炎癥標(biāo)志物對上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)后全身炎癥反應(yīng)綜合征的預(yù)測價(jià)值

張?jiān)茐?葉軍明,葉啟航 （.贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院，江西 贛州 34000；.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉科/贛州市麻醉學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 贛州 34000）

泌尿系結(jié)石是一種病因復(fù)雜、發(fā)病率較高的全球性疾病。近年來，我國成年人泌尿系結(jié)石發(fā)生率逐漸上升，高達(dá)6.4%[1]。泌尿系結(jié)石可出現(xiàn)腰痛、腎區(qū)叩擊痛、腎積水、尿路梗阻等臨床表現(xiàn)，甚至可導(dǎo)致腎衰竭等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生命安全。因此，及時清除結(jié)石以保護(hù)正常腎功能是必要的。隨著微創(chuàng)技術(shù)及醫(yī)療設(shè)備的發(fā)展，經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)、輸尿管軟鏡取石術(shù)、輸尿管硬鏡取石術(shù)等上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)成為泌尿系結(jié)石的一線治療手段。上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)可適用于單發(fā)和多發(fā)性結(jié)石、術(shù)后殘留結(jié)石、復(fù)發(fā)結(jié)石等90%以上的上尿路結(jié)石[2]，其較傳統(tǒng)開放性手術(shù)具備更好的臨床效果，且創(chuàng)傷小，患者術(shù)后恢復(fù)快，更有利于患者康復(fù)。但由于術(shù)中碎石產(chǎn)生大量的細(xì)菌和內(nèi)毒素釋放，并通過腎盂靜脈、淋巴和腎小管回流進(jìn)入血液循環(huán)，會觸發(fā)全身炎癥反應(yīng)失調(diào)引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS）[3]。以往研究僅僅探索簡單的血液炎癥標(biāo)志物對患者的疾病狀態(tài)及預(yù)后的影響[4-6]。目前，SIRS的發(fā)生機(jī)制尚不明確，臨床上判斷SIRS的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的敏感性和特異性偏低；因此，選擇新的指標(biāo)或應(yīng)用適當(dāng)?shù)穆?lián)合指標(biāo)來預(yù)測SIRS十分重要[7]。此外，為了降低上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)后SIRS發(fā)生率和病死率，確定其相關(guān)危險(xiǎn)因素及預(yù)測因子并早期干預(yù)可能是其重要手段。本文通過探討炎癥標(biāo)志物對上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)后SIRS發(fā)生的預(yù)測價(jià)值，并對SIRS發(fā)生相關(guān)影響因素進(jìn)行總結(jié)，以期為該病的早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防提供參考。

1 炎癥標(biāo)志物

1.1 C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）

CRP是一種由肝細(xì)胞在炎癥發(fā)生時產(chǎn)生的急性期反應(yīng)物，參與炎癥因子合成及炎癥反應(yīng)進(jìn)展。在急性炎癥過程中，CRP受促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）調(diào)節(jié)，隨著IL-6的升高，CRP在血漿中的水平也急劇升高到正常水平的數(shù)百倍。CRP在肥胖、衰老、阻塞性睡眠呼吸暫停和糖尿病等非感染性條件影響下也會升高。Bray等[8]的研究顯示，CRP是先天免疫系統(tǒng)的組成部分，可作為感染的早期防御物，有助于補(bǔ)體和受損細(xì)胞結(jié)合，并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用。因此，CRP能夠反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)與感染情況。Ganesan等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CRP與經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)后SIRS的發(fā)生相關(guān)，對預(yù)測SIRS具有一定價(jià)值，術(shù)前CRP>0.65 mg/dL預(yù)測術(shù)后SIRS發(fā)生的敏感性和特異性分別為51.4%、69.4%。CRP可在IL-6、腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子調(diào)控下升高，并激活經(jīng)典補(bǔ)體通路，加重機(jī)體局部或全身炎癥反應(yīng)，從而引發(fā)SIRS[9]。CRP在炎癥過程中有重要的調(diào)節(jié)作用，隨組織損傷、炎癥反應(yīng)而變化，對預(yù)測上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)后SIRS的發(fā)生有一定價(jià)值。

