糖尿病患者聽力損害的發(fā)生機制

李花萍 席愷

糖尿病是一種慢性疾病，多發(fā)于中老年人，隨著人口老齡化及肥胖率的增加，2 型糖尿病的發(fā)病率逐年上升，嚴重威脅人類健康與生活質量［1］。隨著對糖尿病的深入研究，其導致的聽力損害已成為研究熱點，糖尿病患者中約有35%～50%最終發(fā)生不同程度的聽力損傷［2］。糖尿病可引起內耳在內的微血管病變，導致耳蝸與耳蝸神經(jīng)變性，使得聽力受損［3］。糖尿病聽力損害的發(fā)病機制尚無定論且早期不易察覺，發(fā)現(xiàn)時多已出現(xiàn)不可逆性損害。本文就糖尿病聽力損害的發(fā)病機制及其治療現(xiàn)狀進行綜述，為臨床治療糖尿病聽力損害提供參考依據(jù)。

1 糖尿病聽力損害概述

Jordao 等［4］報道了首例因糖尿病導致聽力下降的病例，此后，糖尿病伴聽力受損的報道越來越多，研究證實糖尿病患者聽力損害的發(fā)病率高于無糖尿病患者［5～7］。糖尿病患者早期聽力下降癥狀不顯著，僅通過患者主觀感受無法較好地反映聽力損害程度。純音測聽結果顯示，患者在各個頻率均出現(xiàn)聽力受損，但主要表現(xiàn)為高頻聽力下降，常表現(xiàn)為聽閾與增齡密切相關。糖尿病聽力損害嚴重程度與病程、血糖控制水平、血清肌氨酸酐含量、視網(wǎng)膜改變及膝跳反射減弱程度呈正相關［8，9］。

2 糖尿病聽力損害發(fā)生機制

糖尿病聽力損害的發(fā)病機制復雜。因糖尿病患者長期處于高血糖、高血脂、胰島素抵抗狀態(tài)，可導致微血管、外周神經(jīng)纖維損傷，通過多方面因素對患者聽覺傳導通路產(chǎn)生影響，進而導致聽力損失。糖尿病聽力損害主要表現(xiàn)為耳蝸形態(tài)及功能受損［10，11］。

2.1 糖尿病患者耳蝸的變化情況

人類聽覺的形成過程可簡化為機械—電—化學—神經(jīng)沖動—中樞信息處理，其中耳蝸神經(jīng)纖維產(chǎn)生動作纖維，是聽覺靈敏度的關鍵部位［12］。糖尿病患者血糖、血脂水平均高于正常值，此種狀態(tài)逐漸導致耳蝸代謝、微循環(huán)、血供與其結構功能發(fā)生變化。

2.1.1 耳蝸代謝的變化 正常生理活動中，耳蝸正常信息的傳輸需要大量氧氣、能量物質及能量供應。長期高血糖狀態(tài)可導致葡萄糖旁路代謝被激活，一氧化氮輔酶減少導致一氧化氮活性下降，影響血管的舒張［13］。機體處于高糖環(huán)境下，耳蝸毛細胞中磷酸化細胞外信號調節(jié)激酶（phosphorylated extracellular signal regulated kinases，p-ERK）和F-E2-相關因子（nuclear factor 2 related factor，Nrf2）蛋白表達水平明顯降低，內質網(wǎng)應激通路和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteine aspartic acid protease-12，caspase-12）蛋白表達上調，觸發(fā)耳蝸毛細胞的凋亡［14］。

