2-氨基乙基呋喃的合成

呂列超,萬霞,張文超,邵翀

(1.常州佳德醫(yī)藥科技有限公司,江蘇 常州 213159;2.江蘇省農(nóng)用激素工程技術(shù)研究中心有限公司,江蘇 常州 213022)

近年來,隨著人們生活水平的不斷提高,心腦血管血栓性疾病已成為我國目前發(fā)病率較高的一類常見疾病,對(duì)人類的健康構(gòu)成了很大的威脅,有很高的致殘致死率[1]。目前,關(guān)于心血管類疾病的致病機(jī)理還沒有統(tǒng)一的結(jié)論,但是,可以確定的是由小半鞘翅破裂和動(dòng)脈粥樣硬化引起的血栓或栓塞是致病的一個(gè)重要的因素。由于抑制血小板聚集藥物在治療血栓性疾病中發(fā)揮著重要的作用,因此抗血小板聚集藥一直是人們研究的熱點(diǎn),也將成為一種醫(yī)學(xué)趨勢(shì)[2-4]。

2-氨基乙基呋喃是一種重要的醫(yī)藥中間體,可用來合成與血小板及血栓有關(guān)的心臟血管病及消炎鎮(zhèn)痛等新藥的前提原料。隨著下游藥物的不斷開發(fā),2-氨基乙基呋喃已成為備受關(guān)注的醫(yī)藥中間體。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,關(guān)于2-氨基乙基呋喃的合成方法,可歸納為以下幾種[5-6]:1)通過糠醛和硝基甲烷在氫氧化鈉條件下縮合反應(yīng)得到2-(2-硝基乙烯基)呋喃,在乙醚溶液中使用還原劑LiAlH4還原2-(2-硝基乙烯基)呋喃制備2-氨基乙基呋喃;2)在醋酸銨/醋酸體系中,糠醛和硝基甲烷通過縮合反應(yīng)生成2-(2-硝基乙烯基)呋喃,再使用還原劑LiAlH4還原制備目標(biāo)產(chǎn)物;3)用KBH4與BF3乙醚溶液生成的乙硼烷還原2-(2-硝基乙烯基)呋喃制備2-氨基乙基呋喃。在這些方法中,醋酸銨/醋酸體系制備2-(2-硝基乙烯基)呋喃,所用原料醋酸銨和醋酸價(jià)格低廉,但用量較大且產(chǎn)品收率較低;還原劑KBH4與BF3的乙醚溶液及LiAlH4價(jià)格昂貴,導(dǎo)致生產(chǎn)成本較大;另外,LiAlH4遇水易爆,危險(xiǎn)系數(shù)高,不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

現(xiàn)對(duì)合成路線進(jìn)行工藝改進(jìn)和優(yōu)化,具體方法如下:以糠醛(2)和硝基甲烷為起始原料,在氫氧化鈉作用下經(jīng)Henry縮合反應(yīng)、甲醇精制得到2-(2-硝基乙烯基)呋喃(3),再經(jīng)硼氫化鈉雙鍵加成得2-(2-硝基乙基)呋喃(4),最后經(jīng)鈀碳加氫還原、減壓精餾得到2-氨基乙基呋喃(1),見圖1。其結(jié)構(gòu)經(jīng)MS、1H NMR和13C NMR確證。

圖1 目標(biāo)化合物1的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo),德國Bruker 公司);WFH-203B型紫外線分析儀(杭州齊威儀器有限公司);RE-201D旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司);DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司);SHZ-D(Ⅲ)循環(huán)水式多用真空泵(河南省予華儀器有限公司);DFY低溫冷卻液反應(yīng)浴(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司)。

糠醛(99%,山東一諾生物質(zhì)材料有限公司);硝基甲烷(99%,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);硼氫化鈉(98%,山東國邦藥業(yè)股份有限公司);甲酸銨(99%,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);10%鈀碳(陜西瑞科新材料股份有限公司);其余化學(xué)物品或試劑均為化學(xué)純或分析純,未經(jīng)進(jìn)一步純化或干燥。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 化合物3的合成

