免疫檢查點抑制劑在頭頸部鱗癌治療中的應(yīng)用研究進展

陳曉鐘 金祁峰

頭頸部惡性腫瘤是一組包含了多個發(fā)病于頭頸部不同器官的惡性腫瘤，90%以上病理類型為鱗狀細胞癌，包括口腔癌、口咽癌、下咽癌、喉癌。2020 年數(shù)據(jù)顯示，頭頸部鱗癌居全球癌癥發(fā)病率第七位，每年新發(fā)病例超過80 萬人[1]。局部晚期頭頸部鱗癌治療效果并不理想，對器官功能影響大，患者生存率不高。為延長患者的生存時間和提高生活質(zhì)量，新的藥物與治療手段不斷應(yīng)用于臨床。近年來，隨著免疫治療技術(shù)的發(fā)展，免疫檢查點抑制劑在頭頸部鱗癌治療中表現(xiàn)出較好療效。其聯(lián)合化學(xué)治療、靶向治療、放射治療及手術(shù)治療對頭頸部鱗癌，尤其是局部晚期頭頸部鱗癌，如喉癌、下咽癌患者器官功能保留帶來新的希望。本文就免疫檢查點抑制劑在頭頸部鱗癌治療中的應(yīng)用研究進展作一介紹。

1 免疫檢查點抑制劑概況

免疫檢查點是人體免疫系統(tǒng)中的保護性分子，可避免T 細胞過度激活導(dǎo)致正常組織的炎癥損傷。研究表明，腫瘤細胞通過異常表達免疫檢查點分子而逃避免疫系統(tǒng)的消除作用，實現(xiàn)免疫逃逸，促進腫瘤細胞的生長[2]。免疫檢查點抑制劑通過與這些免疫檢查點相互作用，阻斷免疫檢查點相關(guān)通路，重新激活T 細胞對腫瘤的免疫應(yīng)答，從而達到抗腫瘤作用[3]。

與頭頸部鱗癌治療相關(guān)的免疫檢查點抑制劑藥物包括細胞毒性T 淋巴細胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）、程序性死亡受體-配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）。CTLA-4 抑制劑主要包括Tremelimumab、Ipilimumab。PD-1 單抗主要包 括Nivolumab、Pembrolizumab 及 國內(nèi) 多款PD-1 產(chǎn)品。PD-L1 單抗主要包括Avelumab、Atezolizumab、Durvalumab 及國內(nèi)多款PD-L1 產(chǎn)品。

免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用顯著改善了多種腫瘤患者的預(yù)后，是當(dāng)前腫瘤治療中備受重視的手段。臨床研究結(jié)果顯示，單一應(yīng)用免疫檢查點抑制劑的臨床療效有限，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化學(xué)治療、靶向治療、放射治療及手術(shù)治療可明顯提高療效。新發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點淋巴細胞激活基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）、T 細胞免疫球蛋白黏液素3（T cell immunoglobulin mucin-3，TIM-3）、T 細胞免疫球蛋白和ITIM 域（T cell immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT）等抑制劑的轉(zhuǎn)化和聯(lián)合應(yīng)用，對難治性或免疫檢查點抑制劑耐藥患者的療效值得期待。

2 局部晚期頭頸部鱗癌的新輔助治療應(yīng)用

手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療綜合應(yīng)用是局部晚期頭頸部鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。TPF 方案（多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶）是目前局部晚期頭頸部鱗癌誘導(dǎo)化療的標(biāo)準(zhǔn)方案[4]，研究顯示其可顯著降低遠處轉(zhuǎn)移率，延長患者總生存期。然而，其疾病控制效果仍然不夠理想，接受放射、化學(xué)治療的患者中約40%～50%在2 年內(nèi)會復(fù)發(fā)。有研究顯示，與PF 方案（順鉑+氟尿嘧啶）相比，TPF 方案可改善局部晚期頭頸部鱗癌患者長期生存率，但患者的化學(xué)治療不良反應(yīng)較明顯[5]。BONNER 研究顯示西妥昔單抗聯(lián)合放射治療相對于單純放射治療可提高局部晚期頭頸部鱗癌局部控制率，延長患者生存期，且不良反應(yīng)可以耐受，是鉑類不可耐受的有效替代方案。TREMPLIN 研究表明TPF 方案誘導(dǎo)化學(xué)治療后，放射治療同期聯(lián)合西妥昔單抗治療局部晚期頭頸部鱗癌相較于TPF 誘導(dǎo)化學(xué)治療后同步放射、化學(xué)治療有更好的耐受性和手術(shù)挽救成功率。

