同型半胱氨酸在心腦血管疾病發(fā)展中的作用

李立青，陳春彥，趙春海，韓冰，米運(yùn)強(qiáng)，顧克勝，張海譜，王秀麗

1.解放軍第九八四醫(yī)院，北京 100094；2.解放軍第九八〇醫(yī)院，河北石家莊 050000

同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）是一種含硫氨基酸，于1932年發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一直備受爭(zhēng)議，因其化學(xué)性質(zhì)與半胱氨酸相似，因此稱(chēng)為同型半胱氨酸，是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，其本身并不參與蛋白質(zhì)的合成，體內(nèi)不能合成同型半胱氨酸，只能由蛋氨酸轉(zhuǎn)變而來(lái)；人體內(nèi)也不能合成蛋氨酸，必須由食物供給。同型半胱氨酸是一種在動(dòng)物蛋白中富含的含有巰基的氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸生物合成過(guò)程中的中間產(chǎn)物，是蛋氨酸去甲基化產(chǎn)生的氨基酸，也是蛋氨酸與半胱氨酸生物合成中的重要中間產(chǎn)物[1-3]。血漿中同型半胱氨酸的存在形式包括還原型和氧化型兩種。還原型含有硫基，分為同型半胱氨酸和半胱氨酸；氧化型含有二巰基，分為同型胱氨酸和胱氨酸。正常機(jī)體中同型半胱氨酸含量很少，以氧化型為主，占據(jù)總量的98%。

1 高同型半胱氨酸血癥產(chǎn)生的原因

高同型半胱氨酸血癥的定義目前仍有爭(zhēng)議[1]。有研究認(rèn)為同型半胱氨酸濃度＞15 μmol/L 為高同型半胱氨酸血癥。當(dāng)水平在16～30 μmol/L 之間時(shí)，為輕度升高；31～100 μmol/L為中等升高；＞100 μmol/L時(shí)，為嚴(yán)重高同型半胱氨酸血癥[2]。發(fā)生高同型半胱氨酸血癥的原因有兩種：①遺傳因素導(dǎo)致同型半胱氨酸相關(guān)酶的基因突變；②環(huán)境因素和營(yíng)養(yǎng)缺乏。

由于遺傳因素導(dǎo)致同型半胱氨酸代謝相關(guān)的酶缺乏可能是高同型半胱氨酸血癥的形成原因。涉及的酶可以是5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶、蛋氨酸合成酶和胱硫醚-β-合成酶[3]。全世界最常見(jiàn)的、在不同人群中發(fā)病率都較高的是5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶的單核苷酸多態(tài)性，導(dǎo)致輕度（13～24 μM）的單核苷酸多態(tài)性和中度（25～60 μM）高同型半胱氨酸血癥。部分研究表明，亞甲基四氫葉酸還原酶（5,10-Methylenetetrahydrofolate, MTHFR）基因的一個(gè)點(diǎn)突變（核苷酸677 處的替換C-T）與中度高同型半胱氨酸血癥密切相關(guān)，是最常見(jiàn)蛋白酶缺陷[2]。最嚴(yán)重且典型的高同型半胱氨酸血癥最常見(jiàn)的遺傳原因是胱硫醚-β-合成酶（cystathionine β-Synthase, CβS）純合缺陷，導(dǎo)致空腹總同型半胱氨酸升高40 倍。其他導(dǎo)致同型半胱氨酸嚴(yán)重升高的原因還包括MTHFR 純合缺陷，維生素B12 代謝障礙引起的甲硫氨酸合酶缺乏和甲硫氨酸合酶活性受損[2]。

