雌激素受體在口腔疾病中的研究進(jìn)展

劉秀敏 湯曄 綜述 陳黎明△ 審校

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院,貴州 遵義 563000;2.貴陽市口腔醫(yī)院,貴州 貴陽 550002)

雌激素是性類固醇激素,雌激素受體(estrogen receptor,ER)分布在人體多個(gè)組織中,如骨組織、生殖系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng),具有廣泛的生理功能。ER包括兩大類:一是經(jīng)典的核受體,包括ERα和ERβ,它們位于細(xì)胞核內(nèi),介導(dǎo)雌激素的基因型效應(yīng),即通過調(diào)節(jié)特異性靶基因的轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮“基因型”調(diào)節(jié)效應(yīng);二是膜性受體,介導(dǎo)快速的非基因型效應(yīng)。雌激素的作用在很大程度上是通過核激素受體ERα 和 ERβ 的活性介導(dǎo)的,參與多種生理、病理過程。研究發(fā)現(xiàn),雌激素受體在口腔軟硬組織中均有表達(dá),可能作為口腔相關(guān)疾病的易感因子及預(yù)后指標(biāo)。因此,研究雌激素受體在口腔相關(guān)疾病中的調(diào)控作用可更好了解疾病發(fā)病機(jī)制,并為治療提供新靶點(diǎn)。本文就雌激素受體在口腔鱗癌、慢性牙周炎、氟牙癥等口腔疾病中的作用作一初步綜述。

1 口腔鱗狀細(xì)胞癌

1.1口腔鱗狀細(xì)胞癌定義、流行病學(xué)調(diào)查 口腔癌及口咽癌是口腔頜面部最常見的惡性腫瘤,其中90%以上口腔癌為口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)。OSCC在臨床較為常見,口腔任何部位均可發(fā)生,具體發(fā)病機(jī)制尚不清晰,患者常伴有反復(fù)潰瘍、局部腫塊等表現(xiàn),隨病情發(fā)展進(jìn)一步出現(xiàn)疼痛、感染癥狀。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示:每年約有450 000口腔癌患者死亡,吸煙和飲酒是導(dǎo)致男性患者患該病的原因之一。根據(jù)GLOBOCAN 2020和癌癥登記報(bào)告估算,2022年中國唇、口腔癌新發(fā)病例約為31 733例,位于統(tǒng)計(jì)的常見癌癥中的第19位;死亡約為15 745例,位于第21位。

1.2雌激素受體與口腔鱗癌 在一項(xiàng)對(duì)64例OSCC患者的研究中,研究者們用免疫組織化學(xué)方法檢測到ER的兩種亞型,即ERα和ERβ在口腔正常黏膜及OSCC均表達(dá),且在OSCC中表達(dá)明顯下降。但在Rie Akyu等人通過免疫印跡法和流式細(xì)胞術(shù)評(píng)估ERα和ERβ在OSCC細(xì)胞系中的表達(dá)的研究中,結(jié)果顯示所有的OSCC病例均表達(dá)ERβ、未表達(dá)ERα,且研究進(jìn)一步顯示OSCC細(xì)胞在受到ER激動(dòng)劑β-雌二醇的刺激后,其增殖和侵襲性明顯升高,但凋亡性削弱,提示ER表達(dá)可能與OSCC的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移有關(guān)。此外,在分化良好的OSCC中,ERβ在腫瘤細(xì)胞和腫瘤相鄰的健康粘膜中的表達(dá)無明顯差異;但在分化較差的OSCC中,ERβ在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于相應(yīng)的粘膜,這種與組織學(xué)等級(jí)有關(guān)的不同表達(dá)模式可能提示ERβ在OSCC的腫瘤(去)分化中具有影響作用。其他研究似乎也側(cè)面證實(shí)了這一點(diǎn),在針對(duì)口咽鱗癌患者的研究中,頜下腺雄激素調(diào)節(jié)蛋白3A(submaxillary gland androgen-regulated protein 3A,SMR3A)和ERβ共同表達(dá)者預(yù)后不佳,具有較高的治療失敗風(fēng)險(xiǎn)。在預(yù)后方面,外國學(xué)者發(fā)現(xiàn)ERα陽性表達(dá)的原發(fā)腫瘤/原發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者5年總生存期(overall survival,OS)和無復(fù)發(fā)生存期(relapse-free survival,RFS)明顯低于ERα陰性患者,與性別相關(guān)的亞組分析顯示ERα陽性的原發(fā)腫瘤隊(duì)列中,ERα的表達(dá)對(duì)男性O(shè)S和RFS的影響非常顯著,而對(duì)女性沒有影響。另一研究[10]結(jié)果顯示在人類乳頭瘤病毒陽性和p16+的口咽鱗癌模型中,ERα的表達(dá)或許可提高HPV陽性口咽癌患者的5年總生存期。( p=0.037,危險(xiǎn)度比:0.109,95 %可信區(qū)間0.013～0.871 ),以上研究提示ERα是一個(gè)潛在的預(yù)測性生物標(biāo)志物,可以改善生存狀況,但在OSCC中的預(yù)后相關(guān)性尚需更多學(xué)者進(jìn)一步研究,未來OSCC患者可能會(huì)從臨床上成熟的針對(duì)ER信號(hào)的藥物中獲益。