新輔助化學(xué)治療對頭頸部鱗癌的療效已達瓶頸，探尋新的突破口以提高療效是目前重要的臨床問題。新輔助免疫治療在治療機制上可為患者帶來更多獲益[6]，如原發(fā)灶中腫瘤特異性T 細胞的激活，可使機體抗腫瘤免疫的形成最大化；另外，新輔助免疫治療可帶來持續(xù)的微轉(zhuǎn)移灶控制、減少遠處轉(zhuǎn)移。Uppaluri 等[7]報道了21 例頭頸部鱗癌患者在手術(shù)前接受新輔助帕博利珠單抗治療的單臂Ⅱ期試驗的初步結(jié)果，發(fā)現(xiàn)新輔助帕博利珠單抗療效是安全可行的，并進一步發(fā)現(xiàn)43%的患者對單劑新輔助單抗表現(xiàn)出病理治療反應(yīng)。

Masarwy 等[8]對可切除的頭頸部腫瘤新輔助免疫治療10 項研究做了Meta 分析，發(fā)現(xiàn)免疫治療后原發(fā)腫瘤部位的主要病理緩解率僅為9.7%，病理完全緩解（鏡下無存活腫瘤細胞）率為2.9%，手術(shù)延遲率為0。新輔助免疫治療安全性可，有一定的病理緩解優(yōu)勢。Zinner 等[9]報道了一項納武利尤單抗聯(lián)合紫杉醇加卡鉑每周化療用于新輔助治療局部晚期頭頸部鱗癌的Ⅱ期臨床試驗，發(fā)現(xiàn)患者主要病理緩解率達42%，3、4級不良反應(yīng)發(fā)生率為37%。Zhang 等[10]報道3 周期卡瑞利珠單抗聯(lián)合新輔助TP 化學(xué)治療局部晚期頭頸部鱗癌的Ⅱ期臨床研究，共入組30 例患者，37%的患者腫瘤手術(shù)標(biāo)本達到病理完全緩解，74%的患者達到主要病理緩解（0＜鏡下存活腫瘤細胞≤10%），3 級不良反應(yīng)發(fā)生率僅為10%，無4 級不良反應(yīng)發(fā)生。

Schoenfeld 等[11]報道的Ⅱ期臨床研究納入了29 例局部晚期口腔鱗狀細胞癌患者，分組進行2 周期納武利尤單抗單藥對比納武利尤單抗（PD-1 抑制劑）+伊匹姆單抗（CTLA-4 抑制劑）雙免疫治療，隨后進行手術(shù)治療。結(jié)果顯示納武利尤單抗單藥組病理緩解率為54%；而雙免疫治療組病理緩解率為73%。納武利尤單抗單藥組和雙免疫治療組的3、4 級免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為14% 和34%。CheckMate 358 研究入組52 例感染不同分型HPV 的頭頸部鱗癌患者，接受2 周期納武利尤單抗新輔助治療后進行手術(shù)。在17例HPV 陽性患者中，1 例達到主要病理緩解，3 例達到病理部分緩解；17 例HPV 陰性患者中，1 例病理部分緩解。在49 例可評估患者中，HPV 陽性和HPV 陰性患者的病理緩解率分別為12%和8%[12]。

