帕金森病嗅覺障礙的研究進展

任 鵬，陳雅麗，張嫻文

昆明理工大學 醫(yī)學院，云南 昆明 650500

帕金森病(Parkison’s disease, PD)是常見的神經(jīng)退行性疾病,在60歲以上的人群中,PD的發(fā)病率約為1%～2%,其特征性的病理改變是中腦黑質(zhì)(substantia nigra, SN)區(qū)多巴胺(dopamine, DA)神經(jīng)元的進行性丟失及路易小體的形成。PD的臨床表現(xiàn)主要包括靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態(tài)障礙等運動癥狀和認知障礙、嗅覺障礙、快速動眼睡眠障礙和便秘等非運動癥狀。嗅覺障礙是PD最常見和最具特征的早期非運動癥狀[1],其發(fā)病機制復雜,本文綜述了嗅覺障礙與PD的關系及PD嗅覺障礙的發(fā)病機制,可為PD嗅覺障礙的治療提供新思路及治療靶點。

1 帕金森病中的嗅覺障礙

嗅覺障礙是PD患者最早出現(xiàn)的癥狀之一,也是發(fā)生率最高的非運動癥狀, 90%以上的PD患者存在明顯的嗅覺減退[2]。PD 患者嗅覺障礙主要表現(xiàn)為嗅覺識別、嗅覺辨別、嗅覺察覺閾值和氣味記憶等方面的損傷,并且不同性別的PD患者也存在差異,男性PD患者的嗅覺識別、嗅覺辨別損傷比女性PD患者更嚴重[3]。嗅覺障礙可作為PD早期診斷的標志,可以預測PD的發(fā)生。嗅覺功能障礙的PD患者嗅球、梨狀皮質(zhì)、杏仁核和眶額皮質(zhì)出現(xiàn)明顯萎縮[4]。表明這些區(qū)域的神經(jīng)缺失是引起PD嗅覺損傷的重要因素。

2 嗅覺障礙對帕金森病的影響

嗅覺功能障礙的患者,在4～10年內(nèi)發(fā)生帕金森病的風險增加4～5倍。嗅覺障礙伴快速動眼睡眠行為障礙的患者在5年內(nèi)診斷為PD的發(fā)病率是86.4%[5]。

伴有嗅覺功能障礙的PD患者在2年內(nèi)其運動障礙會更嚴重,左旋多巴胺的使用劑量和次數(shù)增加,其他非運動癥狀如抑郁和便秘也更嚴重,黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元的丟失程度更多[6],表明嗅覺障礙的PD患者疾病進展越快。而且,PD患者運動癥狀的嚴重程度與嗅覺障礙成正相關[7]。以上研究表明,嗅覺障礙可作為疾病進展的一個標志。

隨著疾病的進展,PD患者會出現(xiàn)認知功能障礙。海馬在認知功能中起關鍵作用,與無嗅覺障礙的PD患者相比,嗅覺障礙的PD患者的海馬體積明顯減少[8]。嗅覺障礙的PD患者額葉執(zhí)行功能和整體認知功能下降速度更快,并且50.0%的嗅覺障礙患者在5年內(nèi)發(fā)展成PD癡呆。嗅覺障礙與認知功能障礙呈正相關,PD患者嗅覺越差,記憶力也越差,生活質(zhì)量也越差[9]。表明PD患者嗅覺減退可作為PD癡呆的預測因子。

以上研究表明,PD患者的早期可出現(xiàn)嗅覺障礙,且嗅覺障礙與各種運動癥狀、非運動癥狀如認知、抑郁和便秘,以及黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元丟失的程度呈正相關,表明嗅覺障礙可作為PD早期發(fā)病、疾病進展和認知能力下降的依據(jù)。

3 影響帕金森病中嗅覺障礙的神經(jīng)介質(zhì)