高同型半胱氨酸血癥也可由葉酸、維生素B6和維生素B12 缺乏引起。維生素B6、維生素B12 和葉酸的缺乏可能是高同型半胱氨酸血癥形成的另一個(gè)重要原因。已有研究表明，血漿中總同型半胱氨酸的水平與維生素B6、維生素B12 和葉酸水平呈負(fù)相關(guān)[1]。因此，上述營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏的人高同型半胱氨酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[2-3]。同時(shí)，中度高同型半胱氨酸血癥可能是由于藥物、煙酒、咖啡等的不當(dāng)服用，腎臟和甲狀腺功能障礙，腫瘤，糖尿病，更年期和衰老等導(dǎo)致的[1]。血清肌酐升高也會(huì)導(dǎo)致空腹總同型半胱氨酸升高[2]。血漿中同型半胱氨酸的清除需要通過(guò)腎臟，而同型半胱氨酸升高也是由腎臟的代謝缺陷造成的[4]。因此慢性腎臟病患者的高同型半胱氨酸發(fā)病率明顯高于其他動(dòng)脈粥樣硬化性血管病患者，這也是慢性腎衰患者血管并發(fā)癥事件高的原因。各種藥物和影響葉酸、維生素B6 和B12代謝的各種疾病可升高血漿同型半胱氨酸濃度，因此檢測(cè)同型半胱氨酸濃度可以用于作某些疾病的診斷輔助工具[2]。

有證據(jù)顯示高同型半胱氨酸血癥與心血管疾病及其并發(fā)癥存在顯著相關(guān)性。高同型半胱氨酸血癥可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管柔韌性降低，并改變止血過(guò)程。高同型半胱氨酸血癥可能加重高血壓、吸煙、血脂和脂蛋白代謝等危險(xiǎn)因素的不良影響，并促進(jìn)炎癥的發(fā)展。高同型半胱氨酸血癥的患病率在人群之間可能存在顯著差異，并且很可能取決于年齡、飲食和遺傳因素[1]。一方面，衰老、男性、吸煙、喝咖啡、高血壓、不良的血脂狀況、高肌酐水平和不良飲食習(xí)慣等都是同型半胱氨酸增高的可能因素；另一方面，體力活動(dòng)、良好的葉酸和維生素B12 水平與較低的同型半胱氨酸水平相關(guān)。素食者由于血漿B12 水平較低，可能有較高的高同型半胱氨酸血癥風(fēng)險(xiǎn)，但這種差異可能并不顯著[4]。

2 同型半胱氨酸對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響

流行病學(xué)觀察表明，高同型半胱氨酸血癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之間可能存在關(guān)聯(lián)。一些細(xì)胞培養(yǎng)或動(dòng)物模型的研究表明，同型半胱氨酸能夠通過(guò)氧化應(yīng)激、DNA 損傷和促凋亡因子的激活觸發(fā)神經(jīng)元損傷。暴露于同型半胱氨酸中的細(xì)胞活力與同型半胱氨酸的濃度和暴露時(shí)間相關(guān)。

2.1 對(duì)大腦的影響

大腦對(duì)同型半胱氨酸代謝的能力有限。成年后，人體中參與嘌呤和嘧啶合成的葉酸相關(guān)酶幾乎下降了10 倍。葉酸在大腦中起著重要作用，因此保護(hù)大腦免受葉酸缺乏癥的影響是一個(gè)關(guān)鍵的機(jī)制。腦脊液中5-四氫葉酸的水平是血漿水平的3倍，存在一個(gè)活躍的反應(yīng)過(guò)程來(lái)維持5-四氫葉酸的水平。蛋氨酸合成酶是大腦中唯一能夠?qū)⑼桶腚装彼徂D(zhuǎn)化為蛋氨酸的酶。鈷胺素是必不可少的一種輔助因子[5]。

腦組織利用3 種機(jī)制來(lái)維持低水平的同型半胱氨酸：①通過(guò)鈷胺素依賴(lài)性蛋氨酸合成酶高效再循環(huán)；②通過(guò)胱硫醚β 合成酶將同型半胱氨酸分解代謝為無(wú)毒產(chǎn)物胱硫酮醚；③運(yùn)送同型半胱氨酸到體液循環(huán)。