2.1.2 耳蝸微循環(huán)、血供的變化 耳蝸微循環(huán)的主要作用是給耳蝸提供所需的營養(yǎng)物質、血液供應，耳蝸的血供來源于基底動脈，因其彈簧狀生理構造使耳蝸血壓降低，同時儲存了血液，保證了耳蝸血流量（cochlear blood flow，CBF）的穩(wěn)定［15］。當體外循環(huán)血壓下降到一定程度，CBF才有一定程度的下降。糖尿病早期即可發(fā)生血管病變，隨著病情不斷發(fā)展，毛細血管基底膜增厚，糖尿病血管病變累及內耳時易導致內耳血循環(huán)障礙，從而導致聽力下降。糖尿病患者基底膜血管壁及耳蝸血管紋均較正常者增厚，從而導致血管內徑變窄、閉塞，最終使耳蝸血供減少，進而影響內耳功能［16，17］。內耳動脈均為終末支，且動脈間無側支循環(huán)，當糖尿病致使某一動脈阻塞時其他動脈血液不能對其給予補償，從而對內耳循環(huán)產(chǎn)生影響，最終導致聽力下降。

2.1.3 耳蝸結構的變化 耳蝸微循環(huán)供應減少，導致耳內代謝產(chǎn)物不斷堆積，嚴重影響耳蝸的正常結構和功能。扶玉珍等［18］通過對糖尿病大鼠耳蝸病變的形態(tài)學觀察，發(fā)現(xiàn)糖尿病可導致大鼠耳蝸外毛細胞、神經(jīng)纖維及螺旋神經(jīng)節(jié)細胞等出現(xiàn)器質性病變且線粒體損傷最嚴重。

2.2 耳蝸外神經(jīng)傳導通路的變化

周圍神經(jīng)病變是糖尿病主要的并發(fā)癥。糖尿病可通過激活多元醇通路、己糖胺途徑、糖基化終末端產(chǎn)物的形成，對神經(jīng)纖維的髓鞘帶來損害，影響周圍神經(jīng)的營養(yǎng)及氧的提供［19，20］。糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生主要是由于多元醇途徑活躍形成的氧化應激；高血糖狀態(tài)容易激活有害通路，一氧化氮的活性因為脂代謝紊亂、炎癥反應、氧化應激等逐漸下降，對血管內皮細胞帶來損傷［21］。葡萄糖屬于醛糖，在發(fā)生氧化反應的同時產(chǎn)生大量的自由基；針對未發(fā)生微血管、神經(jīng)并發(fā)癥的糖尿病患者，聽力受損可能原因是非糖酶分解造成的自由氧化基合成增多及其對內耳帶來的毒性影響［21］。

2.3 免疫反應

由于體內自動分泌胰島細胞自身抗體、胰島素自身抗體、谷氨酸脫羧酶自身抗體，使胰島功能由于自身免疫作用遭到破壞而衰竭，隨著疾病的不斷發(fā)展，胰島素合成分泌不斷減少，從而導致糖尿病代謝紊亂越來越嚴重，導致內耳微循環(huán)障礙也越嚴重，最終表現(xiàn)為聽力受損。此類原因導致的聽力受損臨床常表現(xiàn)為波動性聽力減退、前庭功能異常、進行性感音神經(jīng)性聾，通常伴有其他免疫性疾病。

2.4 糖尿病視網(wǎng)膜病變與炎性因子

內耳與視網(wǎng)膜均是中樞神經(jīng)外向延伸的特化感官，糖尿病聽力損害機制可能與糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）作用機制類似。DR 患者出現(xiàn)聽力損害的風險遠高于非DR患者［22，23］。糖尿病合并DR患者耳蝸血管紋、耳蝸聽神經(jīng)發(fā)生不可逆、繼發(fā)性變性以及蝸軸、內淋巴囊等病變，導致內聽動脈管壁增厚，管腔變窄，嚴重影響細胞氧化應激及線粒體功能。當神經(jīng)病變累及耳蝸及其脈管系統(tǒng)時，耳蝸及耳蝸神經(jīng)變性進而導致患者聽力受損。內耳迷路和眼睛在血管再生的改變上極為相似。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體在耳蝸側壁血管內壁、血管紋上均有表達，提示VEGF 及其受體可能參與內耳血管的調節(jié)，參與調控耳蝸神經(jīng)傳遞［24］。

