非酒精性脂肪肝與肌少癥關(guān)系的研究進(jìn)展

張靜 陳苗 劉離香 董雪 李維辛

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是最常見的肝病,隨著全球肥胖問題的發(fā)展和代謝綜合征的流行,NAFLD已經(jīng)成為全球第一大慢性肝病,且近十年發(fā)病率持續(xù)上升[1]。肌少癥是一種老年人極易發(fā)生的進(jìn)展性的綜合征,主要表現(xiàn)為肌量下降,肌力及肌肉功能減退。骨骼肌是葡萄糖代謝的主要器官,肌肉質(zhì)量下降可引發(fā)胰島素抵抗,這也是NAFLD的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。此外,肥胖、維生素D缺乏、慢性炎癥反應(yīng)、高血氨、肝因子及肌因子也可能參與肌少癥和NAFLD的病理生理機(jī)制。有研究表明,肌少癥是NAFLD的高風(fēng)險(xiǎn)因素[2],且可能增加NAFLD病人的死亡率[3]。同時(shí),NAFLD也會(huì)通過多種途徑干擾蛋白質(zhì)合成,從而增加肌少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此,在NAFLD及肌少癥病人中做好篩查、診斷及預(yù)防,對(duì)于降低NAFLD相關(guān)肌少癥發(fā)病率具有重要意義。

1 NAFLD與肌少癥的作用機(jī)制

1.1 胰島素抵抗及肥胖 胰島素抵抗是NAFLD發(fā)病的主要驅(qū)動(dòng)因素,它可以誘導(dǎo)游離脂肪酸增加、微生物群修飾、肝臟的脂肪生成,以及肝臟的毒性、炎癥和肝細(xì)胞凋亡等。在肌肉中,胰島素作為一種合成代謝激素,可以激活胰島素受體途徑、蛋白激酶B(Akt)磷酸化,通過哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途徑激活蛋白質(zhì)的合成以及抑制自噬。而當(dāng)發(fā)生胰島素抵抗時(shí),磷酸化Akt(pAkt)水平明顯降低,蛋白質(zhì)的合成減少、自噬增加,并激活泛素-蛋白酶體蛋白水解途徑,從而增加肌肉蛋白質(zhì)等的降解及肌肉萎縮,增加肌少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。肝臟細(xì)胞中的胰島素抵抗也會(huì)影響肝臟對(duì)葡萄糖的攝取及糖原的合成,過量的葡萄糖在肝臟中轉(zhuǎn)化為TG,從而引發(fā)NAFLD。而有毒脂質(zhì)即二?；视秃蜕窠?jīng)酰胺會(huì)加劇肝臟的胰島素抵抗。因此,胰島素抵抗可能是肌少癥與NAFLD相關(guān)的重要機(jī)制[4]。此外,有研究發(fā)現(xiàn),骨骼肌中的慢肌纖維越少則骨骼肌對(duì)胰島素的敏感性越低[5]。而骨骼肌中的肌纖維隨著年齡的增長(zhǎng)選擇性退化,其中慢肌纖維的減少更加顯著。因此,隨著慢肌纖維的減少,老年肌少癥病人骨骼肌攝取葡萄糖及氧化脂肪酸的能力也會(huì)越來越弱,從而導(dǎo)致胰島素抵抗發(fā)生。且隨著胰島素抵抗的加重,肝臟開始代償性攝取大量脂肪酸,從而發(fā)生NAFLD。

肥胖也與兩者的發(fā)病密切相關(guān)。脂肪組織的功能障礙是NAFLD、肥胖及胰島素抵抗的一個(gè)重要標(biāo)志。不受調(diào)節(jié)的脂肪細(xì)胞脂解后會(huì)增加血清中非酯化脂肪酸(NEFAs)水平,誘導(dǎo)肝臟及異位的脂肪沉積,加快NAFLD進(jìn)程。肥胖病人脂肪質(zhì)量的增加與活化的巨噬細(xì)胞(MF)及淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的慢性低度炎癥反應(yīng)及促炎因子增加有關(guān)。而這些炎癥因子可以降低肌肉及肝臟對(duì)胰島素及胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)的反應(yīng),導(dǎo)致肌肉大量降解、肝臟脂肪毒性增加、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及線粒體功能障礙[6]。此外,脂肪細(xì)胞脂肪酸結(jié)合蛋白(A-FABP)也可在肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用,其與骨骼肌指數(shù)(SMI)呈負(fù)相關(guān),且不受混雜因素的影響。