向1 000 mL反應(yīng)瓶中加入150 mL水、22.9 g(0.57 mol)氫氧化鈉,磁力攪拌至溶清,降至室溫備用;向500 mL反應(yīng)瓶中加入100 mL甲醇、50.0 g(0.52 mol)糠醛,低溫冷卻反應(yīng)浴降溫至-5～5 ℃,再緩慢投入31.8 g(0.52 mol)硝基甲烷,保溫-5～5 ℃,將氫氧化鈉水溶液滴加至500 mL反應(yīng)瓶中,約2 h滴加完畢,保溫-5～5 ℃反應(yīng)1～2 h,TLC(薄層色譜法)監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全;向1 000 mL反應(yīng)瓶中加入150 mL鹽酸、150 mL水,低溫冷卻反應(yīng)浴降溫至-5～5 ℃,將500 mL反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液滴加至鹽酸水溶液中,約1 h滴加完畢,保溫-5～5 ℃攪拌0.5～1 h,過濾,100 mL水洗滌濾餅后,抽干;將濾餅轉(zhuǎn)移至500 mL反應(yīng)瓶中,再投入150 mL甲醇,室溫?cái)嚢?～2 h;冰水浴降溫至0 ℃左右再攪拌0.5～1 h,過濾,抽干;40 ℃真空干燥4～6 h,得59.8 g灰色固體,收率82.6%,m.p.71.5～73.0 ℃,純度99.1%,(HPLC峰面積歸一化法:色譜柱 Inertsustain C18柱(4.6 mm×150 mm,5 μm);流動(dòng)相 乙腈-0.1%磷酸水(用氨水調(diào)節(jié)pH值3.0);檢測(cè)波長 230 nm;柱溫 35 ℃;流速1.0 mL/min)。1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ8.65(d,J=17.0 Hz,1H),8.58(d,J=17.1 Hz,1H),8.29(t,J=1.5 Hz,1H),7.76(d,J=6.1 Hz,1H),7.46～7.13(m,1H);13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:146.7,146.6,134.6,125.3,120.1,113.3 ppm。ESI-MS(m/z):140.1[M+H]+。

1.2.2 化合物4的合成

向干燥潔凈的反應(yīng)瓶中,投入500 mL 1,4-二氧六環(huán)及175 mL甲醇,投料完畢,開啟機(jī)械攪拌;控制溫度低于30 ℃,緩慢分批投入27.2 g(0.72 mol)硼氫化鈉,投料完畢,攪拌15 min;冰水浴降溫至20 ℃以下;保溫15～20 ℃,滴加50.0 g(0.36 mol)化合物3于500 mL 1,4-二氧六環(huán)溶液;約1 h滴加完畢;保溫15～20 ℃反應(yīng)1 h;TLC(薄層色譜法)監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全,滴加75 mL 30%乙酸水溶液,攪拌0.5 h;過濾, 40～50 ℃水泵減壓濃縮至反應(yīng)液剩余約200 g;滴加100 mL飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)剩余液pH值=8左右,3×100 mL乙酸乙酯萃取水層至基本無產(chǎn)品點(diǎn),合并有機(jī)層,無水硫酸鈉干燥,過濾,40～50 ℃水泵減壓濃縮至恒重,得44.9 g油狀液體,收率88.6%,純度96.8%,(GC峰面積歸一化法:色譜柱MEGA-5HT(30 m×0.32 mm×0.25 μm);進(jìn)樣器溫度300 ℃,檢測(cè)器溫度300 ℃,分流比1∶30)。無需進(jìn)一步純化處理可直接用于下一步反應(yīng)。

