血栓閉塞性脈管炎的臨床管理及進(jìn)展

李 慧，金真真，唐滿秀，熊 江

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心血管外科，北京 100853

血栓閉塞性脈管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）是一種累及中小動(dòng)靜脈的非動(dòng)脈硬化性血管炎性疾病[1]。隨著TAO患者病情的進(jìn)展，可能會(huì)出現(xiàn)間歇性跛行、靜息痛、壞疽，從而導(dǎo)致截肢，超過70%的TAO最終會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重的下肢缺血，約30%的患者會(huì)由于下肢疼痛、潰瘍或者壞疽而影響正常生活[2]，其在世界范圍的發(fā)生率約為12.6/10萬[1]。血栓閉塞性脈管炎的治療手段有限，預(yù)后較差，通過對(duì)患者的吸煙、依從性、心理、疼痛等方面進(jìn)行管理，從而達(dá)到預(yù)期效果。近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在不斷地研究TAO的發(fā)病機(jī)制和治療方式，更多的危險(xiǎn)因素被發(fā)現(xiàn)，包括吸煙、基因改變、牙周炎等因素，同時(shí)關(guān)于TAO患者治療過程中心理管理、疼痛管理、傷口管理及自我管理等的研究逐步增多。

1 危險(xiǎn)因素

1.1 吸煙

TAO的病因目前并不明確，但吸煙被公認(rèn)是TAO發(fā)生、發(fā)展的重要影響因素。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙人群血液中的基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）水平升高，金屬蛋白酶組織抑制物-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）水平降低，這均會(huì)促進(jìn)血管炎癥進(jìn)展，從而引發(fā)TAO[3]。另外，吸煙會(huì)影響血管內(nèi)皮祖細(xì)胞和CD34細(xì)胞的生物調(diào)節(jié)功能，從而導(dǎo)致TAO進(jìn)展[4]。

1.2 基因改變

有研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)維吾爾族人群可能由于白細(xì)胞介素-17受體C（interleukin-17 receptor C，IL-17RC）和信號(hào)素5B（semaphorin 5B，SEMA5B）基因突變而更易發(fā)生TAO，其中，IL-17RC能夠促進(jìn)炎癥因子產(chǎn)生，而SEMA5B則可抑制內(nèi)皮功能，最終導(dǎo)致TAO的血管炎癥及內(nèi)皮損傷[5]。Chen等[6]的研究檢查到單核苷酸rs7744 A→G的突變可以通過Toll樣受體發(fā)揮作用，從而降低TAO的發(fā)病率。Sun等[7]的研究亦發(fā)現(xiàn)，TAO的易感性與免疫相關(guān)基因有關(guān)。

1.3 牙周炎

研究發(fā)現(xiàn)，約66.7%的TAO患者伴有厭氧菌引起的嚴(yán)重牙周炎，這也可能是TAO發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[8]，可能的機(jī)制是牙周炎導(dǎo)致菌血癥發(fā)生，而細(xì)菌直接附著或通過細(xì)胞毒性和炎癥反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮，可能誘發(fā)TAO。

2 病理改變

TAO 主要累及中小動(dòng)靜脈，其病理改變根據(jù)病程的不同而存在差異，主要分為3個(gè)時(shí)期，分別是急性期、亞急性期和慢性期。急性期TAO 的特點(diǎn)是血管閉塞及出現(xiàn)炎性血栓，血管壁出現(xiàn)輕度炎癥，可見大量的多核白細(xì)胞、多核巨細(xì)胞及微膿腫；亞急性期TAO 的特點(diǎn)是管腔內(nèi)的血栓開始機(jī)化；慢性期TAO 的特點(diǎn)是血栓完全機(jī)化和血管壁纖維化[8]。在這3個(gè)時(shí)期，病變血管壁的結(jié)構(gòu)均是完整的，這也是TAO 與動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病及炎性血管疾病的主要病理區(qū)別[1]。TAO 最常累及四肢中小動(dòng)靜脈，也可發(fā)于腦血管、冠狀動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈、肺動(dòng)脈及髂動(dòng)脈等[9-10]。

3 臨床表現(xiàn)

