深度學(xué)習(xí)與影像組學(xué)在子宮內(nèi)膜癌中的研究進(jìn)展

馬長軍，劉愛連

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer, EC）是最常見的婦科惡性腫瘤之一，隨著肥胖率升高和人口老齡化加重，其發(fā)病率不斷升高，并呈年輕化趨勢。早期明確診斷將大大提高EC 病人的治療效果，并可改善預(yù)后。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）推薦將MRI 檢查結(jié)果作為EC 的首選分期依據(jù)[1]。然而，以MRI 為主的影像學(xué)檢查結(jié)果易受主觀因素影響，觀察者之間的差異較大，缺乏定量、客觀的評(píng)估指標(biāo)。隨著人工智能技術(shù)的飛速發(fā)展，影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)在腫瘤早期鑒別診斷、分期分型預(yù)測、生存預(yù)后評(píng)估等方面已得到廣泛的研究與發(fā)展。深度學(xué)習(xí)是機(jī)器學(xué)習(xí)的重要分支，主要通過在多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)上運(yùn)用各種機(jī)器學(xué)習(xí)算法來學(xué)習(xí)樣本數(shù)據(jù)的內(nèi)在規(guī)律，從而實(shí)現(xiàn)各種任務(wù)的算法集合[2]。與傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)相比，深度學(xué)習(xí)的特征是可以準(zhǔn)確高效地自動(dòng)提取數(shù)據(jù)特征，避免了手動(dòng)分割的繁瑣及誤差，大大節(jié)約了人力、時(shí)間和財(cái)力，其中最常用于建模的機(jī)器學(xué)習(xí)算法是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolution neural network,CNN）[3]。影像組學(xué)這一概念最早由Lambin 等[4]于2012 年提出，可高通量地從放射影像中提取并分析大量的定量影像學(xué)特征，這些特征具有數(shù)據(jù)維度高、可定量分析等優(yōu)點(diǎn)，包括一階統(tǒng)計(jì)特征、空間幾何特征、紋理特征和小波特征，從而將興趣區(qū)（ROI）的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨力的空間特征數(shù)據(jù)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)病變特征的提取與模型建立，可與傳統(tǒng)影像學(xué)、分子生物學(xué)、分子病理學(xué)、信息科學(xué)等相整合并進(jìn)行分析。影像組學(xué)方法已用于多種腫瘤的診斷、治療方案選擇、療效評(píng)估、預(yù)后預(yù)測等。本文就深度學(xué)習(xí)和影像組學(xué)在EC 深肌層侵犯（deep myometrium invasion,DMI）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis, LNM） 及淋巴脈管間隙侵犯（lymphvascular space invasion,LVSI)中的評(píng)估應(yīng)用，免疫組化指標(biāo)的表達(dá)、療效評(píng)估及預(yù)后預(yù)測等方面的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 深度學(xué)習(xí)在EC 中研究進(jìn)展

1.1 基于深度學(xué)習(xí)的影像組學(xué)（deep learningbased radiomics,DLR） 常規(guī)影像組學(xué)方法需要進(jìn)行組學(xué)特征的提取，在臨床實(shí)踐中仍存在一些困難。首先ROI 分割是傳統(tǒng)影像組學(xué)方法面臨的最大挑戰(zhàn)，無論手動(dòng)分割、半手動(dòng)分割或全自動(dòng)分割，均耗時(shí)、費(fèi)力，且要求醫(yī)師具有比較豐富的臨床先驗(yàn)知識(shí)，不利于大規(guī)模臨床推廣；如何保證不同機(jī)型/成像參數(shù)下獲取影像學(xué)特征的魯棒性則是另一挑戰(zhàn)。為了解決這些問題DLR 方法應(yīng)運(yùn)而生，DLR 方法可以直接從深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中提取高通量的影像特征，克服了影像組學(xué)的客觀缺點(diǎn)[5]。Zhang 等[6]采用基于CNN 建模的影像組學(xué)技術(shù)，建立了影像組學(xué)模型和綜合預(yù)測模型來智能識(shí)別子宮內(nèi)膜的正常、增生和癌變組織，綜合預(yù)測模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的診斷效能均高于影像組學(xué)模型，說明疾病的診斷需要綜合評(píng)估臨床、病理和影像等信息。