1.2 降鈣素原（procalcitonin,PCT）

PCT是降鈣素的前體物質(zhì)，在健康人血清中水平極低，但當(dāng)發(fā)生細(xì)菌感染或SIRS時PCT水平明顯升高。Lin等[10]研究證實(shí)，血清PCT水平在細(xì)菌感染后3 h內(nèi)開始升高，并在6~12 h達(dá)到峰值，半衰期為25~30 h。因此，PCT是一種判斷細(xì)菌感染的新型炎癥指標(biāo)，可作為識別SIRS的早期炎癥標(biāo)志物。Wu等[11]的meta分析結(jié)果表明，在識別細(xì)菌感染方面，PCT的敏感性與CRP接近，但其特異性（90%）顯著高于CRP（56%）。在SIRS動物模型中，PCT對評估SIRS及其嚴(yán)重程度具備一定價(jià)值。Nocera等[12]比較了健康馬與SIRS陽性馬隨時間推移血漿PCT濃度的變化，結(jié)果顯示，與SIRS陽性馬相比，健康馬的血漿PCT濃度較低，且PCT與SIRS相關(guān)。高向林等[13]探討了PCT對經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)后SIRS的早期診斷價(jià)值發(fā)現(xiàn)，SIRS手術(shù)組患者術(shù)后2 h PCT水平顯著升高，PCT診斷經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)后SIRS的敏感性和特異性分別為75.4%和87.6%；此外，PCT對SIRS的早期診斷及風(fēng)險(xiǎn)分層的敏感性和特異性較CRP、IL-6更高，這可能與感染后PCT在血清中的半衰期更長有關(guān)。也有報(bào)道稱，動態(tài)監(jiān)測血清PCT變化將有助于評估SIRS和膿毒癥患者預(yù)后，PCT水平越高則患者預(yù)后越差[14]。因此，PCT可作為臨床了解患者疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)，持續(xù)監(jiān)測PCT水平有助于臨床抗菌藥物的合理使用及治療效果的評價(jià)。對于PCT在SIRS及嚴(yán)重感染中的病理生理機(jī)制，仍需進(jìn)一步的研究探討，以明確預(yù)測上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)后發(fā)生SIRS的PCT濃度。

1.3 紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)

ESR是在指定時間段內(nèi)隨機(jī)抽取的抗凝血液樣本的血漿中紅細(xì)胞下落或沉降的速率，可作為炎癥反應(yīng)的間接測量值。ESR受到多種免疫和非免疫因素的影響，包括紅細(xì)胞質(zhì)量和數(shù)量的改變及各種血漿蛋白數(shù)量的變化。ESR在炎癥過程初期不會迅速變化，在炎癥發(fā)生24~48 h開始上升，并隨著炎癥消退而緩慢下降，相比其他急性期反應(yīng)物，ESR恢復(fù)更慢，甚至需要數(shù)周才能完全恢復(fù)正常[15]。Ganesan等[5]研究證實(shí)，術(shù)前ESR與經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)后SIRS的發(fā)生相關(guān)，且該研究發(fā)現(xiàn)在尿培養(yǎng)陰性患者中，ROC曲線分析顯示術(shù)前ESR預(yù)測經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)后SIRS發(fā)生的截?cái)嘀禐?.5 mm/h，術(shù)前ESR>6.5 mm/h預(yù)測SIRS發(fā)生的敏感性、特異性和陰性預(yù)測值分別為70.4%、61.5%和80.0%。這可能是在急性炎癥反應(yīng)過程中，血液中炎癥反應(yīng)物質(zhì)迅速增多，從而在不同程度上促進(jìn)了紅細(xì)胞聚集進(jìn)而導(dǎo)致ESR升高?；贓SR在炎癥過程中的變化，連續(xù)測量ESR有助于預(yù)測上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)后SIRS的發(fā)生及炎癥程度。

1.4 可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor,suPAR)

suPAR作為一種新型炎癥標(biāo)志物，能夠反映體內(nèi)免疫激活程度和炎癥水平，其是尿激酶型纖溶酶原激活物受體被各種因子分裂后釋放到血液中的可溶性產(chǎn)物[16]。研究發(fā)現(xiàn)，SIRS患兒的血清suPAR水平顯著高于正常兒童；ROC曲線顯示：suPAR診斷SIRS的曲線下面積、最佳截?cái)嘀?、敏感性、特異性、陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值分別為0.978、3.8 ng/mL、96%、96%、96%和96%[17]。還有研究發(fā)現(xiàn)，suPAR是診斷膿毒癥的良好生物標(biāo)志物，可反映膿毒癥的嚴(yán)重程度[18]。曾勉等[19]探討了suPAR在膿毒癥的診斷及病情評估中的價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SIRS患者suPAR水平明顯高于健康人群，且suPAR水平越高，病情越嚴(yán)重。suPAR能評估感染的嚴(yán)重程度。suPAR主要在中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫活性細(xì)胞中表達(dá)，這些細(xì)胞均與炎癥的發(fā)生相關(guān)，并參與SIRS的形成[17]。suPAR在SIRS和膿毒癥的診斷和預(yù)后方面具有較高的價(jià)值，是一個具有開拓意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，可提高SIRS及感染診斷的準(zhǔn)確性。