2 慢性牙周炎

2.1慢性牙周炎定義、流行病學(xué)調(diào)查 慢性牙周炎主要對(duì)牙周支持組織包括牙齦、牙槽骨、牙周膜等產(chǎn)生破壞,可表現(xiàn)為牙槽骨吸收、牙周袋形成和附著喪失,嚴(yán)重者將導(dǎo)致牙齒松動(dòng)脫落。2015年進(jìn)行的《第四次全國口腔健康流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告》顯示,全國35～44歲年齡組、55～64歲年齡組、65～74歲年齡組牙周健康率分別為9.1%、5.0%、9.3%,在2005～2015年的10年間,我國35～44歲年齡組、65～74歲年齡組的牙周健康率明顯下降,牙齦出血、深牙周袋的檢出率和檢出牙數(shù)明顯上升[11]。

2.2雌激素受體與牙周炎 學(xué)者研究[12]表明,雌激素可通過ERα誘導(dǎo)牙周韌帶干細(xì)胞(periodontal ligament stem cells,PDLSCs)分化為成骨細(xì)胞樣細(xì)胞,此外,泛ER抑制劑或慢病毒介導(dǎo)的針對(duì)ERα或ERβ的siRNA(小干擾RNA)可阻止雌激素誘導(dǎo)的PDLSCs的成骨分化,這意味著ERα和ERβ都參與了PDLSCs的成骨分化過程,即ER可能參與了牙周炎的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。同時(shí),已發(fā)現(xiàn)植物雌激素如大豆異黃酮、香豆素等可減輕牙周的破壞、產(chǎn)生積極影響[13-14]。在針對(duì)漢族人群的雌激素受體與慢性牙周炎二者相關(guān)性研究中,ZHANG等人[15]的研究結(jié)果顯示在山西漢族人群中,慢性牙周炎患者中XX基因型的檢測頻率明顯高于對(duì)照組,且女性慢性牙周炎患者和健康對(duì)照組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示ERα XX基因型可能是漢族女性受試者慢性牙周炎的一個(gè)易感指標(biāo);而另一研究[16]結(jié)果也顯示,ERα基因多態(tài)性與漢族人群中重度慢性牙周炎存在相關(guān)性,其中pp基因型或攜帶有x等位基因者患中重度慢性牙周炎的危險(xiǎn)性相對(duì)較低。在一項(xiàng)關(guān)于成年人牙周健康全基因組關(guān)聯(lián)研究[17]中,研究者們建立了一個(gè)受慢性牙周炎影響的缺失牙模型,分析發(fā)現(xiàn)ER所在基因組區(qū)域是一個(gè)提示性位點(diǎn),表明ER可能與慢性牙周炎存在某種關(guān)聯(lián)。一篇Meta分析[18]結(jié)果顯示中國漢族女性人群中ERα基因XbaI多態(tài)性的同型(XX)基因型,可能增加慢性牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)。在針對(duì)少數(shù)民族的慢性牙周炎研究中,馬敏[19]等人研究顯示,寧夏地區(qū)回族、漢族慢性牙周炎人群在ER-α/PvuⅡ基因型和等位基因頻率的分布上均有顯著性差異,提示ER-α/PvuⅡ位點(diǎn)基因多態(tài)性可能與寧夏地區(qū)回族以及漢族人群慢性牙周炎的易感性有關(guān)。而王東麟[20]等人對(duì)新疆墨玉地區(qū)維吾爾族成人的總結(jié)發(fā)現(xiàn)也獲得了類似的結(jié)論,提示ERαPvuⅡ中pp基因型可能與維吾爾族慢性牙周炎的易感性相關(guān)。

以上各項(xiàng)研究不僅提示ER在人體的牙周組織中表達(dá),并與慢性牙周炎的易感性、性別、民族間存在一定關(guān)聯(lián)。

3 氟牙癥

3.1氟牙癥定義、流行病學(xué)調(diào)查 氟牙癥是指牙齒發(fā)育及礦化時(shí)期,機(jī)體暴露于高氟環(huán)境下導(dǎo)致牙釉質(zhì)發(fā)育缺陷的牙體硬組織疾病。氟牙癥有地區(qū)分布特點(diǎn),可分為燃煤污染性、飲水型及飲茶型三種類型,臨床表現(xiàn)上可分為白堊型、著色型及缺損型。2020年針對(duì)貴州省12歲兒童口腔流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示氟牙癥患病率為50.5%,城市48.7%,農(nóng)村52.6%,表明貴州省屬氟牙癥輕度流行地區(qū)[21]。