1.2 DMI 的評(píng)價(jià) DMI 對(duì)于EC 的評(píng)價(jià)十分重要。最新版本的FIGO 分期[1]中將DMI 作為分期的重要依據(jù)，根據(jù)是否有DMI 將Ⅰ期EC 分為ⅠA 期和ⅠB期；此外，DMI 也是影響EC 預(yù)后的重要因素，術(shù)前評(píng)估DMI 有助于臨床醫(yī)師選擇個(gè)性化治療方案。臨床工作中，影像科醫(yī)師診斷DMI 時(shí)容易受到腫瘤大小的干擾，導(dǎo)致部分ⅠA 期病人被誤診為ⅠB 期，為避免非必要的大范圍手術(shù)切除，結(jié)合影像組學(xué)方法診斷DMI 尤為重要。最近，Chen 等[7]探討了基于T2WI 序列的深度學(xué)習(xí)模型在評(píng)估DMI 中的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)模型在評(píng)估DMI 方面的診斷性能既高效又具競爭力。有研究[8]利用基于MRI 的深度學(xué)習(xí)方法來檢測EC 肌層侵犯深度發(fā)現(xiàn)，基于增強(qiáng)T1WI 深度學(xué)習(xí)模型準(zhǔn)確度較高（79.2%），而基于T2WI 深度學(xué)習(xí)模型的準(zhǔn)確度較低（70.8%），但放射科醫(yī)生和深度學(xué)習(xí)模型之間的診斷準(zhǔn)確度差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；該研究還發(fā)現(xiàn)肌層浸潤深度越接近50%，放射科醫(yī)師和深度學(xué)習(xí)模型就越容易做出錯(cuò)誤判斷。

2 影像組學(xué)在EC 腫瘤異質(zhì)性研究中的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 腫瘤的定性 有很多子宮腫瘤在臨床和影像上表現(xiàn)相似，但是手術(shù)方式、治療策略及預(yù)后也不盡相同，這給鑒別診斷帶來了很大的難度。雖然傳統(tǒng)的刮宮術(shù)或者手術(shù)后病理是金標(biāo)準(zhǔn)，但是操作有創(chuàng)且獲取結(jié)果需要時(shí)間，因此尋找無創(chuàng)性且可實(shí)時(shí)觀測結(jié)果的替代性診斷方法備受關(guān)注。有研究者[9]采用影像組學(xué)方法探討了表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）圖的直方圖分析在區(qū)分子宮癌肉瘤和EC 中的作用，發(fā)現(xiàn)子宮癌肉瘤的ADC 值的第95、第90、第75、第50、第25 百分位數(shù)和峰度均值顯著高于EC（P<0.05），其中第75 百分位數(shù)具有最佳的鑒別診斷效能（AUC=0.904），說明ADC 圖的直方圖分析有助于區(qū)分子宮癌肉瘤和EC。因此，對(duì)于一些臨床和影像表現(xiàn)相似的腫瘤，可以采用影像組學(xué)方法篩選和建立診斷模型對(duì)腫瘤異質(zhì)性進(jìn)行全面且精準(zhǔn)地判別。

