甲基多巴治療妊高癥的療效及安全性研究進(jìn)展

閆美健,姚印霞（天津市靜海區(qū)醫(yī)院,天津 301600）

動脈高血壓是全世界孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一，也是引發(fā)圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率高的重要原因。在高收入國家，高達(dá)10%的孕婦會受到高血壓疾病的影響，而先兆子癇的發(fā)生率為3%-5%[1]。在過去的幾十年里，普通人群中動脈高血壓發(fā)病率的增加以及生育年齡的推遲導(dǎo)致妊娠期高血壓的患病率持續(xù)增加。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)[2]顯示：1.8%-7.7%的孕婦可能存在高血壓癥狀，但有部分患者只有在分娩后才能被診斷。大多數(shù)妊娠期高血壓的孕產(chǎn)婦死亡與先兆子癇有關(guān)，因此，加強(qiáng)對妊娠期高血壓產(chǎn)婦血壓的控制對降低產(chǎn)婦和胎兒的死亡率具有重要意義。

1 妊娠期高血壓研究進(jìn)展

1.1 妊娠期高血壓的臨床特征 妊娠期是特殊生理階段，該階段胎兒會在孕婦子宮中快速發(fā)育成長，加之胎盤不斷增大，則會改變孕婦內(nèi)分泌系統(tǒng)，增加其機(jī)體血容量、代謝、心肌氧耗量，心血管系統(tǒng)負(fù)擔(dān)比較大，因此，更容易發(fā)生心血管疾病。妊高癥也就是妊娠期高血壓，主要指孕婦在妊娠20周出現(xiàn)水腫、蛋白尿癥候群、血壓水平持續(xù)升高，病情嚴(yán)重者還會出現(xiàn)昏迷、抽搐、心腎衰竭。據(jù)相關(guān)資料[3-4]統(tǒng)計，當(dāng)前全球范圍內(nèi)妊娠高血壓患病率高達(dá)7%-15%，成為導(dǎo)致孕婦死亡主要因素之一。妊高癥包括妊娠期高血壓、慢性高血壓、子癇前期，產(chǎn)后12周血壓恢復(fù)到正常水平屬于孕期短暫性高血壓，如果在產(chǎn)后12周血壓仍舊持續(xù)上升，屬于慢性高血壓[5]。目前，針對妊高癥治療主要以鎮(zhèn)靜、解痙、降壓、利尿、擴(kuò)容為主，如果患者病情嚴(yán)重，甚至需要終止妊娠。由于孕婦為特殊群體，因此，在用藥時需要根據(jù)患者情況合理選擇藥物，嚴(yán)格控制劑量，方能保障母嬰安全。

1.2 妊高癥發(fā)病機(jī)制 目前，妊高癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有學(xué)者[6]認(rèn)為該疾病與免疫學(xué)具有相關(guān)性，因?yàn)槿焉餅榘胪N移植，只有母體免疫耐受較好才會妊娠成功，而免疫耐受不足就會發(fā)生流產(chǎn)、妊高癥。此外，妊高癥有遺傳傾向，特別是母系遺傳，遺傳多表現(xiàn)為多基因遺傳。也有學(xué)者[7]認(rèn)為妊高癥發(fā)生可能是由于氧化應(yīng)激引起，如果孕婦機(jī)體氧化、抗氧化作用平衡被打破，機(jī)體抗氧化能力下降，氧化作用則變強(qiáng)。研究[1]表明，妊高癥患者和氧化應(yīng)激有著密切的關(guān)系，患者機(jī)體脂質(zhì)、蛋白質(zhì)過氧化物明顯變多，氧化應(yīng)激幾率升高。而孕婦發(fā)生妊高癥后，部分酶活性受氧化應(yīng)激影響變強(qiáng)，抗氧化反應(yīng)減退，抗氧化劑活性下降。而胎盤再灌注、缺血是引起氧化應(yīng)激的重要因素，但目前關(guān)于胎盤缺氧、缺血程度和氧化應(yīng)激增強(qiáng)程度的聯(lián)系還需要進(jìn)一步探討。還有文獻(xiàn)[8]報道，妊娠期高血壓可能是由于滋養(yǎng)細(xì)胞、胎盤缺血引起。胎盤、母體之間會相互影響，一旦出現(xiàn)胎盤缺血、滋養(yǎng)細(xì)胞缺血等異常，就會導(dǎo)致妊高癥。初產(chǎn)孕婦、多胎妊娠、羊水過多會致使宮腔壓力升高，導(dǎo)致胎盤缺血；當(dāng)血管發(fā)生痙攣，也會致使血壓水平持續(xù)升高。胎盤缺血會導(dǎo)致胎盤功能缺陷，一般出現(xiàn)在妊娠20周內(nèi)，20周后則表現(xiàn)為妊高癥癥狀。

