降低脂蛋白 a 水平的治療進展

王安 王治平 宋麗華

近年來我國心血管疾病的發(fā)病率持續(xù)上升。根據(jù)2021 年《中國心血管健康與疾病報告》[1]統(tǒng)計，目前我國現(xiàn)有心血管疾病患者約3.3 億。血脂異常是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的核心機制，大量研究證實脂蛋白a[Lp（a）]為心血管疾病的獨立危險因素，因此積極尋求降低Lp（a）水平的治療方法具有重要意義。

Lp（a）是肝臟合成的一類特殊的脂蛋白顆粒，是低密度脂蛋白樣顆粒通過二硫鍵與載脂蛋白A（apoA）共價結(jié)合[2]。約1/4 的人群Lp（a）水平大于300 mg/L。Lp（a）水平主要受遺傳因素影響，但某些疾?。ㄈ缏阅I臟病及顯性甲狀腺功能減退）會使Lp（a）升高，此外，絕經(jīng)后女性的Lp（a）也會升高。與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）相比，Lp（a）在結(jié)構(gòu)上存在一定差異，能有效降低LDL-C 的治療方案并不能使Lp（a）達到預想的治療效果。

1 傳統(tǒng)降低Lp（a）的方法

1.1 他汀類藥物

研究表明他汀類藥物并不能降低Lp（a）水平，還可能使Lp（a）水平升高10%～20%，且所有他汀類藥物具有類似的效應[3]。納入23 605 例受試者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，他汀類治療組與安慰劑組相比，Lp（a）水平升高41.4 mg/L[4]。隨機研究顯示阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀及匹伐他汀使患者Lp（a）水平升高8.5%～24.2%，且研究發(fā)現(xiàn)Lp（a）水平升高可能是阿托伐他汀誘導HepG2肝細胞中載脂蛋白A 基因（LPA）mRNA 和apo A表達增加的結(jié)果[5]。即使經(jīng)他汀類藥物治療后LDL-C 控制在指南推薦的水平，心血管疾病發(fā)生風險仍增加，可能與他汀類藥物導致Lp（a）水平升高有關[3]。

1.2 阿司匹林

1 項納入70 例冠狀動脈疾病或腦梗死患者的短期研究表明，高Lp（a）（＞300 mg/L）水平的患者經(jīng)過1 個月的阿司匹林（81 mg/d）治療后，Lp（a）水平下降80%，并且在治療后3～6 個月保持較低水平[6]。國內(nèi)也有研究證明，阿司匹林（100 mg/d）治療2～6 個月能夠有效將有高Lp（a）水平的冠心病患者的血清Lp（a）水平降低7%[7]。阿司匹林降低Lp（a）水平的機制可能是通過降低LPA基因轉(zhuǎn)錄實現(xiàn)的，但還需要進一步的研究來驗證。

1.3 煙酸類

煙酸降低Lp（a）水平可能與促進apoB-100降解、減少高密度脂蛋白膽固醇分解、降低肝臟環(huán)磷酸腺苷水平和降低三酰甘油水平有關[8]。國內(nèi)對照研究納入80 例高Lp（a）水平患者發(fā)現(xiàn)，與單純服用阿托伐他汀患者相比，聯(lián)合服用阿托伐他汀及阿昔莫司的患者各項指標均更優(yōu)[9]。有研究對14 項臨床試驗數(shù)據(jù)進行薈萃分析，結(jié)果顯示煙酸能有效降低Lp（a）水平約23%，但煙酸治療并不能降低心血管事件的發(fā)生風險，反而會引起嚴重不良反應，因此其降低Lp（a）的臨床意義有待進一步探討[10]。

1.4 脂蛋白置換術(shù)

脂蛋白置換術(shù)（LA）是一種短期降低Lp（a）水平的有效方法，LA 后可即刻降低Lp（a）水平50%～70%，1 周內(nèi)平均降幅為30%～35%。LA能有效降低Lp（a）水平60%～80%，同時LA 還能降低心血管事件的發(fā)生率[11]。近期，Khan 等[12]進行的1 項隨機對照研究表明，對于Lp（a）水平升高（＞600 mg/L）的難治性心絞痛患者，LA 可顯著改善心肌灌注，并使心絞痛的發(fā)生次數(shù)減少。但鑒于LA 的局限性（操作復雜、費效比低等），目前暫不推薦LA 作為常規(guī)降 Lp（a）治療方法。國外指南及中國專家共識建議對于充分降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）治療，控制其他危險因素后，Lp（a）仍＞600 mg/L，并且動脈粥樣硬化進行性加重的患者，可考慮采用LA[13]。