2.2 評(píng)估EC 術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)性 在術(shù)前對(duì)EC 風(fēng)險(xiǎn)性進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估能夠彌補(bǔ)活檢的缺陷，有利于指導(dǎo)EC的治療。歐洲腫瘤學(xué)會(huì)-歐洲婦科腫瘤協(xié)會(huì)-歐洲放射腫瘤學(xué)會(huì)[10]共識(shí)提出，高危和中危EC 手術(shù)時(shí)需要進(jìn)行系統(tǒng)性的淋巴結(jié)清掃，但對(duì)低危EC 病人行淋巴結(jié)清掃術(shù)會(huì)增加病人下肢淋巴水腫、鄰近組織器官損傷等并發(fā)癥的發(fā)生率[11]。臨床醫(yī)生在術(shù)前對(duì)EC 病人的風(fēng)險(xiǎn)程度做出評(píng)估，對(duì)于臨床制定針對(duì)性治療方案顯得尤為重要。影像組學(xué)特征可提供與其他臨床或影像數(shù)據(jù)互補(bǔ)的腫瘤微環(huán)境信息。有研究[12]回顧性分析了70 例EC 的平均擴(kuò)散峰度（mean diffusion kurtosis,MK）影像，結(jié)果顯示影像組學(xué)模型鑒別診斷不同病理類型的EC 具有較高的診斷效能。也有研究[13]結(jié)合ADC 值和MRI 影像組學(xué)特征的列線圖模型來預(yù)測EC 風(fēng)險(xiǎn)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各模型都具有較高的預(yù)測效能，結(jié)合ADC 值和影像組學(xué)特征的聯(lián)合列線圖模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中的診斷效能均較高(AUC 值分別為：病理類型為0.851和0.867；組織分化程度為0.959 和0.880；DMI 為0.839 和0.766；LVSI 為0.816 和0.746；LNM 為0.910 和0.897），為評(píng)估EC 術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)分層提供了一種有效、無創(chuàng)的方法。Yan 等[14]結(jié)合選定的影像組學(xué)特征和臨床參數(shù)構(gòu)建影像組學(xué)列線圖來預(yù)測高風(fēng)險(xiǎn)EC，發(fā)現(xiàn)其在訓(xùn)練集和測試集中均表現(xiàn)出良好的效能，這與Chen 等[15]的研究結(jié)果相似。提示影像組學(xué)列線圖有助于術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，能夠指導(dǎo)制定EC 的個(gè)性化治療策略。Lefebvre 等[16]基于多參數(shù)MRI 的影像組學(xué)方法對(duì)表征EC 高風(fēng)險(xiǎn)的病理學(xué)特征（DMI、LNM、LVSI 及病理分期分級(jí)）進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)隨機(jī)森林（random forest，RF）分類器在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中都有較高的效能，其AUC 值均高于0.70，這與Otani 等[17]的研究結(jié)果一致。綜上所述，影像組學(xué)方法對(duì)EC 術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)性能夠做出精準(zhǔn)評(píng)估，可以更加全面、客觀地評(píng)價(jià)腫瘤整體的異質(zhì)性，有利于評(píng)估EC 的術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 術(shù)前預(yù)測DMI DMI 是決定手術(shù)方式及影響病人預(yù)后的關(guān)鍵因素，并且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間密切相關(guān)。當(dāng)腫瘤侵犯肌層深度由＜50%增加到≥50%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生的概率隨之由3%增加到46%[18]。因此，術(shù)前對(duì)EC 腫瘤侵犯肌層情況進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估十分重要。術(shù)前MRI 檢查存在不少影像診斷難點(diǎn)，例如體積較大的腫瘤擴(kuò)張整個(gè)宮腔并壓迫肌層時(shí)，評(píng)價(jià)腫瘤侵犯肌層比較困難；伴發(fā)子宮肌瘤時(shí)會(huì)造成子宮正常解剖結(jié)構(gòu)的扭曲而難以辨認(rèn)，主觀診斷具有挑戰(zhàn)性；因?qū)m角處肌層較薄，此處病灶的肌層浸潤深度可能會(huì)被高估[19]。

基于MRI 的影像組學(xué)模型可提取并分析大量的定量影像學(xué)特征，與臨床病理及傳統(tǒng)影像學(xué)信息相結(jié)合可進(jìn)行更加全面地分析。郭等[20]基于MRI 影像組學(xué)特征探討了RF 模型對(duì)EC DMI 預(yù)測價(jià)值，發(fā)現(xiàn)基于T2WI 建立的影像組學(xué)模型較增強(qiáng)T1WI具有更高的診斷效能。有研究[21]基于T2WI 和DWI影像構(gòu)建影像組學(xué)模型于術(shù)前預(yù)測EC DMI，結(jié)果顯示2 種影像組學(xué)模型在驗(yàn)證集中的AUC 值均＞0.7，表明單一序列的影像組學(xué)模型具有一定的預(yù)測能力，但是其特異度和準(zhǔn)確度均弱于對(duì)應(yīng)放射科醫(yī)師的主觀影像評(píng)價(jià)結(jié)果。而聯(lián)合影像組學(xué)模型（T2WI+DWI）預(yù)測效能與醫(yī)師的主觀影像評(píng)價(jià)的結(jié)果相近，說明聯(lián)合模型有取代主觀影像評(píng)價(jià)的可能。