在大腦和其他地方，同型半胱氨酸代謝的紊亂可能是由于營(yíng)養(yǎng)失衡、基因缺陷或藥物治療所致。

2.2 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的直接影響

同型半胱氨酸可以作為神經(jīng)遞質(zhì)，同型半胱氨酸和相關(guān)化合物可以作為激動(dòng)劑作用并調(diào)節(jié)谷氨酸受體N- 甲基-D- 天冬氨酸（N-methyl-Daspartate, NMDA）亞型。研究表明，同型半胱氨酸除了作為谷氨酸受體的部分激動(dòng)劑外，還作為NMDA受體甘氨酸協(xié)同興奮劑位點(diǎn)的部分拮抗劑。在甘氨酸水平正常和生理?xiàng)l件正常的情況下，同型半胱氨酸在1 mmol 濃度以下不會(huì)引起毒性。然而，在頭部創(chuàng)傷或中風(fēng)的情況下，甘氨酸水平會(huì)升高，在這種情況下，同型半胱氨酸作為興奮劑的神經(jīng)毒性作用大于其神經(jīng)保護(hù)拮抗劑的作用，可能會(huì)通過(guò)鈣離子內(nèi)流或生成自由基導(dǎo)致神經(jīng)元損傷[5]。

還有研究表明，同型半胱氨酸似乎對(duì)神經(jīng)元有興奮作用，這一發(fā)現(xiàn)可能解釋了與氨基酸代謝紊亂相關(guān)的神經(jīng)癥狀[6]。另外，阿爾茨海默病、帕金森等神經(jīng)退行性疾病也可能與同型半胱氨酸水平升高有關(guān)。

3 同型半胱氨酸與心血管疾病

心血管疾病（cardiovascular diseases, CVD）占全世界死亡人數(shù)的三分之一，包括心臟和血管疾病，而且發(fā)病率仍在上升[7-8]。心血管疾病是一種具有多種致病因素的疾病，因此很難單獨(dú)確定某一特定因素。本研究主要關(guān)注同型半胱氨酸。冠狀動(dòng)脈疾病是指為心臟提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)的冠狀動(dòng)脈狹窄或堵塞。冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度一般通過(guò)Gensini 評(píng)分系統(tǒng)分為單支血管、雙支血管和三支血管疾病[4]。早在20 世紀(jì)90年代就有研究表明，血液高凝狀態(tài)和動(dòng)脈粥樣硬化性血管病與同型半胱氨酸水平的升高密不可分。一項(xiàng)分組研究也表明，在慢性腎功能不全的患者中，高同型半胱氨酸與更高的冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[9]。

研究人員長(zhǎng)期以來(lái)一直爭(zhēng)論同型半胱氨酸應(yīng)視為心血管疾病的危險(xiǎn)因素的臨界值，因?yàn)橐恍┭芯匡@示，只有50%的CVD 可以用“經(jīng)典”危險(xiǎn)因素來(lái)解釋?zhuān)桶腚装彼嶙鳛椤靶隆蔽ｋU(xiǎn)因素可以顯著提高CVD 的預(yù)測(cè)能力。但這一說(shuō)法受到了廣泛的爭(zhēng)議，還有其他作者表明，多達(dá)四分之三的冠心?。╟oronary heart disease, CHD）事件，可以歸因于“經(jīng)典”風(fēng)險(xiǎn)因素[1]。危險(xiǎn)因素作為篩查工具，其應(yīng)與目標(biāo)疾病有很強(qiáng)的因果關(guān)系，目前關(guān)于同型半胱氨酸和CVD 之間是否存在這種關(guān)系尚存爭(zhēng)議。