2.5 葡萄糖轉運蛋白與水通道蛋白

葡萄糖轉運蛋白廣泛分布在人體各組織，細胞的糖代謝取決于細胞對葡萄糖的攝取，細胞需借助葡萄糖轉運蛋白攝入葡萄糖。高血糖、糖代謝紊亂可導致微血管損傷，從而導致內皮細胞和周細胞損傷，最終使患者聽力受到損傷，而葡萄糖轉運蛋白是葡萄糖通過聽力屏障的唯一載體［25］，因此，葡萄糖轉運蛋白的功能狀態(tài)及活性調控機制備受重視。水通道蛋白是一種位于細胞膜上的蛋白質，主要用來維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的離子和滲透平衡，內耳存在除 AQP0，AQP8 及AQPl0 以外的各型水通道蛋白（apuaporins，AQP）家族成員。當機體處于糖代謝紊亂和微循環(huán)障礙時，水通道蛋白活性受到抑制，從而聽力屏障轉運異常導致機體出現(xiàn)聽力損失。對葡萄糖轉運蛋白及水通道蛋白的深入研究可進一步了解糖尿病聽力損傷發(fā)病機制。

2.6 衰老

隨著年齡的增長，身體各方面機能下降。老年糖尿病患者血流緩慢，導致耳蝸血流灌注及血流量降低，從而產(chǎn)生活性氧代謝產(chǎn)物，脂質過氧化和膜損傷，加重聽覺器官缺血，最終導致患者聽力下降［24］。老年患者微循環(huán)障礙嚴重，聽力受損發(fā)病年齡提前且疾病進展程度較快。40 歲及以上糖尿病患者聽力受損率顯著高于40 歲以下患者，表明年齡是糖尿病聽力下降的影響因素［26，27］。

2.7 遺傳因素

先天性、后天性基因突變也可能導致聽覺下降，通過母體基因傳播，也有可能自發(fā)線粒體DNA 突變，突變后使得線粒體蛋白質合成發(fā)生改變，從而使得磷酸化效應及離子泵發(fā)生改變，最終影響鈉離子、鉀離子濃度。耳蝸毛細胞、蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細胞均富含線粒體；基于此，線粒體DNA突變最終可導致耳蝸內細胞凋亡，從而導致聽力損害。其中tRNALeu基因由A至C突變，導致母系遺傳的糖尿病與耳聾。確認伴有聽力損失的糖尿病患者患線粒體遺傳糖尿病伴耳聾可促使患者及其親屬早發(fā)現(xiàn)、早預防和治療相關疾病，一旦發(fā)現(xiàn)基因突變［27］，應對所有1級家庭成員進行篩查，同時提供遺傳咨詢［28］。馬凡綜合癥1（wolfram syndrome 1，WFSI）基因是遺傳性低頻聽力減退的一種，參與wolframin轉運膜糖蛋白轉運。視網(wǎng)膜變性-糖尿病-耳聾結合癥1（alstrom symdrome 1）基因可導致青少年視力減退、肥胖、糖尿病、神經(jīng)性耳聾等，還對細胞的運輸起重要作用。

2.8 晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycosylation end products，AGEs）

AGEs可引發(fā)糖尿病患者多種并發(fā)癥，糖尿病患者細胞外基質可積累大量的AGEs，降低血管彈性，導致血管腔變窄，血管壁厚度增加；還可改變蛋白質基因水平，抑制一氧化氮活性，促進血小板、促凝因子及平滑肌細胞接觸，促進總動脈粥樣硬化斑塊形成［29］。就糖尿病聽力損傷的直接原因是微血管病變，增厚的毛細血管壁使血液運行受阻，從而導致耳蝸血流灌注不足，第Ⅷ腦神經(jīng)退化，最終導致聽力受損［30］。