1.3 妊高癥對胎兒、母體的影響 妊高癥孕婦血液里有大量的滋養(yǎng)層細(xì)胞。臨床通過對肺梗死孕婦進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，患者肺組織中同樣有大量的滋養(yǎng)層，由此可見，母體因素、胎盤因素之間存在相互作用，并在妊高癥中起著重要作用[9]。機(jī)體中胎盤滋養(yǎng)層會對孕婦血管造成侵襲，母體為降低侵襲作用，會減少機(jī)體營養(yǎng)供給，胎盤供給減少就會導(dǎo)致胎盤缺血，釋放多種激素、活性物質(zhì)，對母體循環(huán)系統(tǒng)造成不良影響，發(fā)生妊高癥[10]。此外，胎盤、母體相互作用，還會產(chǎn)生氧化應(yīng)激，內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)誘發(fā)妊高癥。發(fā)生妊高癥后，隨著患者病情加重，會改變患者血流動力學(xué)水平，一氧化氮、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、腎素-血管緊張素系統(tǒng)參與妊高癥后，導(dǎo)致血液中凝血因子增多，呈高血凝狀態(tài)，脂質(zhì)平衡被打破，機(jī)體脂質(zhì)氧化物增多[11]。

2 甲基多巴治療妊高癥的療效及安全性

2.1 甲基多巴治療妊高癥的藥理機(jī)制 妊娠期高血壓與較高的圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率有關(guān)，主要是由于早產(chǎn)以及胎兒繼發(fā)于胎盤功能不全的生長受限和低氧血癥。從產(chǎn)婦方面看，妊娠期高血壓產(chǎn)婦的死亡率和發(fā)病率會顯著高于健康產(chǎn)婦，甚至觀察到長期并發(fā)癥如心腦血管事件發(fā)生率更高。大多數(shù)并發(fā)癥與嚴(yán)重的先兆子癇有關(guān)。國外研究[12]分析表明，與正常產(chǎn)婦相比較，妊娠期高血壓產(chǎn)婦發(fā)生先兆子癇風(fēng)險的比值為7.7、剖宮產(chǎn)風(fēng)險的比值為1.3、早產(chǎn)和低出生體重風(fēng)險的比值為2.7，以及新生兒重癥監(jiān)護(hù)和圍產(chǎn)期死亡風(fēng)險的比值分別為3.2和4.2。甲基多巴是一種自1960年以來一直用于治療妊娠期高血壓的藥物，屬于a-氨基酸，甲基多巴是一種藥物，也是其他藥物的合成原料。早在1960年，甲基多巴就已經(jīng)用于產(chǎn)科各種疾病的治療，安全性、有效性均比較高，在妊高癥治療中，甲基多巴可以在中樞里轉(zhuǎn)化為a-甲基去甲腎上腺素，對外周去甲腎素分泌具有良好的抑制作用，對中樞中假性神經(jīng)遞質(zhì)具有刺激作用，既能降低腎素活性，還會對腎臟、心臟產(chǎn)生作用，抑制交感神經(jīng)興奮性，從而達(dá)到降壓目的。

2.2 甲基多巴治療妊高癥的療效 研究[13]已證實(shí)，甲基多巴的降壓作用與其在非妊娠個體中的作用相似，并且大大降低了產(chǎn)前和分娩時發(fā)生嚴(yán)重高血壓的頻率。隨著妊娠的進(jìn)展，需要增加甲基多巴的每日劑量，并且更多地使用了其他降壓療法。臨床研究[14]表明，甲基多巴用藥后6-8小時就可以對患者血壓進(jìn)行控制，且不會對子宮胎盤、胎兒血流動力學(xué)產(chǎn)生不良影響，胎兒致畸風(fēng)險比較低。在Easterling T[15]等人的研究中，抽取160例妊娠高血壓孕婦，分別采用苯磺酸氨氯地平片治療和甲基多巴、苯磺酸氨氯地平片聯(lián)合治療，觀察結(jié)果顯示，經(jīng)過甲基多巴、苯磺酸氨氯地平片聯(lián)合治療后，患者收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、肌酐、血尿素氮降低更為明顯，聯(lián)合用藥治療患者總有效率高達(dá)90.00%，但是單一用藥總有效率僅81.25%。研究結(jié)果表明，甲基多巴、苯磺酸氨氯地平片在妊娠高血壓治療中具有顯著的效果。在Rezk M[16]等人的研究中抽取96例妊娠期高血壓疾病患者，以隨機(jī)信封法分組后，分別給予硫酸鎂治療和甲基多巴+拉貝洛爾治療，觀察血壓控制情況、分娩結(jié)局發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用甲基多巴+拉貝洛爾治療患者的舒張壓、收縮壓下降更為明顯，血壓控制時間更短，胎兒宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)后出血、新生兒窒息、早產(chǎn)率顯著下降。妊娠高血壓接受甲基多巴、硝苯地平聯(lián)合治療對患者血壓水平具有顯著的改善作用，有助于縮短血壓控制時間，避免胎兒宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)后出血、新生兒窒息、早產(chǎn)，為母嬰安全提供更可靠的保障。由此可見，用甲基多巴治療能夠顯著提高妊娠高血壓患者胎兒的存活率，多項(xiàng)研究[17-18]結(jié)果表明，在密切監(jiān)測甲基多巴治療的情況下，分娩前和分娩期間使用甲基多巴治療可有效改善妊娠高血壓患者的預(yù)后，且減少了潛在危險性高血壓的發(fā)作次數(shù)。