Framingham（FRS）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分認(rèn)為是預(yù)測(cè)具有傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素（如血脂異常、高血壓、糖尿病和吸煙）患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)重要工具，但似乎低估了高同型半胱氨酸血漿水平患者的冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。研究表明，適度升高的同型半胱氨酸水平與CVD(冠狀動(dòng)脈、心臟、腦血管和外周動(dòng)脈疾病)風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)系。

Cs 的純合突變可導(dǎo)致嚴(yán)重的高同型半胱氨酸血癥，其中同型半胱氨酸濃度高達(dá)正常水平的40倍，這種疾病大約在每100 000 名新生兒中就有一個(gè)，如果不進(jìn)行治療，這些患者中大約一半會(huì)在30歲之前發(fā)生血管事件(中風(fēng)、心肌梗塞、其他血栓栓塞并發(fā)癥)。因此，遺傳因素導(dǎo)致的嚴(yán)重高同型半胱氨酸血癥的另一個(gè)原因是MTHFR 的純合突變，具有這些突變的人會(huì)過(guò)早的患上心血管疾病。但一項(xiàng)大型薈萃分析顯示，除了中東和日本以外，MTHFR 突變和冠心病之間沒(méi)有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[1]。

同型半胱氨酸作為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已經(jīng)得到了廣泛的認(rèn)可[11]。動(dòng)脈粥樣硬化為動(dòng)脈內(nèi)膜的持續(xù)炎性損傷，伴有血漿滲透性增加、斑塊中的血漿脂質(zhì)沉積以及斑塊的纖維化和鈣化[10]。高同型半胱氨酸血癥和動(dòng)脈粥樣硬化之間的相關(guān)性在50 多年前被首次提出，由麥卡利在1969年首次發(fā)現(xiàn)。動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致心血管疾病，如心肌梗死（myocardial infarction, MI）、心力衰竭、中風(fēng)和跛行最常見(jiàn)的病理原因[7]。幾項(xiàng)橫斷面和病例對(duì)照研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化性血管病的發(fā)生與總血清同型半胱氨酸的水平存在明顯相關(guān)性。相反，對(duì)47 429 名受試者進(jìn)行了12 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以觀察降低同型半胱氨酸是否對(duì)心腦血管疾病有效。不幸的是，與安慰劑相比，降低同型半胱氨酸的干預(yù)措施對(duì)心肌梗死、中風(fēng)或任何原因引起的死亡沒(méi)有顯示出顯著的影響。同型半胱氨酸可通過(guò)幾種不同的機(jī)制介導(dǎo)心血管疾病的形成，如其可能加重血管內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖、膠原合成的增加和動(dòng)脈壁彈性材料的惡化，進(jìn)而引起動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能的改變[12]。通過(guò)研究同型半胱氨酸對(duì)血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells, VSMCs）中C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）表達(dá)的影響和相關(guān)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)無(wú)論在體內(nèi)還是體外，VSMCs 中CRP 的mRNA和蛋白表達(dá)都顯著受到同型半胱氨酸的影響[11]，而地佐環(huán)平（dizocilpine, MK-801）可以減少這種影響。同型半胱氨酸可以作用于NMDA 受體NR1 亞單位（NMDAr）。研究表明，同型半胱氨酸可以通過(guò)NMDAr/ERK/p38/NF-κB 信號(hào)通路啟動(dòng)血管平滑肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。這些研究進(jìn)一步證明了在動(dòng)脈粥樣硬化性血管病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，同型半胱氨酸發(fā)揮了重要的作用[12]。