TAO常發(fā)生于45歲以下的吸煙男性，最初的癥狀是下肢跛行，而且容易被誤診為骨關(guān)節(jié)疾病。隨著病情的進(jìn)展，患者會(huì)逐漸出現(xiàn)典型的靜息痛和下肢潰瘍。Shionoya[12]的研究中，所有TAO患者均至少有一條肢體受累，兩條肢體受累的患者約占16%，三條肢體受累的患者約占41%，四條肢體全部受累的患者約占43%。對(duì)于發(fā)生下肢潰瘍的TAO患者，應(yīng)通過進(jìn)行Allan 試驗(yàn)來初步檢查上肢動(dòng)脈的供血情況[1]。約40%的TAO患者發(fā)生淺表血栓性靜脈炎，而淺表血栓性靜脈炎的遷移性與TAO的活動(dòng)性相關(guān)[11]。

4 輔助檢查

目前并無診斷TAO的特異性檢查方法，TAO的血管造影檢查特點(diǎn)是中小動(dòng)脈分節(jié)段且無粥樣硬化性閉塞或狹窄病變（病變動(dòng)脈中散布著正常動(dòng)脈），主要累及脛腓動(dòng)脈、橈動(dòng)脈、尺動(dòng)脈、手指及腳趾的動(dòng)脈。閉塞區(qū)域周圍的側(cè)支表現(xiàn)為“開瓶器征”，其血管造影表現(xiàn)與硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性血管炎無明顯差異，故需要通過實(shí)驗(yàn)室檢查（如紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白水平、抗核抗體、類風(fēng)濕因子）排除其他類型的血管炎性疾病。

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前尚無關(guān)于TAO的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。1998年，Shionoya[12]的研究認(rèn)為TAO的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：有吸煙史；發(fā)病年齡＜50歲；膝下動(dòng)脈阻塞；上肢血管受累或遷移性靜脈炎；非動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病。Olin等[11]的研究認(rèn)為TAO的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：年齡＜45歲；有吸煙史；末端肢體存在缺血的癥狀，表現(xiàn)為間歇性跛行、靜息痛、潰瘍及壞疽；未合并自身免疫性疾病；血液未呈高凝狀態(tài)；未合并糖尿病。

6 治療

6.1 保守治療

目前，針對(duì)TAO的主要治療方式通常認(rèn)為能夠延緩TAO的病情進(jìn)展，避免患者截肢，其中，最重要的治療措施之一就是戒煙[13]。有數(shù)據(jù)表明，約94%的TAO患者戒煙后避免了截肢，相比之下，約43%持續(xù)吸煙的TAO患者最終至少一條肢體發(fā)生了截肢[1]。Fiessinger和Sch?fer[14]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了前列腺素和阿司匹林對(duì)TAO的治療效果，結(jié)果顯示，在治療28天時(shí)，前列腺素組患者的靜息痛緩解率高于阿司匹林組患者（P＜0.05）；在治療6個(gè)月時(shí)，前列腺素組中癥狀緩解的TAO患者約占88%，而阿司匹林組中癥狀緩解的TAO患者約占21%；前列腺素組患者的截肢率僅為6%，而阿司匹林組患者的截肢率為18%，表明前列腺素配合戒煙治療能夠有效緩解TAO患者下肢缺血癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，前列腺素靜脈用藥的療效優(yōu)于口服用藥[15]。關(guān)于TAO的動(dòng)脈溶栓治療的報(bào)道較少，有研究對(duì)發(fā)生下肢壞疽的TAO患者進(jìn)行低劑量的鏈激酶動(dòng)脈泵入治療，治療成功指避免截肢或改變截肢平面，結(jié)果顯示，治療成功率為58%[16]。