1.2.3 目標(biāo)化合物1的合成

向干燥潔凈的反應(yīng)瓶中,加入40.0 g(0.28 mol)化合物4、70.6 g(1.12 mol)甲酸銨、200 mL甲醇和2.0 g 10%鈀碳,投料完畢,開啟機(jī)械攪拌,油浴加熱升溫至50 ℃左右,攪拌反應(yīng)4 h;TLC(薄層色譜法)監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全后,降至室溫,過濾除去鈀碳,甲醇淋洗濾餅,濾液經(jīng)減壓蒸除甲醇;油泵減壓精餾,得26.8 g微黃色油狀液體,收率85%,純度99.0%( GC峰面積歸一化法:色譜條件同4)。1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ7.31(t,J=1.5 Hz,1H),6.18(dd,J=4.9,1.6 Hz,1H),6.13(dd,J=4.9,1.7 Hz,1H),3.08～2.99(m,2H),2.93(dt,J=15.2,5.2 Hz,1H),2.83(dt,J=15.0,5.0 Hz,1H),2.60(q,J=6.4 Hz,1H),2.54～2.44(m,1H);13C NMR (CDCl3,100 MHz)δ:155.4,141.6,110.0,105.3,40.1,35.3 ppm。ESI-MS(m/z):112[M+H]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 Henry反應(yīng)條件優(yōu)化

硝基甲烷的用量對(duì)反應(yīng)收率的影響?？啡┡c硝基甲烷經(jīng)縮合反應(yīng)制備2-(2-硝基乙烯基)呋喃,硝基甲烷的用量對(duì)產(chǎn)物的產(chǎn)率影響較大。在確定反應(yīng)溫度-5～5 ℃的條件下,以氫氧化鈉為堿,考察硝基甲烷與糠醛的投料比對(duì)化合物3產(chǎn)率的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 硝基甲烷用量對(duì)化合物3產(chǎn)率的影響

由表1可以看出,硝基甲烷與糠醛的投料比對(duì)化合物3的產(chǎn)率有顯著影響。產(chǎn)物的產(chǎn)率隨著投料比的增加而逐漸增加,在n(硝基甲烷)∶n(糠醛)=1∶1、1.1∶1時(shí),產(chǎn)率基本一樣,達(dá)82.6%左右,其后隨著投料比的增加,發(fā)生副反應(yīng)的幾率變大,導(dǎo)致產(chǎn)物的產(chǎn)率呈下降的趨勢(shì)。因此,在實(shí)際應(yīng)用的過程中,適宜選擇n(硝基甲烷)∶n(糠醛)=1∶1為最佳的投料比。

2.2 加成反應(yīng)條件優(yōu)化

2.2.1 硼氫化鈉的用量對(duì)反應(yīng)收率的影響

硼氫化鈉可以解離出H-對(duì)正電荷中心進(jìn)行親和加成,在質(zhì)子溶劑中具有較高的還原性,因此硼氫化鈉的用量對(duì)產(chǎn)物的產(chǎn)率有較大的影響。在確定反應(yīng)溫度15～20 ℃的條件下,以1,4-二氧六環(huán)/甲醇為溶劑,考察硼氫化鈉與原料的投料比對(duì)化合物4產(chǎn)率的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 硼氫化鈉用量對(duì)化合物4產(chǎn)率的影響

由表2可以看出,隨著硼氫化鈉的用量增加,化合物4的產(chǎn)率先增加后逐漸減少。當(dāng)硼氫化鈉的用量為化合物3的2.0倍時(shí),收率較高,收率為88.6%;繼續(xù)增加硼氫化鈉的用量,反應(yīng)的收率沒有明顯地增加,反而逐漸降低,主要由于硼氫化鈉大大過量后,導(dǎo)致副產(chǎn)物不斷增加,反應(yīng)收率降低。因此選擇原料物質(zhì)的量配比為n(硼氫化鈉)∶n(化合物3)= 2.0∶1。

