但肺熱咳喘者，故用麻杏石甘湯去麻黃加桑白皮，尤適用于RILI 肺熱喘急者。C7類（魚腥草-黃芩-浙貝母-半夏-金銀花）中魚腥草、黃芩、金銀花清熱解毒，浙貝母、半夏化痰消癰，此為桑白皮湯加減，主治痰熱郁肺之喘證。以上7類藥物組合，以方測(cè)證，與RILI 常見證型相符，并兼顧了陰虛、氣虛、痰濁、瘀血、熱毒等病理因素的治療。

綜上所述，RILI 臨床證型有氣陰兩虛證、熱毒熾盛證、痰瘀互結(jié)證等，中醫(yī)藥治療RILI 多以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、活血化瘀為治則，注重護(hù)陰扶正，臨床常采用參苓白術(shù)散、沙參麥冬湯、麻杏石甘湯等類方加減治療。