目前,PD嗅覺障礙的機制還不太清楚,研究表明,α-突觸核蛋白(α-synuclein,α-syn)的病理學改變、神經(jīng)遞質(zhì)和炎性反應等與PD的嗅覺障礙密切相關。

3.1 α-突觸核蛋白

α-syn是路易小體(Lewy body, LB)的主要成分,由SNCA基因編碼。SNCA突變導致家族性PD。正常情況下,α-syn以非磷酸化的可溶性的單體存在,在PD患者中,α-syn主要以磷酸化的單體、寡聚體、原纖維和纖維等形式存在。

病理性α-syn最早出現(xiàn)在嗅球和迷走神經(jīng)背核,然后以朊病毒的方式依次傳播至腦干的藍斑核、中縫核、中腦、丘腦和皮層[10]。在嗅球(olfactory bulb, OB)中注射α-syn纖維,1個月后小鼠OB、嗅前核和梨狀皮質(zhì)α-syn表達量增加,10個月后,黑質(zhì)、紋狀體和海馬等多個腦區(qū)α-syn表達量增加,并伴有這些腦區(qū)的萎縮、神經(jīng)元的丟失、星形膠質(zhì)細胞的增生和小膠質(zhì)細胞的激活[11]。在SNCA誘導的PD小鼠模型中,胡椒堿可通過嘌呤能受體P2X4信號通路,增強自噬體-溶酶體膜融合,促進自噬流,增加 OB中病理性α-syn的降解,改善小鼠的嗅覺功能[12]。α-syn在嗅球的聚集可引起顆粒細胞間、顆粒細胞和僧帽細胞間的突觸傳遞異常,嗅球中出現(xiàn)異常高的氣味誘發(fā)β波,引起小鼠氣味敏感性的降低、嗅覺功能障礙,表明α-syn多聚體可干擾嗅覺神經(jīng)活動[13]。

3.2 神經(jīng)遞質(zhì)

神經(jīng)遞質(zhì)的改變也是引起PD嗅覺障礙的重要因素。多巴胺(dopamine, DA)、乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)和五羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)與嗅覺障礙的發(fā)生密切相關。

DA是腦內(nèi)含量最多的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì),調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理功能。酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase, TH)是多巴胺生物合成的限速酶,TH位于神經(jīng)元胞體及神經(jīng)末梢,是腦內(nèi)DA神經(jīng)元數(shù)量的重要標志物,TH表達水平高低可以反映DA神經(jīng)元的數(shù)量。嗅球中的DA神經(jīng)元參與氣味信息的處理,在氣味察覺和氣味識別中起重要作用[14]。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)和6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)構(gòu)建的PD小鼠模型中,OB中TH和DA表達量明顯下降,同時OB和腦室下區(qū)(subventricular zone,SVZ)新生神經(jīng)元的數(shù)量明顯減少,導致小鼠嗅覺發(fā)生障礙,表明細胞的增殖能力下降與PD小鼠的嗅覺障礙相關[15]。在6-OHDA誘導的PD小鼠中,SN中DA神經(jīng)元的減少會引起OB中僧帽細胞的活動異常,增強僧帽細胞氣味誘發(fā)的鈣反應,導致小鼠嗅覺功能障礙[16]。DA神經(jīng)元中囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2功能障礙,引起多巴胺囊泡儲存減少,降低腹側(cè)被蓋區(qū)、黑質(zhì)和紋狀體中DA濃度,導致小鼠的非社交氣味和社交氣味辨別能力下降[17]。以上研究表明,DA減少與與嗅覺缺陷密切相關。

