雷公藤多苷藥理毒理作用研究進(jìn)展

李艷 任超 鄒洋 彭華軍 漆珺 袁紅波

【摘要】雷公藤多苷（TWP）是一種有效的抗炎免疫脂溶性混合物，廣泛用于腎病、關(guān)節(jié)疾病的臨床治療，治療效果好，但存在藥物不良反應(yīng)問題，如何科學(xué)有效地使用該藥物成為臨床應(yīng)用面臨的主要問題。本研究通過綜合分析相關(guān)研究文獻(xiàn)，探討TWP藥理毒理作用進(jìn)展，以期為臨床藥物使用提供參考信息。

【關(guān)鍵詞】雷公藤多苷；藥理作用；毒理作用

【DOI編碼】10.3969/j.issn.1674-4977.2023.04.030

Research Progress in Pharmacological and Toxicological Effects of Tripterygium Wilfordii Glycosides

LI Yan， REN Chao， ZOU Yang， PENG Huajun， QI Jun， YUAN Hongbo

（1. Hunan Qianjin Xieli Pharmaceutical Co.， Ltd.， Zhuzhou 412007， China； 2. Zhuzhou Qianjin Pharmaceutical Co.， Ltd.， Zhuzhou 412000， China）

Abstract： Tripterygium wilfordii polyglycoside （TWP） is an effective anti-inflammatory immune fat soluble mixture， which is widely used in the clinical treatment of kidney disease and joint disease. The treatment effect is good， but there are Adverse drug reaction. How to use the drug scientifically and effectively has become a major problem in clinical application. This study aims to comprehensively analyze relevant research literature and explore the progress in the pharmacological and toxicological effects of TWP， in order to provide reference information for clinical drug use.

Key words： tripterygium glycosides； pharmacological effects； toxicological effects

雷公藤多苷提取自雷公藤，雷公藤是木質(zhì)藤本植物，在中藥應(yīng)用中被認(rèn)為具有清熱解毒、活血化瘀的作用，該藥物最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，書中記載其具有治療膨脹、痞積、水腫及魚口便毒、瘧疾久不愈等效用。隨著我國(guó)醫(yī)學(xué)科技水平不斷提高，現(xiàn)代藥理學(xué)成為研究和推廣中醫(yī)的重要手段，利用現(xiàn)代藥理學(xué)分析雷公藤多苷治療作用的主要因素，雷公藤多苷是從雷公藤植物中提取的總苷，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤作用，在多種疾病中均有應(yīng)用。近年來，隨著對(duì)雷公藤多苷研究的不斷深入，對(duì)其藥理作用與毒理作用的認(rèn)識(shí)也越來越多。本研究從雷公藤多苷的藥理和毒理兩方面入手，對(duì)當(dāng)前研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)述，內(nèi)容如下。

1藥理作用

1.1抗炎作用

雷公藤多苷、雷公藤紅素以及單體雷公藤內(nèi)酯醇均具有抗炎作用，張艷艷[1]研究指出，雷公藤多苷對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的治療作用體現(xiàn)在調(diào)節(jié)CAP通路的活性，通過調(diào)控CAP通路中關(guān)鍵受體α7nAChR以及CAP調(diào)控的NF-κB與JAK2/ STAT3的影響，來達(dá)到關(guān)節(jié)炎抗炎作用。研究認(rèn)為α7nAChR被雷公藤多苷激活之后，能夠調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路，轉(zhuǎn)錄因子NF-κB家族包括RelB、p52、RelA、p50，該轉(zhuǎn)錄因子家族存在于細(xì)胞質(zhì)，能夠與抑制因子Iκb形成復(fù)合體，通路活性增強(qiáng)后，加劇機(jī)體炎癥反應(yīng)，雷公藤多苷參與其中，能夠抑制信號(hào)通路活性，達(dá)到抗炎效果。龐亞嬌[2]指出，哮喘是臨床中常見的疾病類型，在哮喘的致病機(jī)制中，上皮細(xì)胞過度凋亡、炎癥損傷是重要原因，該研究認(rèn)為屋塵螨抗原Der p1會(huì)刺激支氣管上皮細(xì)胞凋亡增加，導(dǎo)致大量炎癥因子分泌，而在雷公藤多苷抗炎機(jī)制研究中，認(rèn)為其能減少炎癥因子IL-6、IL-8以及TNF-α的分泌，調(diào)控支氣管上皮細(xì)胞中HMGB1蛋白的表達(dá)，最終達(dá)到抗炎效果。陳士軍[3]針對(duì)雷公藤多苷對(duì)關(guān)節(jié)炎的研究指出，該物質(zhì)具有除濕消腫、抑制細(xì)胞免疫和體液免疫的作用，經(jīng)免疫調(diào)節(jié)，患者的IL-6、ESR、CPR、RF等炎性因子水平顯著降低。付曉春[4]指出雷公藤多苷可以抑制炎性因子，誘導(dǎo)STAT3酸磷化，降低BALB/C淋巴細(xì)胞的增殖能力以及成熟淋巴細(xì)胞，具有顯著的細(xì)胞免疫抑制作用。