1.5 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lympho?cyte ratio,NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)和淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(lymphocyte to monocyte ratio,LMR)

白細(xì)胞在炎癥和免疫中起重要作用，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞是先天性免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵參與者，中性粒細(xì)胞通過抑制免疫細(xì)胞的活性來抑制免疫反應(yīng)，且是首個在炎癥急性期向炎癥部位遷移的炎癥細(xì)胞。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可反映患者的免疫狀況，隨著炎癥的進(jìn)展，患者免疫系統(tǒng)功能下降，大量T淋巴細(xì)胞受到抑制甚至凋亡。同時，各種抗炎細(xì)胞因子釋放到血液中會導(dǎo)致免疫抑制和T淋巴細(xì)胞增殖活性降低[20]。淋巴細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中起核心作用，T淋巴細(xì)胞有助于介導(dǎo)免疫反應(yīng)，而B淋巴細(xì)胞負(fù)責(zé)體液免疫中抗體的產(chǎn)生[21]。血小板作為炎癥刺激物參與炎癥反應(yīng)的過程，其活化后可促使血管通透性因子產(chǎn)生，血管通透性增加，還可促進(jìn)白細(xì)胞趨化以參與炎癥過程。目前，術(shù)前炎癥標(biāo)志物變化與上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)后感染相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)系尚未闡明，且鑒于術(shù)后SIRS復(fù)雜的發(fā)生機(jī)制，多種血液炎癥標(biāo)志物聯(lián)合檢測可能是更準(zhǔn)確的診斷方法[22]。

NLR、PLR和LMR是全身炎癥的新型生物標(biāo)志物，與免疫反應(yīng)密切相關(guān)，作為簡單且易測的血液炎癥標(biāo)志物，引發(fā)了國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注和研究，并在臨床得到了廣泛應(yīng)用[4]。Sen等[23]首次評估了NLR在結(jié)石中的作用，其構(gòu)建的ROC曲線顯示，NLR預(yù)測經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)后SIRS發(fā)生的截?cái)嘀禐?.50，NLR>2.5的患者SIRS發(fā)生率高于NLR<2.5的患者，且NLR敏感性較白細(xì)胞計(jì)數(shù)高。NLR作為上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)后SIRS發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)，不同研究中其預(yù)測SIRS發(fā)生的最佳截?cái)嘀挡煌?。Bai等[24]采用ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前NLR預(yù)測輸尿管軟鏡取石術(shù)后SIRS發(fā)生的最佳截?cái)嘀禐?.61。NLR預(yù)測的截?cái)嘀挡町惪赡苁怯捎诩{入研究的患者來自不同的群體，而不同群體中血液生物標(biāo)志物等平均值及正常參考范圍存在差異[25]。Kriplani等[26]研究發(fā)現(xiàn)，NLR 升高（OR=1.6，95%CI：1.22~2.24）、PLR 升 高（OR=1.008，95%CI：1.002~1.014）和LMR降低（OR=1.3，95%CI：1.03~1.56）是經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)后SIRS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；ROC曲線分析顯示，術(shù)前NLR預(yù)測經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)后SIRS的最佳截?cái)嘀禐?.03，敏感性為82%，特異性為31%；術(shù)前PLR預(yù)測的最佳截?cái)嘀禐?10.62，敏感性為80.2%，特異性為50.5%；LMR預(yù)測的最佳截?cái)嘀禐?.23，敏感性為83.9%，特異性為42%。Hwang等[27]認(rèn)為，NLR的升高與血漿促炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12等水平有關(guān)，這些細(xì)胞因子在組織微環(huán)境中積累可導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)失控。炎癥反應(yīng)失控可通過降低淋巴細(xì)胞的活性來抑制免疫反應(yīng)，而血小板富含促炎劑，能夠釋放活性炎癥代謝產(chǎn)物[28]，并參與全身炎癥的放大過程，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞分泌多種炎癥因子，加重炎癥反應(yīng)[20]。術(shù)前較高的NLR、PLR和較低的LMR可作為上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)后SIRS發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)，為臨床術(shù)前制定治療方案提供依據(jù)。此外，基于血液的炎癥標(biāo)志物可以從外周血標(biāo)本的常規(guī)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中統(tǒng)計(jì)，且是常規(guī)測量，并且與CRP、PCT和ESR等其他生物標(biāo)志物相比，檢驗(yàn)成本更低[6]。然而，最佳截?cái)嘀档牟町愊拗屏诉@些標(biāo)志物在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，因此需要更全面的前瞻性、多中心的研究加以證實(shí)。