2.4 術(shù)前預(yù)測LVSI LVSI 是較高風(fēng)險(xiǎn)EC 主要的組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；LVSI 陽性EC 的預(yù)后明顯更差，并且LVSI 陽性的Ⅰ期EC 病人有疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。此外，LVSI 與LNM 密切相關(guān)，但目前只能在手術(shù)切除子宮體后確定，術(shù)前了解LVSI 的狀態(tài)可能有助于個(gè)性化治療方案的選擇。影像組學(xué)可以對(duì)EC 病人的LVSI 進(jìn)行更全面的評(píng)估。周等[22]基于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)（DCE）-MRI 定量參數(shù)圖建立了影像組學(xué)模型于術(shù)前對(duì)EC 病人LVSI 進(jìn)行預(yù)測，發(fā)現(xiàn)預(yù)測模型在訓(xùn)練組和測試組中的AUC 值分別為0.926 和0.891，都具有較高的預(yù)測效能，可為病人治療方案的制定和預(yù)后評(píng)估提供重要參考。崔等[23]基于ADC圖建立了影像組學(xué)列線圖模型，并基于年齡、CA125及腫瘤體積建立了臨床模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨床模型的預(yù)測效能一般（訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC 值分別為0.760 和0.825），而影像組學(xué)列線圖模型預(yù)測效能較高且優(yōu)于臨床模型的效能（Delong 檢驗(yàn)結(jié)果為：訓(xùn)練集P＜0.001,驗(yàn)證集P=0.035）。Long 等[24]評(píng)價(jià)了基于MRI 影像的傳統(tǒng)影像組學(xué)模型和基于計(jì)算機(jī)視覺（computer vision,CV）的列線圖模型在預(yù)測EC病人LVSI 方面的能力，發(fā)現(xiàn)CV 列線圖模型的預(yù)測效能高于傳統(tǒng)的影像組學(xué)模型（在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC 值分別為0.79、0.75；0.93、0.81；P＜0.05）；該研究還建立了基于組織學(xué)分級(jí)、FIGO 分期、影像組學(xué)評(píng)分和CV 評(píng)分的聯(lián)合模型，聯(lián)合模型預(yù)測LSVI 效能更佳。有研究[25]建立了基于多序列MRI 影像和臨床因素的影像組學(xué)列線圖，在訓(xùn)練和測試隊(duì)列中預(yù)測LVSI 具有較高的效能(在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的AUC 為0.820 和0.807），可以增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)分層并為治療決策提供支持。

2.5 術(shù)前評(píng)估免疫組化指標(biāo) 免疫組化指標(biāo)可以對(duì)惡性腫瘤的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，但是其檢測需要病理取材后才能得到，有創(chuàng)且滯后。有研究[26]建立了基于多序列的影像組學(xué)模型在術(shù)前預(yù)測免疫組化指標(biāo)Ki-67 的表達(dá)水平，但預(yù)測模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中的預(yù)測效能一般（在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC 分別為0.714 和0.733）。Wang 等[27]根據(jù)影像組學(xué)特征預(yù)測程序性細(xì)胞死亡1 受體（PD1）表達(dá)，發(fā)現(xiàn)組間灰度共生矩陣熵這一影像組學(xué)特征存在差異，且其與PD1 的表達(dá)有關(guān)，這說明灰度共生矩陣熵是PD1表達(dá)的潛在預(yù)測因子。目前，影像組學(xué)方法在評(píng)估EC 免疫組化指標(biāo)的研究仍較少，但其在預(yù)測EC 表達(dá)中具有潛在應(yīng)用價(jià)值，未來需進(jìn)一步研究。

2.6 術(shù)前預(yù)測LNM LNM 是影響EC 預(yù)后的重要因素，LNM 情況會(huì)影響病人治療方案的選擇及療效。影像組學(xué)可以為EC 提供有價(jià)值的信息。有研究[28]基于多序列MRI 影像，使用RF 分類器選擇相關(guān)的影像特征建立影像組學(xué)模型，其在訓(xùn)練集和2 個(gè)驗(yàn)證集中的診斷效能（AUC 值分別為0.935、0.909 和0.885）均高于2 名放射科醫(yī)師評(píng)價(jià)結(jié)果（AUC 分別為0.623 和0.643），說明臨床中采用影像組學(xué)方法可以提高診斷效能和臨床凈收益。有研究[29]結(jié)合基于PET/CT 的影像組學(xué)方法和前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)對(duì)EC 術(shù)前LNM 進(jìn)行了判定，經(jīng)影像組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)LNM 的存在與64 個(gè)特征之間顯著相關(guān)，其中體積密度是最具預(yù)測性的特征，是衡量形狀不規(guī)則性的指標(biāo)。De Bernardi 等[30]對(duì)原發(fā)性EC 的18F-FDG 攝取進(jìn)行影像組學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合影像組學(xué)模型和LNM 視覺檢測，可以提高評(píng)估LNM 的敏感性。由此可知影像組學(xué)方法可以提升對(duì)LNM 風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。術(shù)前評(píng)估LNM 有助于確定合適的手術(shù)方案，影像組學(xué)彌補(bǔ)了傳統(tǒng)影像診斷預(yù)測LNM 精準(zhǔn)度不足的問題，可以更好地為臨床醫(yī)師提供信息，為EC 病人制定個(gè)體化及精確的手術(shù)計(jì)劃。