糖尿病聽力損害與耳蝸變化、耳蝸外神經(jīng)傳導通路變化、糖尿病視網(wǎng)膜病變、衰老、免疫反應、遺傳因素等有相關性，但這些影響因素之間具體的相關性尚不明確。

3 糖尿病聽力損害治療進展

聽覺系統(tǒng)感音、傳音功能異常導致的聽力減退概稱耳聾，嚴重影響患者日常生活質量及身心健康，糖尿病患者多伴有實質性器質損傷，當發(fā)現(xiàn)聽力損傷時多已造成不可逆性改變，目前尚無特效的治療方案，糖尿病聽力損害治療應以預防為主，積極控制血糖，對其相關并發(fā)癥進行預防，防止聽力進一步損傷。

3.1 基礎治療

糖尿病聽力損害的治療包括原發(fā)疾病治療及并發(fā)癥治療，針對糖尿病，臨床上常采用常規(guī)藥物治療和基因工程治療。

3.1.1 常規(guī)藥物治療 長期處于高血糖狀態(tài)可導致一系列并發(fā)癥，所以控制血糖至關重要，高血糖的出現(xiàn)主要因為胰島素分泌減少和胰島素抵抗?？刂蒲堑乃幬镏饕诜笛撬幒鸵葝u素?？诜笛撬幹饕写龠M胰島素分泌藥、改善胰島素抵抗藥和其他藥。促進胰島素分泌的藥物包括磺脲類、格列奈類、二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑等，改善胰島素抵抗的藥有噻唑烷二酮類（thiazolidinediones，TZDs），其他藥包括雙胍類、a-糖苷酶抑制劑、鈉葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-deperdent glulose transporter 2，SGLT2）抑制劑等。胰高素樣肽-1（glacagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑主要機制是刺激GLP1 受體，促進胰島素分泌，降低胰高血糖素分泌，延長胃排空時間，減少進食，從而降低血糖。藥物包括艾塞那肽、利拉魯肽等，需皮下注射使用。胰島素也是糖尿病患者維持血糖正常水平的重要藥物。

肌醇有利于恢復腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）酶的活性，還可改善神經(jīng)傳導功能，同時可預防糖尿病神經(jīng)組織結構的改變，促進髓鞘形成。都燕等［31］通過將肌醇和維生素B、D 用于妊娠糖尿病小鼠，顯著改善炎癥狀態(tài)，調節(jié)脂質代謝。

超氧化物歧化酶是機體強有力的自由基清除劑，其與超氧自由基均參與糖尿病的發(fā)病及其并發(fā)癥發(fā)生過程。外源性超氧化物歧化酶可通過糾正一氧化氮介導的內皮素依賴性血管松弛機制障礙，從不同程度改善神經(jīng)血流灌注及其自由基代謝異常［32］。Zhou 等［33］通過將自由基清除劑MCI-18 對高糖環(huán)境中內皮細胞凋亡的干預作用，結果顯示MCI-18對高糖誘導的細胞凋亡有抑制作用，但對高糖環(huán)境中的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor -α，TNF-α）誘導的細胞凋亡沒有干預作用。

3.1.2 基因工程 基因重組、轉基因技術迅速發(fā)展，糖尿病基因治療也有了較大進展。針對1型糖尿病患者，阻斷β細胞的免疫損害可阻止糖尿病的發(fā)生，從而阻止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生；利用現(xiàn)代基因工程技術可對胰島素分泌的細胞系進行改造或新建，從而將永生的胰島細胞移植至人體內不斷分泌胰島素，最終使血糖得以控制甚至治愈糖尿?。惑w內基因轉移治療可直接通過注射帶有遺傳物質的病毒、裸DNA 到個體，從而讓其在體內表達。Lee等［34］通過將腺相關病毒為載體，在肝細胞特異丙酮酸激酶基因（l-type pyruvate kinase，LPK）基因的調控下，啟動胰島素類似物基因的表達，使血糖得以較好的控制且無明顯的不良反應。針對2型糖尿病患者，發(fā)病機制相對復雜，治療在于如何改善胰島素的敏感性，調節(jié)代謝紊亂，易感基因還有待進一步明確。

