全身炎癥反應(yīng)指數(shù)對(duì)乳腺癌新輔助化療患者病理完全緩解的預(yù)測(cè)作用

饒玲艷 黃凱明 任蓓蓓 佘秋熳

2020 年全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226 萬例，位居全球癌癥人數(shù)第一位，是女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]。20 世紀(jì)末問世的新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）最初旨在使局部晚期癌癥降期，增加手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，隨后擴(kuò)展到早期乳腺癌，明顯提高了保乳手術(shù)率[2]。病理完全緩解（pathological complete response，pCR）被廣泛用作接受NAC 的乳腺癌患者的替代終點(diǎn)。pCR 因與無病生存期(disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）密切相關(guān)，且能在早期獲得，故可用于早期評(píng)價(jià)治療策略[3]。新輔助乳腺癌協(xié)作試驗(yàn)國際工作組（Collaborative Trials in Neoadjuvant Breast Cancer，CTNeoBC）的匯總分析表明，pCR 患者的生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于非pCR 患者[4]。因此，早期預(yù)測(cè)患者對(duì)NAC 治療的反應(yīng)，有助于判斷疾病的轉(zhuǎn)歸和選擇避免過度治療的最佳化療方案。炎癥是癌癥的重要表征之一，在腫瘤血管生成、增殖、轉(zhuǎn)移和化療耐藥中發(fā)揮重要作用[5]。全身炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，如中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）和淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比值（lymphocytemonocyte ratio，LMR）與乳腺癌pCR 相關(guān)[6]。全身炎癥反應(yīng)指數(shù)（systemic inflammation response index，SIRI）是基于外周靜脈血中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的綜合指標(biāo)，反映局部免疫應(yīng)答和全身炎癥的狀態(tài)[7]。目前，SIRI 與pCR 關(guān)系的研究報(bào)道不多。SIRI 由Qi 等[7]首次報(bào)道，顯示其能夠預(yù)測(cè)胰腺癌患者的疾病轉(zhuǎn)歸。后來在膽囊癌[8]、前列腺癌[9]和乳腺癌[10]等多種惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)SIRI 與患者預(yù)后有關(guān)。然而，SIRI 對(duì)乳腺癌pCR 的預(yù)測(cè)價(jià)值仍不清楚。本研究旨在探討SIRI 對(duì)接受NAC 的乳腺癌患者pCR 的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2015 年6 月至2020 年6 月麗水市人民醫(yī)院收治的接受NAC 的原發(fā)性乳腺癌患者257 例，均為女性，年齡23～74 歲，中位年齡48 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）血液學(xué)檢查結(jié)果和病理學(xué)檢查資料完整；（2）在NAC 前通過空芯針穿刺活檢進(jìn)行診斷；（3）確診后接受NAC 及手術(shù)治療（保乳手術(shù)或改良根治術(shù)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌；（2）存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）雙側(cè)乳腺癌或炎性乳腺癌；（4）并發(fā)嚴(yán)重的炎癥性疾病。患者均采用蒽環(huán)類和（或）紫杉類藥物的序貫方案行NAC，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）過表達(dá)患者接受抗HER-2 靶向新輔助治療。研究團(tuán)隊(duì)從患者的病歷中提取詳細(xì)的治療信息和臨床數(shù)據(jù)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2021-155）。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 患者均于NAC 前1 周內(nèi)空腹采集外周靜脈血，檢測(cè)外周靜脈血中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。計(jì)算SIRI：SIRI =中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)×單核細(xì)胞計(jì)數(shù)÷淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)[7]。測(cè)定NLR、LMR 和淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（absolute lymphocyte count，ALC）。

1.2.2 病理學(xué)檢查 參照美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）腫瘤分期手冊(cè)（第8 版）進(jìn)行臨床分期。通過免疫組化檢查評(píng)估腫瘤組織雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態(tài)，樣本中至少1%的腫瘤細(xì)胞核染色提示陽性；通過免疫組化和（或）熒光原位雜交法評(píng)估HER-2 狀態(tài)。根據(jù)ER、PR、HER-2免疫組化染色結(jié)果，將分子亞型分為三陰性[激素受體（hormone receptor，HR）陰性/HER-2 陰性）、HER-2 陽性（HR 陰性或陽性/HER-2 陽性）和HR 陽性（HR 陽性/HER-2 陰性）3 類。pCR 定義為乳腺原發(fā)灶和腋窩淋巴結(jié)手術(shù)標(biāo)本病理學(xué)檢查無浸潤性腫瘤細(xì)胞殘余[11]。1.3 觀察指標(biāo) （1）比較NAC 后獲得pCR 的患者（pCR 組）與非pCR 的患者（非pCR 組）臨床病理特征。（2）多因素分析患者pCR 的影響因素。（3）分析SIRI 對(duì)患者pCR 的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic 回歸分析患者pCR 的影響因素。采用ROC 曲線分析SIRI 對(duì)患者pCR 的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床病理特征比較 pCR 組患者53 例（20.6%），非pCR 組患者204 例（79.4%）。兩組患者年齡、Ki-67 表達(dá)情況、NAC 方案、ALC 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），BMI、臨床T 分期、臨床N 分期、組織學(xué)分級(jí)、分子亞型、SIRI、NLR、LMR 比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床病理特征比較[例（%）]

2.2 患者pCR 的影響因素分析 多因素logistic 回歸分析顯示，臨床T 和N 分期、NLR、SIRI 是患者pCR 的獨(dú)立影響因素（均P＜0.05），見表2。