2.2.2 溶劑對(duì)反應(yīng)收率及純度的影響

大多數(shù)反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行的,溶劑在化學(xué)反應(yīng)中的作用越來越受到重視,不同的溶劑對(duì)產(chǎn)物的收率及純度可能有著顯著的影響。在確定反應(yīng)溫度15～20 ℃,n(硼氫化鈉)∶n(化合物3)= 2.0∶1的條件下,考察了多種反應(yīng)溶劑對(duì)化合物4產(chǎn)率及純度的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。

表3 溶劑對(duì)化合物4產(chǎn)率及純度的影響

由表3可以看出,采用甲醇、乙醇、1,4-二氧六環(huán)、1,4-二氧六環(huán)/甲醇做反應(yīng)溶劑,產(chǎn)物的純度無明顯差別,但產(chǎn)率相差較大。采用1,4-二氧六環(huán)/甲醇做反應(yīng)溶劑時(shí),產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度均最高,分別為88.6%和96.8%。因此,結(jié)合技術(shù)因素考慮,選擇1,4-二氧六環(huán)/甲醇做反應(yīng)溶劑,效果較佳。

2.3 還原反應(yīng)條件優(yōu)化

甲酸銨用量對(duì)反應(yīng)收率的影響。在還原反應(yīng)中,甲酸銨提供氫源,自身被氧化成氨氣和二氧化氮,而甲酸銨受熱易升華導(dǎo)致投料量不準(zhǔn)確而反應(yīng)不完全,因此甲酸銨的實(shí)際用量對(duì)產(chǎn)物的產(chǎn)率有影響。在確定反應(yīng)溫度50 ℃條件下,考察甲酸銨與原料的投料比對(duì)化合物1產(chǎn)率的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。

表4 甲酸銨用量對(duì)化合物1產(chǎn)率的影響

由表4可以看出,當(dāng)甲酸銨的用量小于化合物4的4.0倍時(shí),原料反應(yīng)不完全轉(zhuǎn)化率較低,主要由于部分甲酸銨升華損失導(dǎo)致,當(dāng)甲酸銨的用量為化合物4的4.0倍時(shí),收率較高,而隨著甲酸銨用量的繼續(xù)增加,反應(yīng)收率并沒有明顯增加,且過量的甲酸銨受熱升華使反應(yīng)液體積不斷膨脹,升華固體極易堵塞管道造成密閉加熱存在嚴(yán)重的安全隱患。因此,綜合安全和技術(shù)因素考慮,選擇原料物質(zhì)的量配比為n(甲酸銨)∶n(化合物4)= 4.0∶1。

3 結(jié)論

本研究經(jīng)過多次試驗(yàn),設(shè)計(jì)了一條溫和、收率高的合成路線并對(duì)工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化改進(jìn)。以糠醛和硝基甲烷為起始原料,經(jīng)過縮合、雙鍵加成及還原三步反應(yīng)制備了高純度的2-氨基乙基呋喃,GC純度大于99%,總收率為62.2%。探討了硝基甲烷的用量在縮合反應(yīng)中對(duì)化合物3收率的影響、硼氫化鈉的用量和反應(yīng)溶劑對(duì)化合物4收率的影響、甲酸銨的用量對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物1收率的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn):在縮合反應(yīng)中,當(dāng)n(硝基甲烷)∶n(糠醛)= 1∶1時(shí),反應(yīng)效果最佳,產(chǎn)品收率高達(dá)82.6%。當(dāng)n(硼氫化鈉)∶n(化合物3)= 2∶1,1,4-二氧六環(huán)/甲醇做反應(yīng)溶劑時(shí),還原反應(yīng)收率及產(chǎn)品純度最高,產(chǎn)品收率為88.6%,產(chǎn)品純度為96.8%。在還原反應(yīng)中,在n(甲酸銨)∶n(化合物4)=4.0∶1時(shí),還原反應(yīng)收率最高,達(dá)到85.0%。此方法避免了四氫鋁鋰等危化品的使用,操作簡單、反應(yīng)條件溫和、后處理簡單且總收率較高、適用性較廣。