Shenov V 等[4]通過(guò)分析70 例參與者（在馬尼帕爾大學(xué)Kasturba 醫(yī)院接受冠狀動(dòng)脈造影的70 例患者）的數(shù)據(jù)表明，冠心病患者與無(wú)冠心病患者相比，其空腹血清中的同型半胱氨酸水平明顯升高(P＜0.001)，這證明了同型半胱氨酸可以促進(jìn)早期動(dòng)脈粥樣硬化。同型半胱氨酸水平也與冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)(P＜0.001)[10]。根據(jù)這篇論文，冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加的最常見(jiàn)和最合理的機(jī)制是內(nèi)皮功能障礙，內(nèi)皮功能障礙主要來(lái)自血管內(nèi)皮順應(yīng)性的變化和促進(jìn)心血管疾病的血小板凝血變化。在各種體外研究中，證明同型半胱氨酸能引發(fā)血管平滑肌細(xì)胞的增殖。膽固醇水平的升高會(huì)加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，屬于冠心病的危險(xiǎn)因素之一。同型半胱氨酸可以增加3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A 還原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase, HMG-CoA）的活性，促進(jìn)膽固醇合成。眾所周知，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness, IMT）可以作為動(dòng)脈粥樣硬化亞臨床進(jìn)展的非侵入性標(biāo)志[13]。高半胱氨酸在內(nèi)皮功能障礙中的作用是由氧化應(yīng)激、核因子-κB（nuclear factork-gene binding, NF-κB）激活、炎癥和內(nèi)皮氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase, eNOS）抑制等機(jī)制介導(dǎo)的。雖然一些觀察性研究報(bào)告了非糖尿病人群中總同型半胱氨酸濃度和頸動(dòng)脈IMT 之間的弱正相關(guān)，但很少有橫斷面研究在糖尿病背景下探討這種相關(guān)性。與普通人群相比，來(lái)自DCCT/EDIC隊(duì)列的599 名1 型糖尿病患者的血漿總同型半胱氨酸水平相似，并且與許多人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床參數(shù)相關(guān)，主要包括年齡、舒張壓和腎功能等指標(biāo)。此外，血漿總同型半胱氨酸水平還與頸總動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈IMT 測(cè)量值相關(guān)，但與這兩種測(cè)量值之間的差異（即IMT 進(jìn)展）無(wú)關(guān)[14]。

研究人員報(bào)告了血清同型半胱氨酸濃度與不同動(dòng)脈僵硬度指數(shù)（如脈壓和主動(dòng)脈僵硬度）的顯著相關(guān)性，這些指數(shù)通過(guò)普通人群的頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波速度（pulse wave velocity, PWV）進(jìn)行評(píng)估[13]。發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸組的頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈PWV 顯著高于正常同型半胱氨酸組（P=0.01），然而高同型半胱氨酸組和正常同型半胱氨酸組之間的頸動(dòng)脈-橈動(dòng)脈PWV 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。線(xiàn)性回歸分析顯示，同型半胱氨酸水平與頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈PWV 顯著相關(guān)（P＜0.001），而與頸動(dòng)脈-橈動(dòng)脈PWV 無(wú)相關(guān)性[13]。解釋高同型半胱氨酸血癥和主動(dòng)脈僵硬之間關(guān)系的機(jī)制尚未完全確定?；谶@項(xiàng)研究的主要假設(shè)是同型半胱氨酸在導(dǎo)致血管損傷的動(dòng)脈壁重塑中起著潛在的作用。這項(xiàng)研究以及之前的一項(xiàng)研究還表明，高半胱氨酸水平可能會(huì)增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎癥，并減少內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（一種強(qiáng)舒張因子）的產(chǎn)生和生物利用度[13]。也有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，氧化是導(dǎo)致高半胱氨酸和動(dòng)脈粥樣硬化增加的機(jī)制的一部分[4]。在一項(xiàng)小型豬的實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥與金屬蛋白酶介導(dǎo)的彈性溶解相關(guān)，并最終導(dǎo)致動(dòng)脈彈性結(jié)構(gòu)退化[13]。