1.6 全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index,SII)

SII是一種新的炎癥指數(shù)，其在炎癥過程中升高，SII=血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)[29]。Peng等[30]探討了術(shù)前SII預(yù)測經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)后SIRS發(fā)生的價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SII、NLR、LMR是經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)后SIRS發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子；ROC曲線顯示，術(shù)前SII預(yù)測經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)后SIRS發(fā)生的曲線下面積為 0.782，高 于 NLR（0.671）、LMR（0.734）和 PLR（0.617），其敏感性為79.63%，特異性為73.93%。因此，SII是一種基于三種循環(huán)免疫細(xì)胞的新型生物標(biāo)志物，較NLR、PLR、LMR預(yù)測上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)后SIRS發(fā)生的敏感性和特異性高，預(yù)測優(yōu)勢更明顯，更能準(zhǔn)確判斷上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)患者的預(yù)后情況。

1.7 預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index,PNI)

PNI是一種基于血清白蛋白水平和淋巴細(xì)胞數(shù)量的炎癥標(biāo)志物，定義為血清白蛋白值(g/L)+5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)(×109/L)，一定程度上反映了宿主營養(yǎng)和免疫狀況[31]。低PNI患者營養(yǎng)低下造成的免疫力減弱，易造成炎癥反應(yīng)失控而引起SIRS。Xu等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在接受經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)的556例患者中，有123例(22.1%)患者術(shù)后發(fā)生SIRS；多因素Logistic回歸分析顯示，PNI(OR=0.559,95%CI:0.338~0.924)是經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)后SIRS發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子，PNI預(yù)測SIRS發(fā)生的最佳截?cái)嘀禐?9。因此，PNI可用于評估患者術(shù)前營養(yǎng)狀況及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。PNI最初用于評估接受消化道疾病手術(shù)患者的免疫狀態(tài)和營養(yǎng)狀況，目前已逐漸應(yīng)用于根治性腎切除術(shù)等其他非消化系統(tǒng)手術(shù)的預(yù)后評估，其對上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)后SIRS發(fā)生的預(yù)測價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

1.8 格拉斯哥預(yù)后評分（Glasgow prognostic score,GPS)和高靈敏度改良格拉斯哥預(yù)后評分(hs-mGPS)

GPS是根據(jù)患者血清CRP和白蛋白的正常與否迸行評分所得的指標(biāo)，綜合考慮了CRP和白蛋白的狀況，在一定程度上可反映炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)消耗。為提高GPS評估機(jī)體狀況的準(zhǔn)確性，hs-mGPS被提出。Xu等[32]研究結(jié)果表明，hs-mGPS與經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)后SIRS的發(fā)生有關(guān)，CRP和白蛋白聯(lián)合檢測能預(yù)測預(yù)后和SIRS的發(fā)生。GPS和hs-mGPS已被用來評估食管癌、胃癌等各種癌癥的預(yù)后，而腫瘤的生長與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[33]。但GPS與SIRS發(fā)生的關(guān)系待進(jìn)一步探究。

2 總結(jié)

膿毒癥是上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。近年來，因膿毒癥而死的患者持續(xù)增加。SIRS作為膿毒癥發(fā)生的前兆，早期診斷尤為重要。目前研究確定炎癥標(biāo)志物對上尿路腔內(nèi)碎石術(shù)后SIRS的發(fā)生有一定預(yù)測價(jià)值，但針對炎癥標(biāo)志物預(yù)測術(shù)后SIRS發(fā)生的最佳截?cái)嘀挡煌芯拷Y(jié)果不同，限制了其臨床應(yīng)用。因此，確定統(tǒng)一的截?cái)嘀档姆椒ㄈ孕柽M(jìn)一步研究。選擇合適、簡便的指標(biāo)聯(lián)合檢測可能是未來預(yù)測術(shù)后SIRS發(fā)生的重要方式，可用于識別高?；颊?，以便臨床早期干預(yù)和治療。