6.2 手術(shù)治療

由于病變通常彌漫性、節(jié)段性地累及末端血管，因此，通常手術(shù)治療不作為TAO的首選方式，但若TAO患者合并嚴(yán)重肢體缺血的癥狀且病變血管不是膝下血管，可以考慮進(jìn)行病變血管切除術(shù)+自體大隱靜脈旁路術(shù)。Sasajima等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，TAO患者自體大隱靜脈旁路術(shù)后5年通暢率為49%，其中，戒煙組患者的術(shù)后5年通暢率為67%，未戒煙組患者的術(shù)后5年通暢率為35%；自體大隱靜脈旁路術(shù)后閉塞主要與以下4個(gè)原因有關(guān)：吻合口遠(yuǎn)端通常也是病變血管；TAO進(jìn)展，炎癥累及自體大隱靜脈旁路；作為移植旁路的大隱靜脈，其質(zhì)量較差，也存在炎性病變；靜脈內(nèi)膜增生導(dǎo)致狹窄[18]。另一種手術(shù)方法是大網(wǎng)膜移植術(shù)，有研究分析了大網(wǎng)膜移植術(shù)治療伴靜息痛或不愈性潰瘍的TAO患者的臨床效果，結(jié)果顯示，術(shù)后所有患者的皮膚溫度均有所改善，約72%的患者疼痛癥狀緩解，約89%的患者潰瘍愈合[19]。目前，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）治療膝上TAO的手術(shù)成功率超過80%，10個(gè)月免于二次手術(shù)干預(yù)率約為70%，但長(zhǎng)期相關(guān)隨訪結(jié)果較少[20]。一項(xiàng)關(guān)于PTA治療TAO合并嚴(yán)重的肢體缺血臨床效果的研究結(jié)果顯示，手術(shù)成功率高達(dá)95.8%，肢體搶救成功率為87.5%，所有缺血性潰瘍的患者于血運(yùn)重建后的平均（3.9±2.6）個(gè)月傷口完全愈合[3]。有研究認(rèn)為，由于支架植入術(shù)后的遠(yuǎn)期通暢率差，導(dǎo)致血管再狹窄及閉塞的發(fā)生率高，因此，應(yīng)該減少對(duì)TAO患者進(jìn)行腔內(nèi)支架植入術(shù)[4]。近年來，關(guān)于使用藥物涂層球囊治療TAO的研究報(bào)道逐漸增多，療效顯著。Pu等[21]對(duì)動(dòng)脈腔內(nèi)激光或射頻治療在TAO中的臨床應(yīng)用效果進(jìn)行了研究，但其中遠(yuǎn)期治療效果有待商榷。交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)對(duì)TAO的療效仍不確定，其有助于部分患者淺表潰瘍的愈合，但療效并不穩(wěn)定[22]。

6.3 自體細(xì)胞療法

對(duì)于保守治療無效且不適合進(jìn)行手術(shù)治療的患者，自體細(xì)胞療法可能是一個(gè)可供選擇的治療方式，自體細(xì)胞可以是干細(xì)胞、祖細(xì)胞或單核細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行自體骨髓單核細(xì)胞移植治療的患者治療6個(gè)月時(shí)的肱踝指數(shù)平均提升0.14，3年隨訪免于截肢率為90%，10年隨訪免于截肢率為80%[23]。

6.4 新療法

Isner等[24]的研究使用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療TAO，其中，潰瘍愈合的患者占60%，但由于納入的樣本量較小，研究結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證。Hemsinli 等[25]的研究對(duì)TAO患者進(jìn)行了高壓氧治療，結(jié)果顯示，癥狀完全緩解的患者占52.7%，最終接受了截肢手術(shù)的患者占11.1%。腺病毒攜帶的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子165可以促進(jìn)大鼠TAO模型的新生血管形成，有望應(yīng)用于臨床，以延緩TAO的進(jìn)展[26]。Abeles等[27]的研究使用磷酸二酯酶抑制劑成功治療了3例TAO患者，其原因可能與其舒張血管的作用有關(guān)。

中醫(yī)治療TAO也取得了較好的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，丹參制劑可以有效治療TAO，丹酚酸B對(duì)月桂酸鈉誘導(dǎo)的大鼠TAO的進(jìn)展具有明顯的抑制作用[1]。有研究對(duì)TAO患者進(jìn)行了脊髓刺激器植入治療，并減少患者的煙草使用量，結(jié)果顯示，不僅患者的缺血性靜息疼痛感得到有效緩解，而且合并肢體缺血患者的肢體潰瘍愈合率及保肢率均有所提高[2]。