3.2 助聽器或人工耳蝸

助聽器驗配及人工耳蝸植入是難治性感音神經(jīng)性聾的有效康復方法。長期的2型糖尿病可引起聽力損傷，導致感音神經(jīng)性聾，隨著糖尿病的進展，聽力下降愈加嚴重，藥物治療已無法挽回聽力，此時可以選擇配戴助聽器或植入人工耳蝸。孫晉［35］對26 例中度與重度聽力損失老年人驗配同一型號測試用助聽器，發(fā)現(xiàn)中度至重度聽力損失老年人助聽后皮層聽覺誘發(fā)電位潛伏期縮短、幅值增大、言語識別率升高。Kelly等［36］對12例人工耳蝸植入成人使用人工耳蝸1年后研究發(fā)現(xiàn)，隨著人工耳蝸使用的時間延長，言語測試得分不斷增加。

3.3 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)整體性表示，任何疾病均是全身性疾病在某些組織和器官的一種特殊表現(xiàn)。糖尿病性耳聾屬“痰瘀”范疇，而“腎開竅于耳”，糖尿病的根本是腎虛，聽力損害是糖尿病“久病必淤”的表現(xiàn)，治療當以補腎為基本原則。丹參、川芎活血化瘀，可改善內耳微循環(huán)及血液流變學，生地黃、山茱萸滋陰潤燥，可改善患者陰虛燥熱狀態(tài)，諸藥合用可使瘀血減輕，保持內耳血流通暢，加速內耳出血滲出的吸收，進而提高患者聽力水平。黎梅等［37］通過對糖尿病耳聾患者采用中藥配方顆粒辯證治療，結果顯示中藥組治療效果顯著高于西藥常規(guī)治療，可顯著降低患者血糖水平，改善患者聽力水平。補腎中藥方可顯著改善糖尿病性聾患者聽力水平，對患者血糖、骨鈣素等均有改善作用［38，39］。針灸可改善患者耳部血液循環(huán)、耳內毛細血管通透性，新陳代謝增強，可減少對病理產(chǎn)物對耳內神經(jīng)的損害，有助于損傷的神經(jīng)元修復及再生［40］。捻轉補瀉法針刺治療可有效改善糖尿病合并耳鳴耳聾患者耳鳴、耳聾的嚴重程度［41］。

3.4 中西醫(yī)結合治療

西醫(yī)治療多通過改善微血管病變、血液粘稠度、血栓及栓塞等改善內耳微血管病變導致的微循環(huán)障礙。中醫(yī)則通過補腎益氣、豁痰化瘀、通竅等治療糖尿病性耳聾。為最大程度提高治療效果，臨床常將中醫(yī)藥與西醫(yī)聯(lián)合治療，常能獲得滿意效果。許金金等［42］通過對采用中西醫(yī)結合治療糖尿病性耳聾患者進行分析，結果顯示其治療效果顯著，可顯著提高患者聽力水平。

4 小結

糖尿病聽力損害的機制尚無明確定論，可能與耳蝸代謝、結構、微循環(huán)與血供、年齡等多種因素共同作用有關，且因糖尿病患者發(fā)生聽力損害發(fā)生率較高，建議臨床針對糖尿病患者應定期進行聽力篩查，以期及時預防并發(fā)現(xiàn)患者聽力損害情況，避免其出現(xiàn)惡化。當前對糖尿病聽力損害的研究多通過研究動物模型，將其應用于臨床實際可能有較大差異。對于糖尿病導致的聽力損害的治療，目前尚無有效的治療手段，糖尿病導致耳蝸微循環(huán)障礙引起的內耳相關疾病治療有待深入研究。