大腦與時代的“錯配”

潘楷文

電影《憂郁癥》，講述姐姐克萊爾為了憂郁癥妹妹的婚禮盡了最大努力，但結果還是失敗了，這導致她們的家庭關系緊張，妹妹的婚姻關系破裂。與此同時，一顆名為“憂郁”的行星正朝著地球而來。

抑郁這種負面情緒，本質(zhì)上是人類在原始社會進化出的一套應對環(huán)境、保障生存的機制。當我們遭遇挫折和失敗的時候，就會伴隨出現(xiàn)抑郁情緒，這在我們祖先生活的那個時期，是能保命的。比如，在一次捕獵的過程中失敗了，并且你受傷了，這時候你就會感到深深的挫敗感，從而體驗到抑郁情緒，這種情緒會讓你行動遲緩，還迫使你必須躺著好好養(yǎng)傷，如此才能保命。反之，如果你受傷了，還特別興奮，那就麻煩了，這會讓你下次去狩獵時陣亡的概率急劇上升。

另外，我們用于建立人際關系的一些高級情感，比如憐憫、敬畏、愧疚、難過，這些情感可以讓人與人之間建立深厚的感情。比如，一起去狩獵時，有同伴不幸犧牲了，這時大家都沉浸在悲痛之中。等這些情感體驗過去之后，你會發(fā)現(xiàn)，你對這個團隊的歸屬感更強了，團隊在經(jīng)歷過共同的悲痛后，凝聚力可以讓團隊爆發(fā)出驚人的戰(zhàn)斗力。

正因為抑郁情緒對于人類生存至關重要，基因就將抑郁情緒這種設定寫入了我們的“底層代碼”，我們的大腦就會按照基因“底層代碼”的程序來運行，尤其是負面情緒，會在關鍵時刻，幫助人們快速應對環(huán)境，從而保障生命。

未適應的“底層代碼”

但是，情緒應對環(huán)境有個前提條件，就是人們所面臨的環(huán)境，必須是相對簡單的，最好是“非黑即白”的那種。比如遇到危險，選擇“逃”或者“不逃”；聽到附近有獅子的叫聲， “躲”或者“不躲”。這些全是“二選一”的簡單場景，這種場景很適合人類社會的“狩獵時代”和“農(nóng)業(yè)時代”。

只不過到了工業(yè)化時代后，這套機制突然就過時了，變成了累贅和負擔。這就跟糖尿病和心血管疾病差不多，人類天生就喜歡高糖、高油、高脂肪的食物，這是為了最大限度地儲存能量，也是為了應對之前社會的物質(zhì)匱乏，那時候基本上沒有糖尿病和心血管疾病。而工業(yè)化時代到來后，高糖、高油、高脂肪的食物就過剩了，于是就冒出來了一堆“現(xiàn)代病”。

抑郁癥也是一樣，自從人類社會的科學技術突飛猛進，物質(zhì)生活極大豐富，人類壽命不斷延長，環(huán)境發(fā)生了根本變化。尤其是進入信息社會之后，人類的生活節(jié)奏不斷加快，并且面臨著越來越長的工作時間、越來越頻繁的工作變動、越來越快的社會變革。然而，我們大腦中的“底層代碼”沒變，但使用場景卻變了，這就出現(xiàn)了“錯配”，我們再也不能依靠情緒這種“非黑即白”的機制來應對現(xiàn)在的環(huán)境了，而負面情緒機制還在運行。抑郁癥，也就必然出現(xiàn)了。

當前，全世界有3.5億抑郁癥患者，一個人一生當中患一次抑郁癥的概率更是超過了10%。而且，你會發(fā)現(xiàn)，GDP越高生活條件越好的現(xiàn)代化社會，抑郁癥的發(fā)病率就會越高。

那么，抑郁癥會讓我們的大腦變成什么樣呢？科學家們利用功能核磁共振技術發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的大腦中，有五個區(qū)域出現(xiàn)了顯著變化，即海馬區(qū)、前額葉皮層，以及前扣帶皮層，這三個區(qū)域的體積變小、活動也減弱了；而杏仁核和韁核，體積和活躍度都增大了。但這種研究成果，對于抑郁癥的治療并沒有什么實質(zhì)性的用處，即使知道了大腦哪些結構發(fā)生了變化，總不能把抑郁癥患者的腦袋撬開動手術吧。