高同型半胱氨酸血癥也證明與靜脈血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。高半胱氨酸水平的增加顯示出促進(jìn)血小板粘附于內(nèi)皮細(xì)胞的傾向，也與較高水平的促凝血因子有關(guān)，如凝血因子VIIc、組織纖溶酶原激活劑和β-血栓球蛋白等，這些促凝血因子會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[14]。此外，高同型半胱氨酸血癥中動(dòng)脈僵硬度的增加可能歸因于同型半胱氨酸相關(guān)的低密度脂蛋白動(dòng)脈粥樣化，如低密度脂蛋白的小顆粒大小及其氧化修飾[14]。同型半胱氨酸濃度為800 μmol/L 時(shí)還促進(jìn)促凝劑紅細(xì)胞衍生微粒的形成[15]。體外研究證明，同型半胱氨酸可以加速凝血并促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖，進(jìn)一步介導(dǎo)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的毒副作用。然而，在許多體外研究中給予的同型半胱氨酸劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)人類(lèi)的病理同型半胱氨酸水平。這一點(diǎn)必須在該領(lǐng)域的所有未來(lái)研究中被充分注意，適當(dāng)?shù)恼{(diào)整是獲得適當(dāng)和可比結(jié)果的迫切需要。

一項(xiàng)涉及≥65 歲男性的獨(dú)立研究分析結(jié)果顯示，頸動(dòng)脈阻力指數(shù)與高同型半胱氨酸顯著相關(guān)。該研究將大腦外周動(dòng)脈阻力用頸動(dòng)脈阻力指數(shù)進(jìn)行替代，并表明同型半胱氨酸在老年男性原發(fā)性高血壓患者的水平與該指數(shù)有強(qiáng)相關(guān)性。研究表明，尤其在有更大腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的老年患者中，血清同型半胱氨酸水平的增加可以作為頸動(dòng)脈阻力指數(shù)增加的標(biāo)志。盡管有這些證據(jù)，但該研究的受試者年齡在65 歲及以上，在推測(cè)年齡相關(guān)因素時(shí)應(yīng)予以考慮。

如果把遺傳因素和營(yíng)養(yǎng)因素都考慮進(jìn)去，可能還有另一個(gè)影響因素，即，心血管發(fā)育的表觀遺傳方向和心血管干細(xì)胞生物學(xué)可能與心血管疾病的易患性有關(guān)。胚胎期或食物缺乏饑荒期或生命中任何此類(lèi)關(guān)鍵時(shí)期的營(yíng)養(yǎng)和環(huán)境暴露，可導(dǎo)致基因表達(dá)的表觀遺傳改變，從而增加以后生活中動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等疾病的風(fēng)險(xiǎn)[5]。這種結(jié)果在某種程度上可能由于葉酸、維生素B12 在飲食中缺乏，因?yàn)檫@些是甲基化反應(yīng)必需的，甲基化反應(yīng)可能在表觀遺傳學(xué)上指導(dǎo)基因表達(dá)[5]。但是有鑒于此，確實(shí)需要認(rèn)識(shí)到補(bǔ)充葉酸是目前孕婦的普遍做法，尤其是在發(fā)達(dá)國(guó)家，而心血管疾病在發(fā)達(dá)國(guó)家比在發(fā)展中國(guó)家更常見(jiàn)。

一些維生素的作用也不容忽視，維生素除了作為抗氧化防御系統(tǒng)的一部分，還能作為酶輔助因子發(fā)揮作用。維生素B6、B12 和葉酸是同型半胱氨酸-蛋氨酸代謝的必需輔因子。因此，低維生素B（B6、B12 和葉酸）可通過(guò)抑制同型半胱氨酸甲基化為甲硫氨酸，導(dǎo)致同型半胱氨酸聚集。研究發(fā)現(xiàn)高半胱氨酸水平升高與老年人動(dòng)脈硬化結(jié)果和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并被認(rèn)為是心血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志。然而許多研究結(jié)果表明，補(bǔ)充B 族維生素雖然可以降低血清同型半胱氨酸水平，但對(duì)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展暫無(wú)獲益[6,8]。此外，B 族維生素已證明可以降低同型半胱氨酸，而不會(huì)改善內(nèi)皮功能障礙或高凝狀態(tài)。最近的數(shù)據(jù)似乎也表明，同型半胱氨酸積累繼發(fā)于與免疫激活相關(guān)的氧化應(yīng)激。心血管疾病和同型半胱氨酸之間的聯(lián)系可能是由于缺乏B 族維生素，或者只有在葉酸水平同時(shí)較低時(shí)才會(huì)改變血管反應(yīng)性。相反，葉酸與血管反應(yīng)性的改變有關(guān)，而同型半胱氨酸的濃度沒(méi)有變化[1]。