有臨床研究納入了32 例局部晚期頭頸部鱗癌患者，對比了2 周期納武利尤單抗單藥和納武利尤單抗（PD-1 抑制劑）+伊匹姆單抗（CTLA-4 抑制劑）雙免疫新輔助治療的安全性和療效[13]。研究發(fā)現(xiàn)雙免疫治療組患者有35%達到了主要病理緩解，而納武利尤單抗單藥組只有17%達到主要病理緩解。納武利尤單抗單藥組和雙免疫治療組的3、4 級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為33%（2/6）、38%（10/26），顯示出了雙免疫治療的優(yōu)勢。雖然新輔助化療聯(lián)合免疫、雙免疫治療結(jié)果令人期待，但仍缺乏大型的Ⅲ期臨床研究結(jié)果驗證新輔助免疫治療的療效，尤其有部分研究缺乏有效的篩選機制。

隨著免疫檢查點抑制劑研究的不斷深入發(fā)展，越來越多的免疫治療與放射治療聯(lián)合治療頭頸部鱗癌的臨床研究正在開展。一項前瞻性Ⅰ期臨床試驗顯示，局部晚期頭頸部鱗癌患者在手術(shù)前先接受一段為期1 周內(nèi)的立體定向放射治療（40 Gy 分5 次或者24 Gy 分3 次）聯(lián)合納武利尤單抗治療，然后行根治性手術(shù)；手術(shù)后再予以納武利尤單抗輔助治療3 個月。所有患者的耐受性良好，無手術(shù)延遲發(fā)生，達到了主要終點[14]。在整個研究隊列中，主要病理緩解率和病理完全緩解率分別為86%和67%。90%的受試患者發(fā)生了從臨床到病理降級。這提示著在頭頸部鱗癌患者中，手術(shù)前予以腫瘤部位放射治療聯(lián)合免疫治療的安全性好，而且可以使患者獲得較高的病理緩解率，值得進一步進行評估。有研究為在頭頸部鱗癌中應(yīng)用avelumab 聯(lián)合CRT，序貫avelumab 維持治療對比單純CRT 的療效和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究。結(jié)果顯示avelumab 聯(lián)合CRT 較對照組并未取得任何生存獲益[15]。這可能為正在開展或即將開展的免疫聯(lián)合放化學(xué)治療頭頸部鱗癌試驗設(shè)計提供參考價值。

3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌免疫抑制劑的應(yīng)用

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者多數(shù)無法采用根治性的治療手段，以內(nèi)科姑息治療為主。雖然一線治療隨著西妥昔單抗加入含鉑化療方案后，其治療效果有了顯著的改善；但是一旦患者對于鉑類藥物產(chǎn)生耐藥，緩解率低，中位生存期一般少于6 個月。隨著免疫治療的發(fā)展，導(dǎo)致包括復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的治療模式隨之改變，新的免疫抑制劑以及免疫抑制劑聯(lián)合靶向藥物有了新的嘗試。有關(guān)免疫抑制劑療效預(yù)測的生物標(biāo)志物及影響免疫抑制劑療效評價因素相關(guān)的研究也受到了廣泛關(guān)注。

研究發(fā)現(xiàn)，針對既往鉑類治療后6 個月之內(nèi)進展的患者，采用免疫治療藥物nivolubmab，不僅改善了腫瘤緩解率（13.3% 比5.8%），顯著延長了中位生存期和1 年生存期，而且使患者獲得了具有臨床意義的生活質(zhì)量改善[16]。 2022 年9 月13 日結(jié)束的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)大會公布了一項隨訪69.2 個月的總生存期數(shù)據(jù), 結(jié)果顯示單藥一線治療PD-L1 綜合陽性評分（combined positive score，CPS）≥20、PD-L1 CPS ≥1 以及意向治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌人群的5 年總生存率分別為19.9%、15.4%和14.4%，優(yōu)于靶向聯(lián)合化療方案的7.4%、5.5%和6.5%，讓20%左右的患者活過5 年[17]。