1.2 維生素D缺乏 維生素D是一種參與肌肉代謝的激素,主要通過維生素D受體(VDR)發(fā)揮作用。維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致VDR的表達(dá)降低,增加活性氧,并破壞線粒體功能,從而導(dǎo)致骨骼肌萎縮[7]。動(dòng)物模型證實(shí),VDR的缺失與瘦體質(zhì)量減少、力量下降有關(guān)[8]。維生素D在肌細(xì)胞的增殖分化,骨骼肌的形成、生長(zhǎng)及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,因此,維生素D大量缺乏可以影響骨骼肌纖維的體積及氧化能力,從而促使肌少癥發(fā)生。同時(shí),維生素D也參與了NAFLD的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。Guo等[9]研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)充維生素D可增加NAFLD病人的胰島素敏感性。Liu等[10]的研究表明,維生素D水平較低是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且維生素D水平與NAFLD的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān),缺乏維生素D會(huì)導(dǎo)致脂肪合成增多,促使NAFLD的發(fā)生。此外,維生素D缺乏還可以導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及胰島素抵抗發(fā)生,而這些正是促進(jìn)肌少癥及NAFLD發(fā)展的關(guān)鍵。

1.3 高血氨 血氨主要來源于腸道中未被吸收的氨基酸及未被成功消化的蛋白質(zhì)。肝臟是唯一能夠降低血氨濃度的器官,當(dāng)肝臟嚴(yán)重受損時(shí),氨就不能被正常代謝,從而導(dǎo)致血氨升高。Levitt等[11]研究發(fā)現(xiàn),高血氨可以使骨骼肌功能障礙以及肌細(xì)胞的線粒體功能紊亂,從而導(dǎo)致肌少癥。當(dāng)血氨濃度長(zhǎng)期高于正常水平時(shí),骨骼肌的蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)就會(huì)被打破,從而進(jìn)一步加重肌少癥。研究發(fā)現(xiàn),“腸-肝軸”及微生物群的變化可影響脂質(zhì)和碳水化合物的代謝,并打破炎癥介質(zhì)的平衡,從而導(dǎo)致代謝失調(diào),促進(jìn)NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。對(duì)于NAFLD病人來說,“腸-肝軸”的紊亂在很大程度上加重了氨在肝臟的積聚,從而使肝臟對(duì)血氨的處理能力明顯下降并導(dǎo)致高氨血癥的發(fā)生。而高氨血癥又會(huì)進(jìn)一步與NAFLD病人肝臟中的某些特殊因子結(jié)合,加重肌細(xì)胞蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)失衡,從而導(dǎo)致肌少癥發(fā)生[12],形成惡性循環(huán)。

1.4 慢性炎癥 MF是炎癥介質(zhì)的主要來源,MF介導(dǎo)的炎癥被認(rèn)為是胰島素抵抗的重要原因之一。MF將表型改變?yōu)镸1并釋放促炎因子如TNF-α、IL-6等,從而對(duì)肌細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用引發(fā)肌少癥。且這些因子可以通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡及上調(diào)細(xì)絲蛋白的蛋白酶體衰變來誘導(dǎo)肌肉萎縮[13]。Visser等[14]研究發(fā)現(xiàn),包括IL-6、CRP和TNF-α在內(nèi)的炎癥標(biāo)志物水平與肌肉的力量和質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。NAFLD目前被認(rèn)為是亞臨床炎性疾病。NAFLD的發(fā)病是一個(gè)伴隨肝臟炎癥及胰島素抵抗的過程。MF和Kupffer細(xì)胞參與了肝臟的炎癥過程,其通過分泌促炎因子影響脂肪生成及肝細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)酰胺水平,通過抑制AKT/PKB信號(hào)通路激活,減少胰島素信號(hào)傳導(dǎo)。因此,由過度分泌的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的慢性炎癥及氧化應(yīng)激的發(fā)展可以加重肌肉-肝臟軸的失調(diào),其在導(dǎo)致肌肉質(zhì)量下降的同時(shí)也在NAFLD的進(jìn)展中起到病因作用[15]。