眾所周知，高血壓會(huì)導(dǎo)致心血管疾病。許多因素會(huì)影響高血壓的發(fā)生發(fā)展，其中同型半胱氨酸可能介導(dǎo)高血壓引起的部分心臟毒性。許多體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明高血壓和同型半胱氨酸之間存在因果關(guān)系，即誘導(dǎo)高同型半胱氨酸血癥模型可以導(dǎo)致血壓升高。這種因果關(guān)系可能由多種機(jī)制導(dǎo)致，如影響血管內(nèi)皮的完整性。如前所述，高半胱氨酸給藥已顯示出在體外和動(dòng)物體內(nèi)導(dǎo)致直接內(nèi)皮細(xì)胞損傷。在細(xì)胞培養(yǎng)研究中，同型半胱氨酸誘導(dǎo)內(nèi)皮氧化應(yīng)激，并減少可用的一氧化氮(一種有效的血管擴(kuò)張劑)。對(duì)人類(lèi)的觀察表明，在暫時(shí)性或慢性高同型半胱氨酸血癥中，內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能受損[16]。同型半胱氨酸與收縮壓和舒張壓呈正相關(guān)。若同型半胱氨酸濃度增加5 μmol/L，男性人群的收縮壓和舒張壓分別增加0.7、0.5 mmHg。女性人群中同型半胱氨酸和血壓有更強(qiáng)的相關(guān)性，收縮壓和舒張壓分別增加1.2、0.7 mmHg[16]。

考慮到非線(xiàn)性因素，同型半胱氨酸分為5 個(gè)五分位數(shù)：隨著同型半胱氨酸五分位數(shù)增加，高血壓風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)僅在女性中顯著（P=0.0001）。將同型半胱氨酸的最高和最低五分位數(shù)進(jìn)行比較時(shí)，高血壓的風(fēng)險(xiǎn)在女性和男性中分別增加了3 倍和2 倍。在調(diào)整和不調(diào)整血壓的情況下，同型半胱氨酸與常見(jiàn)心血管疾病的關(guān)系已經(jīng)得到了檢驗(yàn)，在忽略血壓的情況下，這種聯(lián)系在女性中略有加強(qiáng)，但在男性中變化很小或沒(méi)有變化[16]。

最初發(fā)表在波蘭的一篇關(guān)于原發(fā)性高血壓和高同型半胱氨酸血癥患者內(nèi)皮功能障礙的文章有一些重要內(nèi)容。表明內(nèi)皮功能障礙恰好是包括高血壓在內(nèi)的心血管疾病發(fā)展的基礎(chǔ)這一事實(shí)已廣泛接受。血管擴(kuò)張受損形式的內(nèi)皮功能障礙是高血壓的主要問(wèn)題。除了之前提到的高同型半胱氨酸血癥的影響，這項(xiàng)研究還表明，高水平的同型半胱氨酸可以抑制細(xì)胞外基質(zhì)成分的產(chǎn)生，并對(duì)血管壁中血管舒張因子的生物合成和功能產(chǎn)生不利影響，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞分裂抑制和強(qiáng)烈的肌細(xì)胞增殖和遷移[17]。