正在科學家一籌莫展之際，一個全新的研究思路，打開了抑郁癥研究的困境，這就是大腦神經(jīng)信號定位與追蹤。簡單來說，我們的大腦實際上就如同一臺計算機的中央處理器，負責收集信息、處理信息、儲存信息，然后輸出信息。如果能搞清楚抑郁癥患者大腦內(nèi)部的信息高速公路是怎么鋪的，能定位和追蹤到大腦內(nèi)部是如何傳遞信息的，以及傳遞這些信息的神經(jīng)通路是什么，那么抑郁癥到底是哪里出了問題就弄明白了。

在20世紀五六十年代，美國生物化學學科有了長足地發(fā)展，科學家們開始嘗試用化學合成的辦法來制造藥物。藥店在美國的出現(xiàn)可以追溯到1 8 世紀初，但在20世紀已經(jīng)成為美國主街的標志門面。

百憂解示意圖。氟西汀，也就是著名的百憂解的藥理簡視圖

但是，人腦擁有大約860億個神經(jīng)細胞，每個神經(jīng)細胞又平均會和1000個其他的神經(jīng)細胞產(chǎn)生接觸，這是一個萬億級計算量的網(wǎng)絡，神經(jīng)細胞與神經(jīng)細胞之間連接的可能性太多了，怎么才能定位和追蹤呢？這要感謝神經(jīng)細胞與神經(jīng)細胞之間相互傳遞信息的化學信號，也就是神經(jīng)遞質(zhì)。我們經(jīng)常聽到的多巴胺，就是神經(jīng)遞質(zhì)。這里要介紹另一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，血清素。

血清素與抑郁癥神經(jīng)通路?

在上個世紀50到60年代，美國生物化學學科有了長足的發(fā)展，科學家們開始嘗試用化學合成的辦法來制造藥物?？茖W家合成了一種叫“異煙酰異丙肼”的化學物質(zhì)，并用來治療肺結核。但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，這種藥物還會讓患者情緒高漲，吃得好睡得香。后來，還真有精神科的醫(yī)生，把這種治療肺結核的藥物用到了抑郁癥的治療上，結果的確讓一些抑郁癥患者出現(xiàn)了明顯的好轉。

研究發(fā)現(xiàn)，人體在服用“異煙酰異丙肼”后，大腦中的多巴胺、血清素、腎上腺素、去甲腎上腺素等，都會明顯升高。其中，最引人注目的就是血清素分子，并且越來越多的研究證據(jù)表明，血清素的確與抑郁癥之間存在影響關系。有神經(jīng)科學家想：既然“異煙酰異丙肼”明顯增加了血清素的分泌量，從而緩解了抑郁癥的癥狀，那能不能研發(fā)一種藥，專門來提高血清素的分泌量呢？沿著這個思路，科學家們開始對血清素進行深入研究。

血清素正常情況下，一般存儲在神經(jīng)細胞的內(nèi)部。當神經(jīng)細胞受到刺激，比如電信號或者化學信號時，就會被“激活”，然后神經(jīng)細胞就像一個啟動起來的機器，將自己接收到的信息，以化學遞質(zhì)的方式，傳遞給其他神經(jīng)細胞。這其中就有血清素分子，它們就被神經(jīng)細胞釋放了出去。血清素釋放出去之后，它們根據(jù)接收到的神經(jīng)信號，定向喚醒某些特定的神經(jīng)細胞，并讓蘇醒過來的神經(jīng)細胞，繼續(xù)傳遞信息。

這在微觀世界就如同一場史詩級的馬拉松傳遞，但從宏觀世界看，這場傳遞，會在極短的時間內(nèi)完成。后來，科學家在血清素喚醒特定神經(jīng)細胞的過程中，發(fā)現(xiàn)了一種叫“血清素轉運體”的蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)，就是專門用來回收已經(jīng)釋放出去的血清素分子的，為了下次傳遞信息的時候接著用，別浪費了。然后，科學家們非常大膽地設想：既然抑郁癥是因為血清素太少了，那我們能不能把這個“血清素轉運體”蛋白質(zhì)“關掉”，不讓它工作了，如此，血清素分子不就沒法被回收了嗎？那大腦里血清素的總量，不就上去了嗎？

沿著這個思路，1972年美國禮來公司開發(fā)出了跨世紀的神藥——氟西汀，也就是后來鼎鼎大名的百憂解。80年代，這種藥物開始在歐洲和美國市場銷售，并很快成為全球市場上最受歡迎的抗抑郁藥物。在巔峰期，全世界有超過4000萬人靠它對抗抑郁癥。百憂解甚至還進入了世界衛(wèi)生組織的基本藥物清單，納入到了100多個國家的基礎醫(yī)療服務當中。