1.5 一些特定的細(xì)胞因子 細(xì)胞因子是由肌肉、脂肪組織和肝臟細(xì)胞分泌的一類小分子蛋白質(zhì),具有介導(dǎo)以及調(diào)節(jié)免疫過程的作用。大量研究發(fā)現(xiàn),一些特定的細(xì)胞因子與肌少癥及NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)。

1.5.1 肝因子:肝因子是一類由肝臟分泌的蛋白質(zhì),可以通過多種信號(hào)傳導(dǎo)影響肝臟代謝。目前,研究較多的肝因子包括血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)、白細(xì)胞衍生趨化因子2(LECT2)等。Camporez等[16]研究發(fā)現(xiàn),給予小鼠FGF21可以改善其肝臟及外周血的胰島素敏感性,同時(shí)抑制脂肪組織脂解并顯著降低肝臟及骨骼肌中的TG水平。研究發(fā)現(xiàn),LECT2水平與肝脂肪變性程度及肥胖呈正相關(guān),介導(dǎo)著骨骼肌及肝臟的胰島素抵抗。Gusarova等[17]的研究表明,ANGPTL4與代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān);ANGPTL4還能夠抑制脂蛋白酶活性,導(dǎo)致脂質(zhì)紊亂、肝脂肪變性,參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展。

1.5.2 肌因子:肌肉生長(zhǎng)抑制素是一種對(duì)肌肉質(zhì)量起負(fù)向調(diào)節(jié)作用的肌生成因子,它可以通過多個(gè)細(xì)胞信號(hào)通路將肌少癥與NAFLD聯(lián)系起來。肌肉生長(zhǎng)抑制素的缺失可以促進(jìn)肌肉合成及葡萄糖攝取,改善胰島素抵抗,防止肝脂肪變性。Delogu等[18]的研究表明,肌肉生長(zhǎng)抑制素可能是一種干擾肌肉-肝臟代謝的關(guān)鍵介質(zhì),且主要通過激活應(yīng)激活化蛋白激酶(JNK)以促纖維化的方式調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞,這可能是一種新的肌肉到肝臟的作用途徑。其他聯(lián)系肌少癥與NAFLD的肌因子還有鳶尾素和肌聯(lián)素。鳶尾素可以增加葡萄糖代謝及脂肪消耗,抑制脂質(zhì)積累、減輕體質(zhì)量,對(duì)肝脂肪變性發(fā)揮保護(hù)作用。而肌聯(lián)素可以將骨骼肌及肝臟的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)聯(lián)系起來,促進(jìn)脂肪酸攝取,這可能揭示了一種新的肌聯(lián)素離子代謝回路。

除以上細(xì)胞因子外,生長(zhǎng)激素(GH)和IGF-1也可能是肌少癥與NAFLD之間的潛在聯(lián)系。GH和IGF-1是肌肉質(zhì)量變化的關(guān)鍵效應(yīng)因素。肥胖病人的GH和IGF-1水平有所下降,可能對(duì)骨骼肌及肝臟都有損害,導(dǎo)致異位脂肪儲(chǔ)存。此外,Ajaz等[19]的研究表明,NAFLD的發(fā)病機(jī)制與線粒體功能障礙有關(guān),且外周細(xì)胞的線粒體功能障礙以及尿酸循環(huán)相關(guān)的代謝物可以作為肝細(xì)胞線粒體損傷的傳感器,這些同樣也是NAFLD纖維化進(jìn)展的獨(dú)特生物標(biāo)志物。線粒體功能對(duì)于骨骼肌同樣重要。線粒體質(zhì)量控制的動(dòng)態(tài)協(xié)調(diào)是維持骨骼肌線粒體功能的關(guān)鍵,而線粒體自噬、線粒體蛋白水解系統(tǒng)及動(dòng)力學(xué)改變(融合或裂變)都可以影響肌肉的質(zhì)量和功能。