1.2抗癌作用

近年來，針對(duì)雷公藤多苷的抗腫瘤研究較多，其抗腫瘤機(jī)制主要是通過線粒體之外的細(xì)胞器應(yīng)激介導(dǎo)相關(guān)凋亡途徑的干預(yù)與調(diào)節(jié)，從而達(dá)到抗腫瘤效果。馬春蘭[5]研究指出磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路在肺腺癌中是重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)突進(jìn)，該通路能夠聯(lián)系致癌基因與其受體，在癌細(xì)胞的增殖、凋亡中充當(dāng)著十分重要的角色，雷公藤多苷通過抑制A549細(xì)胞的增殖、遷移以及誘導(dǎo)血管生成行為，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，多苷通過抑制PI3K/AKT信號(hào)通路激活來有效實(shí)現(xiàn)抑制作用，最終達(dá)到抑癌作用。尹曉夢(mèng)[6]指出雷公藤多苷能夠抑制NF-κB途徑，干擾促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，可以應(yīng)用于肝癌、乳腺癌、骨髓癌、胃癌以及胰腺癌等多種腫瘤的臨床治療，多苷能夠顯著抑制轉(zhuǎn)錄因子以及蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的介質(zhì)，同時(shí)研究指出，多苷的長(zhǎng)期使用可能伴隨著全身毒性與多種不良反應(yīng)，引起血液毒性、肝損傷等情況。劉玉欣[7]認(rèn)為雷公藤多苷可能通過下調(diào)外周血Ras、Raf1表達(dá)水平及滑膜組織中Ras、Raf1蛋白的表達(dá)，降低外周血炎癥介質(zhì)釋放，起到減少滑膜病變及骨保護(hù)的作用，抑制原癌基因表達(dá)，從而達(dá)到一定的抗癌效果。

1.3腎保護(hù)作用

雷公藤多苷及其單體雷公藤內(nèi)酯醇具有一定的腎臟保護(hù)作用，多苷主要是通過影響雷帕霉素靶蛋白、炎癥細(xì)胞因子表達(dá)、TOll樣受體信號(hào)通路、P38信號(hào)通路等達(dá)到保護(hù)作用。何康婧[8]認(rèn)為基于PI3K/Akt/mTOR自噬信號(hào)通路研究雷公藤多苷片對(duì)糖尿病、腎病、大鼠腎臟損傷起到保護(hù)作用，經(jīng)過一系列通路調(diào)節(jié)作用，減少腎臟損傷程度。孟斌[9]研究認(rèn)為雷公藤多苷主要是通過減少炎癥因子釋放，同時(shí)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP9、金屬蛋白酶抑制劑1的基因表達(dá)，從而改善患者腎小球硬化情況，有效改善腎功能。同時(shí)多苷能夠有效降低腎組織JAK2以及STAT3蛋白磷酸化水平，有效抑制通路活性，降低腎臟損傷。羅鈺凱[10]等發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷能改善糖尿病腎病患者炎癥因子水平與腎功能，雷公藤多苷能阻止腎臟中巨噬細(xì)胞活化與浸潤(rùn)，并有效抑制炎癥因子與炎癥介質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)，降低炎癥因子水平，緩解腎臟損傷。

1.4改善微循環(huán)

雷公藤多苷具有改善微循環(huán)的作用，吳靜雅[11]在研究中指出，老年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病情頑固，常規(guī)的治療方法效果并不理想。在疾病治療中，應(yīng)用雷公藤多苷治療能夠有效地起到免疫抑制以及抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子關(guān)系密切，雷公藤多苷可降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體表達(dá)，有助于抑制新生血管形成，起到改善微循環(huán)的作用。