7 TAO 的管理原則

7.1 心理管理

TAO是一種反復(fù)發(fā)作的慢性疾病，患者生活質(zhì)量差，長(zhǎng)期處于肢端疼痛狀態(tài)，部分患者會(huì)產(chǎn)生焦慮情緒，甚至存在抑郁及自殺傾向，因此，對(duì)患者進(jìn)行心理干預(yù)至關(guān)重要，除了通過藥物治療等方式減輕肢體的疼痛感、活動(dòng)功能受限情況外，也需要多與進(jìn)行溝通，對(duì)患者給予心理疏導(dǎo)，分散其對(duì)疼痛的注意力，幫助進(jìn)行緩解煩躁、焦慮等不良情緒，減輕心理負(fù)擔(dān)。醫(yī)護(hù)人員要耐心、細(xì)心地為患者講解疾病相關(guān)知識(shí)，分享成功案例，從而增強(qiáng)患者自信心，提高患者依從性。

7.2 疼痛管理

TAO的治療難度大，周期長(zhǎng)，致痛和炎性介質(zhì)的釋放可加重肢體的缺血、缺氧狀態(tài)，因此，應(yīng)及時(shí)給予抗炎、改善循環(huán)的藥物[28]。另外，肢體出現(xiàn)潰瘍或壞疽的患者要保證睡眠充足、保暖及營(yíng)養(yǎng)，可以通過定制寬頭、開放式鞋及墊軟墊等方式來防止足部出汗導(dǎo)致的真菌感染。

7.3 傷口管理

TAO患者由于外周血管閉塞，導(dǎo)致組織缺氧，從而造成肢體破潰、壞疽，甚至傷口經(jīng)久不愈而引起感染。TAO患者的創(chuàng)面應(yīng)保持干燥，定期換藥，防止感染，為手術(shù)、自體細(xì)胞療法等保肢治療爭(zhēng)取時(shí)間。水凝膠敷料可用于感染風(fēng)險(xiǎn)較大的創(chuàng)面，適用于血供良好的傷口，利用自溶酶來水化、軟化和消化失去活力的組織[8]。水凝膠由不溶于水的聚合物組成，可以結(jié)合大量的水，故其能夠吸收傷口周圍的滲出物，從而促進(jìn)愈合[29]。針對(duì)創(chuàng)面大、滲液多、相對(duì)清潔的傷口，使用負(fù)壓封閉引流技術(shù)對(duì)創(chuàng)面給予4～7天的負(fù)壓吸引，期間要保持引流管通暢，避免打折，貼好管道標(biāo)識(shí)，保持有效負(fù)壓，負(fù)壓值為0.02～0.04 MPa，由傷口?？谱o(hù)士定時(shí)觀察敷料有無塌陷、是否密閉等情況，減少換藥次數(shù)對(duì)新生肉芽組織造成的損傷，動(dòng)態(tài)評(píng)估傷口肉芽組織的生長(zhǎng)情況，觀察肢體血運(yùn)情況，有效促進(jìn)傷口愈合。

7.4 自我管理

對(duì)于TAO的治療，應(yīng)首先在戒煙的基礎(chǔ)上給予保守治療。醫(yī)護(hù)人員必須反復(fù)對(duì)患者進(jìn)行自我管理教育，通過定期隨訪了解患者居家期間機(jī)體恢復(fù)情況、飲食情況和生活習(xí)慣并給予指導(dǎo)，幫助其調(diào)整情緒，鼓勵(lì)其堅(jiān)持鍛煉。在自我管理的過程中，最主要的觀察指標(biāo)是戒煙成功率，囑患者停止使用煙草制品，必要時(shí)可測(cè)量尿液樣本中尼古丁或可替寧濃度，監(jiān)測(cè)患者是否仍然吸煙、使用尼古丁替代產(chǎn)品或暴露于大量“二手煙”環(huán)境[30]，而臨床上戒煙成功率并不高。

8 小結(jié)與展望

雖然對(duì)TAO的研究越來越深入，但其發(fā)病機(jī)制仍不明確，其嚴(yán)重威脅著人們的健康和生活質(zhì)量。積極做好健康管理，不僅能幫助患者建立良好的生活方式，控制相關(guān)危險(xiǎn)因素，還有利于提高患者的生活質(zhì)量。然而，對(duì)于戒煙且保守治療效果不佳的患者，其治療目標(biāo)在于避免遠(yuǎn)期截肢，還應(yīng)根據(jù)患者的病變特征及基礎(chǔ)疾病情況個(gè)體化選擇相應(yīng)的治療和管理方法。