2 NAFLD與肌少癥的診斷及評(píng)估

2.1 NAFLD的診斷與評(píng)估 肝活檢被認(rèn)為是診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn),但由于其成本及侵襲性,并不適用于大規(guī)模篩查。瞬時(shí)彈性成像技術(shù)具有無創(chuàng)、無痛、便捷的優(yōu)點(diǎn),已被廣泛應(yīng)用于評(píng)估NAFLD的嚴(yán)重程度,其結(jié)果與肝活檢一致性高[20]。超聲檢查被推薦為臨床一線的影像學(xué)評(píng)估方式,相比組織學(xué),它更容易獲取且敏感性更高,在診斷肝脂肪變性方面十分準(zhǔn)確。除影像學(xué)評(píng)估外,脂肪肝脂肪指數(shù)、脂肪試驗(yàn)、肝脂肪變性指數(shù)及NAFLD肝脂肪評(píng)分等都可以用于評(píng)估肝脂肪變性程度。當(dāng)以脂質(zhì)積累產(chǎn)物(LAP)作為NAFLD的診斷參數(shù)時(shí),可以采用計(jì)算公式{女性:[腰圍(cm)-58]×TG(mmol/L),男性:[腰圍(cm)-65]×TG(mmol/L)}進(jìn)行評(píng)估[21]。

2.2 肌少癥的診斷與評(píng)估 2019年亞洲肌少癥工作組(AWGS)針對(duì)亞洲人更新的肌少癥共識(shí)應(yīng)用雙能X線吸收儀(DXA)檢測(cè)四肢骨骼肌質(zhì)量并由此計(jì)算出四肢骨骼肌質(zhì)量(kg)/身高2(m2)(SMI),并用SMI評(píng)估肌少癥,其診斷界值為男性<7.0 kg/m2、女性<5.4 kg/m2。該共識(shí)強(qiáng)調(diào)肌肉力量下降、肌肉功能減退是肌肉質(zhì)量下降的結(jié)果,因此只要有肌力下降或肌肉功能減退且合并肌肉質(zhì)量下降即可診斷,且如果肌力及肌肉功能同時(shí)減退,合并肌肉質(zhì)量下降則可以診斷為嚴(yán)重肌少癥[22]。肌肉質(zhì)量可以用四肢骨骼肌質(zhì)量、全身骨骼肌質(zhì)量或特定肌肉群的橫截面積測(cè)定。肌力的評(píng)估最常采用握力,而肌肉功能則可以通過步速、簡(jiǎn)易體能狀況量表等進(jìn)行評(píng)估。

3 NAFLD與肌少癥的預(yù)防及治療

根據(jù)目前對(duì)肌少癥與NAFLD之間病理生理機(jī)制的理解,早期可以通過一定干預(yù)手段預(yù)防或者延緩病情進(jìn)展。肌少癥在NAFLD發(fā)展中的作用也可能具有重要的治療意義[23],所以肌少癥的防治對(duì)于NAFLD病人而言也非常重要。目前認(rèn)為調(diào)整飲食、使用藥物及運(yùn)動(dòng)等可以改善NAFLD和肌少癥。