一項評估替雷利珠單抗在晚期實體瘤患者中的安全性/耐受性、抗腫瘤作用的Ⅰ期研究中，共入組330 例晚期實體瘤患者，其中20 例是頭頸部鱗癌。晚期實體瘤總體人群的客觀緩解率是13.3%，總體疾病控制率和臨床獲益率分別為44.6%和25.9%，中位緩解持續(xù)時間為16.0 個月，中位生存時間為10.3 個月。在20 例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者中，客觀緩解率為15%，在PD-L1 陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部腫瘤患者中客觀緩解率為20%，國產(chǎn)的PD-1 替雷利珠單抗單藥表現(xiàn)出較好客觀緩解率[18]。

一項含鉑方案化療進展后的PD-L1 低表達或陰性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌研究，隨機分配德瓦魯單抗＋曲美木單抗雙免疫方案或德瓦魯單抗或曲美木單抗單藥組[19]。德瓦魯單抗、曲美木單抗以及聯(lián)合組的客觀緩解率分別為9.2%、1.6%和7.8%，中位生存時間分別為6.0、5.5 和7.6 個月，聯(lián)合治療組3 級以上免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為6%。近期更新了Ⅲ期KESTREL 研究結(jié)果，對于PD-L1 高表達的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌患者，采用德瓦魯單抗±曲美木單抗與EXTREME 方案（順鉑/卡鉑+氟尿嘧啶+西妥昔單抗）的總生存期相當(dāng)，但德瓦魯單抗±曲美木單抗治療患者的緩解持續(xù)時間延長、治療相關(guān)不良事件減少[20]。

理論上CTLA-4 和PD-1 抑制劑會先后激活不同時期的免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而達到一個比較好的治療效果。有研究評估了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的一線PD-1 抑制劑納武利尤單抗聯(lián)合CTLA-4 抑制劑伊匹木單抗與EXTREME 方案的比較，在CPS≥20 人群納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組（OY 組）顯示出總生存的獲益趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。OY 組安全性較好，發(fā)生3 或4 級治療相關(guān)不良事件為28.2%，而EXTREME 治療的患者為70.7%[21]。OY 組的失敗，對于頭頸腫瘤患者來說其實是非常遺憾的，因為一線的治療選擇仍然比較有限。

一項單臂Ⅰ期臨床研究，擬評估帕博利珠單抗聯(lián)合樂伐替尼在多種實體瘤中的療效，其中的頭頸鱗癌隊列納入了22 例患者，數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合方案的客觀緩解率為46%，中位緩解持續(xù)時間為8.2 個月，中位無進展生存時間為4.7 個月[22]。該研究進一步驗證了通過抑制抗血管生成可以調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，實現(xiàn)持續(xù)緩解。

Monalizumab 是一種免疫檢查點抑制劑。Monalizumab 聯(lián)合西妥昔單抗治療后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌患者的Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率為27.5%，其中病理完全緩解率為2.5%，病理部分緩解率為25%，中位無進展生存時間和中位生存時間分別達到5.0 和10.3 個月[23]。帕博利珠單抗聯(lián)合西妥昔單抗治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)顯示，針對未經(jīng)PD-1 或PD-L1 抑制劑及西妥昔單抗治療的鉑難治頭頸部鱗癌患者33 例，聯(lián)合方案的客觀緩解率達到了45%，中位無進展生存時間為8.2 個月，中位總生存期為18.4 個月。安全性方面也無預(yù)期外的嚴重不良事件[24]。西妥昔單抗聯(lián)合PD-1 單抗的方案具有療效及安全性等潛在優(yōu)勢。

4 免疫檢查點抑制劑應(yīng)用的啟示

總體來說，免疫治療已經(jīng)改變了頭頸部鱗癌的治療模式。從目前的數(shù)據(jù)來看，免疫治療的不良反應(yīng)發(fā)生率一般較低，且大多可控，患者依從性提高。其次，免疫治療與傳統(tǒng)治療最大的不同在于其“拖尾效應(yīng)”，即獲益的患者可以持續(xù)地從免疫治療中獲得穩(wěn)定的效果，帶來長期生存，患者可能以比較小的代價就能獲得更長的生存。在嘗試免疫檢查點抑制劑藥物過程中，其聯(lián)合應(yīng)用也是一個突破點，聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的綜合治療將是頭頸部腫瘤治療的探索方向。