1.5 依折麥布

1 項納入2 337 例原發(fā)性高膽固醇血癥患者的薈萃分析的研究結(jié)果表明，依折麥布單藥（10 mg/d）可降低原發(fā)性高膽固醇血癥患者血漿Lp（a）水平7.06%。雖然這種減少幅度沒有臨床意義，但對于Lp（a）升高患者可以考慮聯(lián)合使用依折麥布[14]。

1.6 激素替代治療

激素替代療法也可降低血漿Lp（a）濃度。性激素對Lp（a）水平的影響與環(huán)境、藥物、劑量和給藥方式有關，主要通過降低LDL-C 和升高高密度脂蛋白膽固醇實現(xiàn)，有研究表明激素的替代療法能使血漿Lp（a）水平降低20%[15]，但雌激素治療會使絕經(jīng)后女性的心血管事件風險增加，并且存在致癌效應，因此目前臨床不推薦使用激素替代治療作為降低血漿Lp（a）水平的方法。

2 新型及正在研發(fā)的降低Lp（a）的方法

2.1 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑

PCSK9 是膽固醇代謝的中樞調(diào)節(jié)因子，是內(nèi)化低密度脂蛋白受體（LDL-R）的分子伴侶，可引導LDL-R 進入溶酶體進行降解，導致細胞表面LDL-R減少，肝臟攝取LDL-C 減少，血漿LDL-C 水平增加。PCSK9 單克隆抗體則通過減少LDL-R 降解降脂[16]。也有研究表明高密度脂蛋白（HDL）中含有PCSK9，且PCSK9 水平在HDL 蛋白質(zhì)組中相對穩(wěn)定。研究進一步發(fā)現(xiàn)HDL 可通過不同機制調(diào)控PCSK9 活性，如PCSK9 可通過與apoA1結(jié)合存在于HDL 顆粒中，HDL 能夠通過增強PCSK9 多聚化促進肝細胞表面的LDL-R 降解[17]。Ray 等[18]對1 359 例冠狀動脈疾病患者的數(shù)據(jù)進行分析，結(jié)果表明PCSK9 抑制劑可降低Lp（a）水平20%～30%，且無平臺期效應。同時該類藥物能有效降低心血管事件的發(fā)生率[19]。FOURIER 研究共納入27 564 例接受他汀治療后LDL-C 仍＞1.8 mmo/L 的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，依洛尤單抗在使用48 周時可降低Lp（a）水平26.9%。冠狀動脈事件風險隨Lp（a）水平降低逐漸降低，且Lp（a）與LDL-C 均達到最低水平的患者冠狀動脈事件發(fā)生率最低[20]。PCSK9 抑制劑以2∶1 的比例降低LDL-C 和Lp（a），如LDL-C 降低50%～60%，Lp（a）則降低25～30%。然而，通常情況下，超過30%的患者Lp（a）與LDL-C 的下降并不一致，可能與Lp（a）水平過高相關[21]。

2.2 因利同然（Inclisiran）

Inclisiran 是一類針對PCSK9 的小干擾RNA（siRNA）藥物，其通過RNA 干擾技術(shù)特異性裂解和沉默肝臟細胞PCSK9 蛋白的mRNA，從而降低PCSK9 介導的LDL-R 降解并且增加LDL-R 的重吸收[16]。Ⅱ期臨床試驗研究提示，該藥能夠以劑量依賴的方式降低Lp（a）水平14%～25%[22]。該藥物已在全球進行數(shù)項大規(guī)模Ⅲ期研究，在ORION-10 試驗中，使用Inclisiran 510 d 后，與安慰劑組相比，Lp（a）水平降低25.6%[17]。在ORION-9 及ORION-11 研究中也觀察到了類似的效果：Lp（a）水平相對降低了17.2%及18.6%。Inclisiran 有望在未來成為降低Lp（a）水平、改善心血管預后的另一安全有效的藥物[23]。