同上，高水平的同型半胱氨酸及其衍生物增加了低密度脂蛋白和高密度脂蛋白顆粒的修飾、炎癥、凝血障礙以及纖維蛋白溶解。高同型半胱氨酸血癥可能會(huì)對(duì)內(nèi)皮產(chǎn)生生化影響，并由于其對(duì)血管壁重塑的影響而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管舒張功能障礙和柔韌性降低。這些機(jī)制可能會(huì)導(dǎo)致血壓升高，加快高血壓的進(jìn)展[17]。

因此，關(guān)于同型半胱氨酸是生物標(biāo)志物還是危險(xiǎn)因素的問(wèn)題，目前的指南沒(méi)有將同型半胱氨酸歸類(lèi)為心血管疾病危險(xiǎn)分層。Veeranna V 等[10]的分析前瞻性地驗(yàn)證并顯示了同型半胱氨酸水平在預(yù)測(cè)FRS 以外的不良心血管疾病事件中的增量?jī)r(jià)值。因此，該研究指出，同型半胱氨酸符合將其歸類(lèi)為“新型”標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn)。盡管降低已有心血管疾病患者的同型半胱氨酸水平并沒(méi)有顯示出任何益處，但作為一級(jí)預(yù)防策略的一部分，藥物治療需要進(jìn)一步評(píng)估來(lái)確認(rèn)。雖然降低血漿同型半胱氨酸水平的干預(yù)措施在降低心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中的效果不佳，但是不能因此低估甚至否定心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中同型半胱氨酸的作用[10]。然而，為了證實(shí)同型半胱氨酸是一個(gè)危險(xiǎn)因素，總有更多的研究空間，這是絕對(duì)必要的，因?yàn)橛写_鑿的證據(jù)。

另一方面，近期研究表明，心血管疾病或動(dòng)脈粥樣硬化可能會(huì)增加同型半胱氨酸的水平[2]。腎功能損傷的患者表現(xiàn)出同型半胱氨酸水平升高，這表明血管疾患可能通過(guò)損害腎功能導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生。然而其他研究表明，高同型半胱氨酸血癥是腎衰竭患者和慢性穩(wěn)定腎移植受者心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18-20]，這與腎功能損傷導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥的假設(shè)相矛盾。

雖然目前顯示正相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)存在問(wèn)題，但由于缺乏方法或統(tǒng)計(jì)能力或隨機(jī)誤差，陰性研究也可能是假陰性。對(duì)相同類(lèi)型的患者和對(duì)照以及相同方法和結(jié)果事件的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述，可能有助于更準(zhǔn)確地估計(jì)同型半胱氨酸和血管風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。此外，如前所述，回顧性研究的大量陽(yáng)性結(jié)果可能存在偏差，因?yàn)橥桶腚装彼崴酵ǔＪ窃诩毙匝苁录鬁y(cè)量的，這可能是高水平同型半胱氨酸背后的原因，已經(jīng)有很多文章表達(dá)過(guò)這種推測(cè)。

4 結(jié)論

綜上所述，已發(fā)表的很多文獻(xiàn)表明，高同型半胱氨酸是一個(gè)獨(dú)立的心血管疾病危險(xiǎn)因素，值得關(guān)注。應(yīng)該通過(guò)降低同型半胱氨酸水平，來(lái)減弱高同型半胱氨酸血癥帶來(lái)的不利影響，降低其對(duì)疾病發(fā)展過(guò)程的作用。許多專(zhuān)家認(rèn)為可通過(guò)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)來(lái)改變血清中同型半胱氨酸水平，然而僅通過(guò)食物維持并非最佳策略。一些研究發(fā)現(xiàn)了降低同型半胱氨酸水平的新策略，為預(yù)防心血管疾病提供新的可能性。也有研究不能證實(shí)高同型半胱氨酸的不良作用，隨著更多研究結(jié)果的出現(xiàn)，一定會(huì)越辯越明，一定會(huì)有確切的證據(jù)來(lái)消除對(duì)同型半胱氨酸和心血管疾病之間相關(guān)性的任何懷疑。