1.5聯(lián)合用藥作用

雷公藤多苷具有顯著的藥學(xué)價(jià)值，由于其具有一定毒性，所以采用藥物聯(lián)用的方式更有效地發(fā)揮雷公藤多苷的作用。李秋紅[12]通過配伍使用甘草酸來降低多苷導(dǎo)致的腎毒性，并從分子機(jī)制層面進(jìn)行分析，研究通過ELISA法進(jìn)行分析，結(jié)果顯示在疾病治療中，多苷與甘草酸共同作用于腎毒性的靶點(diǎn)共有73個(gè)，分子功能81種，主要富集于蛋白結(jié)合，當(dāng)甘草酸配伍之后，BUN含量與SCr含量水平降低，腎臟損傷得以有效改善，同時(shí)在配伍甘草酸之后，MRP與P-gp的基因與蛋白表達(dá)水平顯著上升?；谄渌幚碜饔梅治隹芍?，甘草酸與雷公藤多苷配伍后，主要能發(fā)揮加速毒性物質(zhì)排出的功效，拮抗多苷所致的腎毒性，起到解毒、抗炎、保護(hù)腎臟功能的作用。

2毒理作用

2.1生殖毒性

樊媛芳[13]在研究中對(duì)雄性大鼠進(jìn)行了針對(duì)性研究，認(rèn)為多苷生殖毒性的特點(diǎn)為正常劑量下服用可能導(dǎo)致生殖毒性出現(xiàn)，生殖毒性的出現(xiàn)并不是超量應(yīng)用藥物所導(dǎo)致的，而是其自身產(chǎn)生生殖毒性后，隨著劑量的增加毒性不斷增加，多苷的生殖毒性可影響精子活動(dòng)能力、促進(jìn)睪丸炎、影響性激素分泌。

2.2腎毒性

劉敏[14]在研究中則認(rèn)為，雷公藤多苷如果用量過高，在對(duì)腎臟進(jìn)行保護(hù)的同時(shí)可能通過活化巨噬細(xì)胞而合成分泌TNF-α，從而對(duì)腎小管上皮細(xì)胞Fas的表達(dá)造成影響，氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生，產(chǎn)生腎毒性作用。

2.3肝毒性

王曼虹[15]研究認(rèn)為多苷可能引起肝臟形態(tài)學(xué)變化，誘發(fā)肝細(xì)胞凋亡，引起嚴(yán)重的肝損傷，若使用劑量缺乏考量，可能導(dǎo)致急性肝損傷。筆者單位曾通過醫(yī)院不完全統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，不同廠家的多苷片會(huì)引起不同程度的生殖毒性，藥物造成的多器官損傷中，肝毒性發(fā)生率最高，這和當(dāng)前研究存在相似性，但還需大樣本證實(shí)其結(jié)果的可靠性。

2.4骨髓抑制

胡秀慧[16]研究指出惡性腫瘤患者在使用多苷片進(jìn)行治療的過程中，出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制，用藥后血小板下降明顯，可能會(huì)導(dǎo)致感染發(fā)生?？紤]其毒性機(jī)制，這可能是多苷片具有其他抗癌藥物同樣的作用機(jī)制，能夠顯著影響細(xì)胞內(nèi)DNA的合成與復(fù)制，細(xì)胞增殖行為受到嚴(yán)重的影響，因此骨髓內(nèi)的肝細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞增殖功能受到顯著的抑制。

3討論

雷公藤多苷作為中藥免疫抑制劑，在臨床各種疾病的治療中被重點(diǎn)應(yīng)用，國(guó)內(nèi)外對(duì)于該藥物的研究不斷深入。綜述相關(guān)研究，雷公藤多苷的藥理作用主要為：抗炎作用、抗腫瘤作用以及腎臟保護(hù)作用，通過調(diào)節(jié)信號(hào)通路、抑制炎性因子表達(dá)來起到藥物治療作用。毒理研究結(jié)果則認(rèn)為其具有腎毒性、肝毒性、生殖毒性以及免疫抑制作用，其中肝毒性和生殖毒性最為明顯，藥物副作用對(duì)泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等均造成了較大影響，為有效拓寬藥物效用，臨床研究以配伍減毒的方式來降低藥物副作用，提高治療效果。在未來對(duì)雷公藤多苷的研究將會(huì)持續(xù)深入，進(jìn)一步拓寬用藥范圍，同時(shí)降低用藥毒副作用。

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【作者簡(jiǎn)介】

李艷，女，1979年出生，執(zhí)業(yè)藥師，研究方向?yàn)橹兴幹苿?/p>

（編輯：侯睿琪）