表2 患者pCR 影響因素的多因素分析

2.3 SIRI 對(duì)患者pCR 的預(yù)測(cè)價(jià)值分析 ROC 曲線分析顯示，SIRI 預(yù)測(cè)pCR 的最佳截?cái)嘀禐?.69，靈敏度為0.799，特異度為0.725，AUC=0.685，95%CI：0.489～0.783（P＜0.05），見圖1。

圖1 SIRI 預(yù) 測(cè) 患 者pCR 的ROC 曲 線

3 討論

癌癥相關(guān)炎癥對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和化療耐藥具有重要意義[5]。SIRI 作為炎癥指標(biāo)，與乳腺癌的預(yù)后密切相關(guān)[10]。然而，SIRI 與乳腺癌患者pCR 的相關(guān)系研究不多。本研究探討了SIRI 對(duì)接受NAC 的乳腺癌患者pCR 的預(yù)測(cè)價(jià)值。

在本研究中，SIRI、NLR、LMR、BMI、臨床T 和N 分期、組織學(xué)分級(jí)和分子亞型等參數(shù)與患者pCR 有關(guān)。然而多因素分析表明，僅SIRI、NLR 以及臨床T 和N 分期是pCR 獨(dú)立影響因素。炎癥細(xì)胞具有重要的抗腫瘤功能。中性粒細(xì)胞可以在IFN-β 存在或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 信號(hào)抑制的情況下獲得抗腫瘤表型[12]。淋巴細(xì)胞可以通過直接的細(xì)胞毒性、凋亡誘導(dǎo)和血管生成抑制來抑制腫瘤生長(zhǎng)[13]。單核細(xì)胞通過吞噬作用、殺腫瘤介質(zhì)分泌、淋巴細(xì)胞募集、分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞而發(fā)揮抗腫瘤作用[14]。全身炎癥可影響患者對(duì)化療藥物的反應(yīng)。NLR 已被引入作為接受NAC 的乳腺癌患者pCR 的預(yù)測(cè)因素[6]。據(jù)報(bào)道，SIRI 與膽囊癌[8]、前列腺癌[9]等多種癌癥類型的預(yù)后有關(guān)。與既往報(bào)道一致，本研究也發(fā)現(xiàn)SIRI 可預(yù)測(cè)乳腺癌的預(yù)后。SIRI 可反映局部免疫反應(yīng)和全身炎癥的狀態(tài)[10]。因?yàn)镾IRI 公式中也包括單核細(xì)胞，故與NLR相比更全面，3 種炎癥細(xì)胞類型之間的相互配合可能會(huì)增強(qiáng)指標(biāo)的預(yù)后價(jià)值。一些影像學(xué)檢查方法，如MRI[15]、PET-CT[16]等已被報(bào)道可預(yù)測(cè)pCR。也有研究 顯示PIK3CA 突變等基因表達(dá)譜可以預(yù)測(cè)NAC 的結(jié)果[17]。但這些方法或指標(biāo)成本較高，不利于臨床普遍實(shí)施。SIRI 作為一種炎癥指標(biāo)，是基于外周血中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的計(jì)數(shù)，它具有簡(jiǎn)單、價(jià)廉的特點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，SIRI 可獨(dú)立預(yù)測(cè)pCR。通過計(jì)算SIRI，可以預(yù)測(cè)患者是否會(huì)快速達(dá)到pCR，以利于為每例患者選擇最佳治療策略。

外周靜脈血細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的病理生理功能，可以解釋SIRI 預(yù)測(cè)接受NAC 的乳腺癌患者pCR 的機(jī)制。首先，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生物質(zhì)，如趨化因子和（或）細(xì)胞因子、基質(zhì)降解蛋白酶和活性氧，可改變腫瘤生長(zhǎng)和侵襲性。多項(xiàng)研究表明，中性粒細(xì)胞通過基質(zhì)降解和癌細(xì)胞增殖促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[5]。其次，單核細(xì)胞，尤其是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，是炎癥和癌癥之間聯(lián)系的介質(zhì)。它們?cè)诎┌Y發(fā)展的各個(gè)階段也發(fā)揮著多種作用[18]。第三，淋巴細(xì)胞可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞毒細(xì)胞死亡抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移，在腫瘤免疫監(jiān)測(cè)和防御中起關(guān)鍵作用[5]。對(duì)于癌癥伴發(fā)熱超過38 ℃、盜汗、乏力、體重減輕5%以上（即所謂“B 癥狀”）、營養(yǎng)不良的患者臨床轉(zhuǎn)歸較差，這種轉(zhuǎn)歸與循環(huán)中細(xì)胞因子水平增高有關(guān)[5]。

不同的研究報(bào)道SIRI 與許多腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。姚晶等[8]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前SIRI 是影響膽囊癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，認(rèn)為其有望成為預(yù)測(cè)患者術(shù)后生存狀況的炎性標(biāo)志物。李步堂等[9]研究發(fā)現(xiàn)治療前SIRI≥1.2 是行內(nèi)分泌治療的前列腺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素。Chen 等[10]觀察到在接受NAC 治療的乳腺癌患者中，低SIRI 者的無病生存期和總生存期更長(zhǎng)，但他們沒有發(fā)現(xiàn)SIRI 和pCR 之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，這與本結(jié)果相矛盾。在乳腺癌患者中，不同的年齡、臨床分期和分子亞型也對(duì)應(yīng)不同的免疫反應(yīng)，因此導(dǎo)致不同的SIRI。筆者認(rèn)為入組人群特征的差異可以解釋本研究與既往研究結(jié)果之間的差異。

總之，作為一種基于外周中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的的綜合指標(biāo)，SIRI 是一個(gè)預(yù)測(cè)接受NAC 的乳腺癌患者pCR 的有效指標(biāo)，具有非侵入性、易于獲取、可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)。