2.3 針對apoA的反義寡核苷酸

目前該類藥物有IONIS-APO（a）Rx 和AKCEA-APO（a）-LRx（Pelacarsen）。Pelacarsen通過與肝細胞表面去唾液酸糖蛋白受體的高親和力配體三肽N-乙酰半乳糖胺（GalNAc3）部分結(jié)合而定向到肝細胞，導致其效力大幅增加（增加15～30 倍），在已完成的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中，反義寡核苷酸治療可以將Lp（a）水平降低70%～90%，并且其安全性及耐受性良好[24]。其Ⅱ期臨床試驗研究，共納入合并動脈粥樣硬化疾病的高Lp（a）水平患者286 例，結(jié)果顯示Pelacarsen能夠?qū)?8%的受試患者的Lp（a）降低至500 mg/L，且藥物的安全性及耐受性較好[25]。目前Pelacarsen的Ⅲ期臨床試驗正在進行中，旨在評估Pelacarsen降低 Lp（a）對確診的心血管疾病患者的主要心血管事件的影響。此外，SLN360 是一種針對LPAmRNA 的siRNA，SLN360 的Ⅰ期臨床研究證明了其降Lp（a）的有效性及其良好的耐受性，雖然Ⅰ期臨床研究存在局限性，但該藥有望成為降Lp（a）水平、改善心血管預后的藥物[26]。

2.4 針對apoB的反義寡核苷酸

米泊美生是一種apoB 的反義寡核苷酸抗體。Santos 等[27]發(fā)表的1 項關于米泊美生的綜合薈萃分析中，4 個Ⅲ期試驗共納入382 例患者，與安慰劑組相比，米泊美生組28 周時Lp（a）水平下降26.4%，同時能夠降低心血管事件的發(fā)生。但由于其臨床不良反應，該藥只適用于純合子家族性高膽固醇血癥患者，并不適用于單純高Lp（a）水平患者[10]。

2.5 其他可降Lp（a）的藥物

氧化磷脂（OxPL）是一類能夠誘導血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞及巨噬細胞促炎信號轉(zhuǎn)導并且促進其凋亡的生物活性物質(zhì)[28]。E06 是從轉(zhuǎn)基因小鼠提取出來的OxPL 抗體，其活性產(chǎn)物單鏈抗體能夠顯著減少主動脈根部動脈硬化病變的壞死核心的體積，減少多種血脂成分的聚集[29]。由于Lp（a）是OxPL 的最大結(jié)合力載體，因此此類藥物在動物實驗中驗證了E06 可能具有減少Lp（a）中OxPL 促動脈粥樣硬化的效果，值得臨床的關注。血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）主要介導不同脂蛋白之間三酰甘油及膽固醇的相互交換。Anacetrapib 是一種重組人膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白和突變CETP 的抑制劑，但是REVEAL 研究發(fā)現(xiàn)用藥4.1 年能夠在升高HDL 水平的同時降低LDL-C 40%和Lp（a）36%，但是心血管事件絕對風險僅下降1%，相對風險下降9%[30]。由于其心血管獲益甚微，缺乏有臨床意義的有效性，此類藥物研究均已停止。AMG 890 是一種旨在減少apoA 合成的siRNA 化合物，其針對的是編碼apoA的基因LPA。動物研究結(jié)果提示皮下注射該藥物3 周后能減少小鼠血漿Lp（a）水平98%[31]。因此有關該藥物的臨床有效性和安全性的研究結(jié)果值得期待。1 項臨床研究發(fā)現(xiàn)，洛美他派10 mg/d能夠降低Lp（a）水平約17%，但是具體機制不詳，且費用昂貴以及有潛在的肝毒性，目前不推薦用于降低Lp（a）水平的治療[32]。多項臨床研究結(jié)果表示托珠單抗能降低有Lp（a）水平41%，同時對其他血脂譜也有較好的改善作用，該藥減低Lp（a）的效果可能與白細胞介素（IL）-6 誘導的Lp（a）轉(zhuǎn)錄被抑制有關[33-34]。此外，Resmetirom（MGL-3196）是甲狀腺激素受體-β 的激動劑，在1 項Ⅱ期研究中，在用藥第12 周時，與安慰劑相比，Resmetirom 降低Lp（a）水平25.6%[35]。也有研究表明ω-3 脂肪酸、魚油、部分中藥及新霉素也有降低Lp(a）水平的作用，但目前缺少大規(guī)模循證醫(yī)學證據(jù)。

3 小結(jié)

近年來有關Lp（a）在臨床中的主要價值逐漸得到重視，一些新的治療藥物已經(jīng)上市或者處于臨床研究階段，但是目前針對降低Lp（a）的藥物仍然缺乏，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，效果更強、更具特異性的降低Lp（a）的藥物一定會出現(xiàn)，這些藥物也會在未來的抗動脈粥樣硬化疾病中發(fā)揮更為重要的作用。