雖然百憂解在臨床實踐中拯救了數(shù)以千萬的抑郁癥患者，但百憂解也有副作用。這是因為百憂解屬于“無差別飽和轟炸”類型的藥物，直接把大腦內(nèi)所有的“血清素轉運體”蛋白質(zhì)都給關停了，但血清素在大腦內(nèi)分布非常廣泛，要參與許多大腦正常的神經(jīng)活動，這就帶來麻煩了。有些患者在服用百憂解后，起效很慢，而且有頭疼頭暈等癥狀出現(xiàn)。那么，如何才能做到對抑郁癥的“精確打擊”呢？

這還要回到抑郁癥的神經(jīng)閉環(huán)上面來。首先，既然科學家們發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的大腦中，海馬區(qū)、前額葉皮層以及前扣帶皮層，這三個區(qū)域的體積變小、活動也減弱了；而杏仁核和韁核，體積和活躍度都增大了。那么，就在這五個區(qū)域開始，找神經(jīng)傳導的“起點”，一點一點找。結果，科學家們首先在“韁核”這片腦區(qū)找到了線索，并發(fā)現(xiàn)該腦區(qū)是利用“谷氨酸”這種化學物質(zhì)，向其他細胞傳遞信息的。接著，科學家們用了一種叫“熒光物標記法”的研究方法，給“韁核”這片腦區(qū)標記顏色，然后追蹤這些谷氨酸等化學遞質(zhì)跑哪里去了。利用這個方法，加州大學伯克利分校的科學家發(fā)現(xiàn)，從韁核神經(jīng)細胞跑出去的谷氨酸去了中腦，并參與抑制了那里釋放多巴胺的神經(jīng)細胞，讓多巴胺的釋放變少了。要知道，多巴胺減少，就意味著人動力的降低。

科學家們還發(fā)現(xiàn)，負責生產(chǎn)和釋放血清素的神經(jīng)細胞，主要集中在大腦里一個叫作“中縫背核”的區(qū)域。血清素主要是用來喚醒特定神經(jīng)細胞的，而被喚醒的那些神經(jīng)細胞表面，專門有一個能用來接收血清素分子的蛋白質(zhì)受體，叫“血清素受體”，這種蛋白質(zhì)，只接收血清素分子，就像一把鑰匙開一把鎖一樣。當然“血清素受體”有很多種，其中最特殊的一種叫“血清素1A受體”，科學家在通過對小鼠的藥物試驗中發(fā)現(xiàn)，“血清素1A受體”跟抑郁情緒有密切關系，并且這種受體廣泛分布在海馬區(qū)域。要知道，海馬區(qū)域可是跟人的記憶有極為密切的關系的。

未來，會有越來越多先進的抗抑郁藥物面世，而且副作用會更小。到那時候，抑郁癥就會如同小感冒一般，變得完全可控、可治療。

到這里，抑郁癥的兩條神經(jīng)通路找到了，一條是“韁核-谷氨酸-中腦-多巴胺”神經(jīng)通路；另一條是“中縫背核-血清素-海馬體”通路。那么，這兩條通路，到底有啥關系呢？北京生命科學研究所羅敏敏實驗室利用光遺傳學技術，通過對小白鼠的研究發(fā)現(xiàn)，中縫背核神經(jīng)元跟獎賞機制有關。其中，血清素和谷氨酸這兩種神經(jīng)遞質(zhì)都參與了中縫背核神經(jīng)元獎賞信號的表達，而且它們的角色側重點不同。谷氨酸主要提供了基本的獎賞動機，而血清素則負責在更復雜、更具挑戰(zhàn)的任務情況下將這種獎勵維持在一個較高的水平。

在把抑郁癥的兩條神經(jīng)通路，以及兩條通路具體負責怎樣的功能，給拆解出來后，科學家發(fā)現(xiàn)，一切情緒都跟“多巴胺”這個獎勵機制有密切關系。而在當下的環(huán)境中，我們的大腦因為“錯配”就出現(xiàn)了抑郁癥。而科學的發(fā)展，逐層深入，層層剝離，將大腦的底層代碼展現(xiàn)出來，也不再讓抑郁癥如此可怕，它同樣是可觸碰、可研究、可改變的。實際上，這些研究成果，已經(jīng)應用在了抑郁癥藥物的開發(fā)上。未來，會有越來越多先進的抗抑郁藥物面世，而且副作用會更小。到那時候，抑郁癥就會如同小感冒一般，變得完全可控、可治療。同時，要想徹底減少抑郁癥發(fā)生的概率，我們還是要從心理層面去做工作，比如在藥物治療的基礎上，配合認知行為療法，這樣會大幅度降低抑郁癥再次發(fā)作的概率。

（責編：南名俊岳）