2.7 術(shù)后評(píng)估無復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival, RFS） FIGO 分期、組織學(xué)分型和分級(jí)、LVSI 和LNM 等是影響EC 預(yù)后的重要指標(biāo)，EC 病人最佳治療方案的選擇、規(guī)劃、術(shù)后RFS 的預(yù)測均取決于術(shù)前對(duì)FIGO 分期等指標(biāo)的準(zhǔn)確評(píng)估。影像組學(xué)方法能夠揭示腫瘤代謝和血供，量化追蹤腫瘤的異質(zhì)性信息，幫助醫(yī)師判斷病人的生存期，及時(shí)改善治療方案。有研究[31]通過基于ADC 圖的RF 模型預(yù)測術(shù)后RFS，發(fā)現(xiàn)高級(jí)別EC 的平均RFS 明顯短于低級(jí)別EC。RF 模型還顯示，復(fù)發(fā)的EC 平均RFS 明顯短于無復(fù)發(fā)者。因此，RF 模型可預(yù)測術(shù)后RFS 和EC 病人的風(fēng)險(xiǎn)分層。

3 小結(jié)和展望

影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)在EC 腫瘤分割、DMI、LVSI、LNM 以及療效評(píng)估及預(yù)后預(yù)測方面具有較好的應(yīng)用價(jià)值。但深度學(xué)習(xí)與影像組學(xué)也存在許多局限性：（1）由于掃描設(shè)備、參數(shù)、重建算法、采集時(shí)間不同，限制了研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性；（2）目前大多數(shù)研究為單中心研究，樣本量相對(duì)較小，且缺乏外部驗(yàn)證，導(dǎo)致其結(jié)果不適用于其他數(shù)據(jù)集；并且與代謝組學(xué)、基因組學(xué)及蛋白組學(xué)等的跨學(xué)科結(jié)合相對(duì)較少；（3）深度學(xué)習(xí)和影像組學(xué)中手動(dòng)分割的復(fù)雜性和主觀性難以規(guī)范化，易受一些人為主觀因素的干擾；（4）影像組學(xué)模型和深度學(xué)習(xí)算法由于涉及大量影像特征而容易出現(xiàn)過擬合問題。過度擬合的模型在訓(xùn)練數(shù)據(jù)上表現(xiàn)良好，但在其他數(shù)據(jù)上表現(xiàn)不佳，限制了模型的泛化性；（5）數(shù)據(jù)的可解釋性也是一項(xiàng)亟待解決的難題。因此，所有影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)算法都需要嚴(yán)格的臨床驗(yàn)證。

影像組學(xué)在EC 研究中尚處于進(jìn)展階段，仍有很多未知需要探索，包括（1）尚缺乏EC 影像-基因組學(xué)及影像-病理組學(xué)方面等多組學(xué)的相關(guān)研究；（2）對(duì)于EC 影像組學(xué)相關(guān)研究中，大多數(shù)還是集中在對(duì)本中心病例的研究，缺少外部驗(yàn)證，這大大降低了影像組學(xué)模型泛化性；（3）EC 的興趣區(qū)勾畫值得深入探究，對(duì)于是否將腫瘤邊緣的子宮肌層包括在內(nèi)，尚未形成統(tǒng)一觀點(diǎn)；（4）EC 腫瘤靶區(qū)自動(dòng)勾畫的研究還相對(duì)較少。

綜上，利用影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)具有客觀、無創(chuàng)、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，有助于術(shù)前精準(zhǔn)判斷病人的臨床狀態(tài)和預(yù)后，精準(zhǔn)指引放化療計(jì)劃和外科決策，有利于防止過度醫(yī)療，可延長癌癥病人的總體生存期及無進(jìn)展生存期。