2.3 甲基多巴治療妊高癥的安全性 妊娠期間患有高血壓的女性，其患先兆子癇、胎盤早剝、宮內(nèi)生長受限和早產(chǎn)的風(fēng)險隨之增加。Salama M[19]等人研究發(fā)現(xiàn)：患有高血壓并伴有腎臟病變的產(chǎn)婦患先兆子癇的風(fēng)險增加至25%。妊娠高血壓產(chǎn)婦圍產(chǎn)期和新生兒結(jié)局包括胎兒死亡、子宮內(nèi)生長受限、早產(chǎn)、圍產(chǎn)期窒息、醫(yī)源性早產(chǎn)、死產(chǎn)，以及心肺、腎和肝系統(tǒng)發(fā)育不良等。因此，在使用甲基多巴治療妊高癥時，還應(yīng)該密切關(guān)注藥物的不良反應(yīng)，即藥物的安全性問題。有文獻(xiàn)[20]報道，與β受體阻滯劑治療相比，甲基多巴可能會增加子癇前期、早產(chǎn)風(fēng)險，在妊娠中晚期可能會導(dǎo)致胎兒小于胎齡體重，造成產(chǎn)婦抑郁、新生兒低血壓。但是目前關(guān)于甲基多巴突然停藥的報道還比較少，因此，關(guān)于甲基多巴停藥機(jī)制還不夠明確。但臨床經(jīng)過對心力衰竭患者甲基多巴用藥后抑制交感神經(jīng)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，甲基多巴突然停用后，解除交感神經(jīng)抑制后會對交感神經(jīng)產(chǎn)生刺激，導(dǎo)致其興奮，兒茶酚胺水平上升，出現(xiàn)反跳性血壓上升[21]。長期使用甲基多巴會增加突觸后a2受體和中樞β受體敏感性，甲基多巴停藥24-48小時后，機(jī)體血漿腎素水平降低，但5天內(nèi)兒茶酚胺仍比較高[22]?；颊呷绻邮?-2個月甲基多巴治療后，以上癥狀會表現(xiàn)得更加明顯。因此，關(guān)于甲基多巴的停藥時間以及長期使用的安全性還需要大樣本量的、多中心的數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 小結(jié)

妊娠期高血壓對孕婦和胎兒危害均比較大，如果孕婦為初產(chǎn)婦、多胎妊娠、年齡在35周歲以上、重體力勞動者、體重指數(shù)超過24kg/m2、有妊高癥遺傳史，則需要及時接受妊娠期高血壓排查。而妊娠期高血壓患者由于身體特殊性，在用藥方面會和非妊娠期高血壓患者存在許多的不同，需要確保藥物安全性。甲基多巴對血管運(yùn)動中樞a受體興奮具有直接作用，能有效降低外周交感神經(jīng)活性，且藥物溫和，胎盤、臍血藥物濃度接近母血，安全性比較高，可作為妊娠期高血壓首選治療藥物。但是為降低妊娠期高血壓危害，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)孕婦健康教育，幫助孕婦正確認(rèn)識妊高癥，提醒孕婦保持良好的飲食習(xí)慣，合理控制飲食，保證維生素、微量元素攝入量，日常飲食可以選擇蛋白質(zhì)豐富的食物，多吃蔬菜、水果，保持心情舒暢，維持充足的睡眠時間。根據(jù)醫(yī)生建議，定期接受產(chǎn)檢，及時排查妊娠期高血壓，盡早接受治療，從而確保母嬰安全。