ACh是中樞膽堿能系統(tǒng)中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì),它在學習記憶中發(fā)揮重要作用?；缀耸悄X內(nèi)ACh的主要來源,可投射到嗅覺相關的大腦區(qū)域,在腦干的膽堿能和單胺能神經(jīng)元內(nèi)有α-syn的聚集。PD患者在黑質(zhì)出現(xiàn)路易小體和神經(jīng)元減少的同時,基底前腦的膽堿能神經(jīng)元中也有α-syn的沉積。PD患者嗅覺障礙的嚴重程度與膽堿能神經(jīng)功能呈負相關[18],嗅覺障礙越嚴重,膽堿能神經(jīng)功能越低。尼古丁可增加MPTP小鼠OB的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶,增加OB中ACh含量,提高小鼠的嗅覺識別和嗅覺鑒別能力[19]。以上研究表明,膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)參與PD嗅覺障礙。

5-HT是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì),它在學習記憶、情緒等方面具有重要作用,5-HT水平的下降會引起抑郁、自殺等行為。在 PD患者的嗅球和內(nèi)嗅皮層中,5-HT含量明顯減少。中縫核的5-HT纖維可投射至嗅球的僧帽細胞,參與嗅覺功能的調(diào)節(jié)[20]。魚藤酮誘導的PD小鼠模型中,嗅球中TH陽性神經(jīng)元的減少,5-HT含量的降低,小鼠的嗅覺辨別能力降低[21]。以上結(jié)果表明,5-HT在PD嗅覺障礙的發(fā)病機制中起重要作用。

3.3 炎性反應

炎性反應在PD的發(fā)病機制中起關鍵作用,是PD的始發(fā)因素。炎性反應的特征是小膠質(zhì)細胞活化,在PD患者的嗅覺系統(tǒng)中存在大量激活的小膠質(zhì)細胞。小膠質(zhì)細胞的活化可釋放白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6 (IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和γ-干擾素(IFN-γ)等多種炎性介質(zhì)[22]。鼻腔內(nèi)注射脂多糖(LPS))可激活IL-1β/白細胞介素-1受體I型(IL-1R1)信號通路,誘導OB中小膠質(zhì)細胞活化、炎性細胞因子表達、α-syn過度表達和聚集[23]。

在魚藤酮誘導的PD小鼠模型中,嗅球中小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞數(shù)量增加,TH陽性神經(jīng)元減少。魚藤酮可增加動力相關蛋白1(Drp1)介導的線粒體分裂,引起線粒體功能紊亂,促進核因子κB(NF-κB)入核,激活Nod樣受體蛋白-3(NLRP3)炎性小體,增加IL-1β分泌和誘導型一氧化氮合酶(NOS)的表達,促進嗅球的炎性反應和DA神經(jīng)元的死亡,導致PD大鼠的嗅覺障礙[24]。在MPTP誘導的PD動物模型中,OB中星形膠質(zhì)細胞數(shù)量增加,神經(jīng)元的細胞膜破裂、染色質(zhì)濃縮、線粒體嵴減少,TH蛋白水平顯著降低。α-syn,IL-1β、半胱氨酸蛋白酶-1、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、Toll樣受體4以及NLRP3的表達量顯著增加,表明MPTP引起的嗅覺障礙與NLRP3介導的炎性反應有關[25]。以上研究表明,炎性反應在PD的嗅覺障礙中起重要作用。

4 問題與展望

大部分PD患者存在嗅覺障礙,嗅覺障礙是PD的前驅(qū)癥狀,可作為PD發(fā)病的風險因素,是疾病進展和認知功能下降的依據(jù)。對有PD危險因素的患者盡早檢測嗅覺功能可協(xié)助PD的早期診斷,有利于阻止疾病的進程,提高PD患者的生活質(zhì)量。衰老、阿爾茨海默病和路易體癡呆癥中也會出現(xiàn)嗅覺障礙,在PD和非PD疾病中的嗅覺障礙有何異同及如何鑒別有待進一步的研究。α-syn的病理學變化、神經(jīng)遞質(zhì)的變化和炎性反應在PD的嗅覺障礙發(fā)生中起重要作用,然而這些因素之間的相互關系以及如何影響嗅覺信息處理的具體機制尚不清楚。因此,深入研究PD嗅覺障礙發(fā)病機制,可為治療提供新思路及治療靶點。