3.2雌激素受體與氟牙癥 國外的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)大鼠成釉細(xì)胞在體內(nèi)和體外均表達(dá)ER α而不表達(dá)ERβ,同時(shí)證實(shí)雌激素信號(hào)通路參與了牙齒發(fā)育和釉質(zhì)礦化過程[22]。Juliana Arid等人[23]研究發(fā)現(xiàn)ERα的多態(tài)性rs12154178與兒童釉質(zhì)發(fā)育缺陷有關(guān)。國內(nèi)學(xué)者[24]發(fā)現(xiàn)與地方性氟中毒村攜帶ERβ Rsa I的r等位基因的兒童相比,攜帶ERβ Rsa I的R等位基因的兒童患氟牙癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加;對(duì)于高氟狀態(tài)的兒童,與攜帶x等位基因的ERα Xba I相比,攜帶X等位基因的氟牙癥風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。王鶯[25]對(duì)飲水加氟型病區(qū)的兒童氟牙癥展開研究,結(jié)果顯示ERα XbαI基因多態(tài)性在不同氟濃度兒童間無顯著性差異,但在高氟濃度地區(qū),攜帶x基因有可能增加氟牙癥發(fā)生的危險(xiǎn)性。學(xué)者Dalledone M等[26]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于居住在巴西庫里蒂巴的氟牙癥兒童與非氟牙癥兒童,ERα的基因多態(tài)性在兩者間基因型分布不同,提示兒童氟牙癥患病情況可能與ERα基因多態(tài)性有關(guān)。而一項(xiàng)在印度人群中進(jìn)行的調(diào)查研究中[27]顯示ERα基因多態(tài)性在病例組和對(duì)照組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

4 其他口腔相關(guān)疾病

在口腔惡性腫瘤方面,RH El-Attar等人[28]利用抗ER抗體對(duì)正常唾液腺、低級(jí)別和高級(jí)別粘液表皮樣癌組織標(biāo)本進(jìn)行染色,結(jié)果顯示正常唾液腺組織中ER為陰性,粘液表皮樣癌中為陽性,后實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步通過ImagJ檢測其定量表達(dá),結(jié)果表明ERα在高級(jí)別粘液表皮樣癌中的表達(dá)多于低級(jí)別者,即ERα在粘液表皮樣癌中的表達(dá)與其分級(jí)有關(guān),可能在口腔粘液表皮樣癌的發(fā)生發(fā)展中起一定作用。F Keshani[29]等人的研究也證實(shí)了這一點(diǎn),在對(duì)28個(gè)粘液表皮樣癌樣本運(yùn)用免疫組化技術(shù)對(duì)ERα進(jìn)行染色后,結(jié)果顯示ERα在高級(jí)別粘液表皮樣癌中的表達(dá)明顯多于低級(jí)別者,表明在手術(shù)的同時(shí)靶向ERα可能令粘液表皮樣癌患者獲益更多。而涎腺導(dǎo)管癌作為一種罕見的、侵襲性的高級(jí)別惡性腫瘤,在一項(xiàng)回顧性研究中檢測到ER/PR在涎腺導(dǎo)管癌中表達(dá),根據(jù)這點(diǎn)學(xué)者建議常規(guī)評(píng)估激素受體,以探討激素受體阻滯劑在涎腺導(dǎo)管癌中的潛在益處[30]。

5 總結(jié)與展望

綜上所述,ER介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)在OSCC的進(jìn)展中發(fā)揮著一定程度的作用,可能促進(jìn)OSCC細(xì)胞的增殖、侵襲和耐藥,表明ER在開發(fā)該類型癌癥的新型靶向治療方面具有潛力。期待未來能夠成功開發(fā)出ER在口腔癌癥靶向治療的成藥潛力,并作為一個(gè)潛在的預(yù)測性生物標(biāo)志物,評(píng)估腫瘤患者不良預(yù)后。此外,ER等遺傳因素可能與慢性牙周炎、氟牙癥存在遺傳關(guān)聯(lián),其基因多態(tài)性可能與兩種疾病的易感性相關(guān),但受地域、民族、樣本量等不同因素影響,其中關(guān)聯(lián)還需進(jìn)一步探索研究,同時(shí)從植物雌激素等方面入手可能發(fā)揮治療功能。目前國內(nèi)外對(duì)雌激素受體研究多集中于核受體,期待未來更多研究目光聚焦雌激素膜性受體,進(jìn)而多維度認(rèn)識(shí)雌激素受體在口腔疾病中的發(fā)生發(fā)展機(jī)制,對(duì)認(rèn)識(shí)口腔疾病的病理變化及防治具有積極而深遠(yuǎn)的意義。