3.1 飲食 多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)充精氨酸可以有效改善瘦體質(zhì)量及肝衰弱指數(shù),精氨酸可以促進(jìn)葡萄糖攝取,增加肌肉血流量,降低NAFLD及肌少癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[24]。NAFLD動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn),肌酸補(bǔ)充劑可以通過增加脂肪酸氧化來減少肝脂肪變性、炎癥和氧化應(yīng)激,表明肌酸可以同時(shí)在肝臟和肌肉中發(fā)揮作用。肌酸目前已被證明可以通過加速ATP再生來增加肌肉再生及加強(qiáng)肌肉功能。飲食習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)對(duì)于NAFLD和肌少癥的防治也十分重要。地中海飲食已被證明可以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)、胰島素抵抗、體脂組成及脂肪變性[25]。Jegatheesan等[26]研究發(fā)現(xiàn),高果糖飲食是NAFLD的危險(xiǎn)因素,攝入大量的果糖可以增加尿酸水平,從而誘導(dǎo)胰島素抵抗以及氧化應(yīng)激;增加膳食纖維則可以有效降低NAFLD風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于肌少癥病人而言,蛋白質(zhì)的補(bǔ)充十分重要,其需要1.5～2.0 kg/d的蛋白質(zhì)來改善癥狀并防止肌肉的進(jìn)一步流失[27]。因此,調(diào)整飲食可能更有利于NAFLD和肌少癥的管理。

3.2 藥物 目前,臨床上并沒有被批準(zhǔn)用于治療肌少癥與NAFLD的藥物,但一些藥物可對(duì)兩者防治發(fā)揮作用。比如激活素ⅡB受體拮抗劑和肌生成抑制素阻斷劑可以通過抑制肌肉生長(zhǎng)抑制素這類負(fù)向調(diào)控因子的作用來增加肌量,然而其安全性及有效性尚不清楚。Dickkopf相關(guān)蛋白2(Dkk2)作為一種連接肌肉和骨骼的肌肉生長(zhǎng)因子,可以對(duì)因雄激素缺乏導(dǎo)致肌肉萎縮及骨質(zhì)減少的個(gè)體發(fā)揮重要作用[28]。Carey等[29]研究發(fā)現(xiàn),左旋肉堿可以抑制肌肉流失,其也是一種脂肪酸氧化所需的氨基酸。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示,NAFLD病人口服L-鳥氨酸-L-天冬氨酸治療12周后,其肝酶和TG水平明顯好轉(zhuǎn)[30]。NAFLD病人使用鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑(如螺內(nèi)酯和依普利酮)治療可以減緩肝脂肪變性和纖維化。此外,研究發(fā)現(xiàn)天然多酚白藜蘆醇與二甲雙胍一樣,可以通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)降低肝脂肪變性,但是目前沒有證據(jù)證明其對(duì)NAFLD進(jìn)展的影響。

3.3 運(yùn)動(dòng) 對(duì)于肌少癥和NAFLD病人,運(yùn)動(dòng)是非常重要的干預(yù)方式,任何體育活動(dòng)都可以有效降低40歲以上成年人肌少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[31]。運(yùn)動(dòng)可以增加肌肉胰島素的敏感性,促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)的合成及肌因子的分泌。通過運(yùn)動(dòng)干預(yù),肌少癥病人不但能夠增加肌肉質(zhì)量,降低體脂,而且其胰島素抵抗也會(huì)得到有效改善。Romero-Gome等[32]的研究證實(shí),體質(zhì)量減輕5%可以改善NAFLD病人的脂肪變性,減輕7%可以改善脂肪性肝炎。多項(xiàng)研究表明,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是治療NAFLD病人肌少癥的有益策略,其中循環(huán)阻抗運(yùn)動(dòng)效果更佳。循環(huán)阻抗運(yùn)動(dòng)不僅能夠提高病人的心血管功能及肌肉耐力,還能夠增加病人的肌肉力量。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn),耐力聯(lián)合訓(xùn)練雖然能夠改善NAFLD合并肌少癥病人的身體功能,但沒有改善其肌肉質(zhì)量[33]。因此,建議未來應(yīng)進(jìn)行更多的研究來確定對(duì)肌少癥有積極影響的最佳訓(xùn)練類型。

4 結(jié)語

隨著人口老齡化及肥胖問題的發(fā)展,NAFLD和肌少癥的發(fā)病率預(yù)計(jì)將持續(xù)增加。雖然目前肌少癥與NAFLD之間的聯(lián)系有大量文獻(xiàn)的支持,但仍缺乏明確的證據(jù)證明兩者之間的因果關(guān)系。兩者通過雙向關(guān)系相互聯(lián)系,形成一種惡性循環(huán)。因?yàn)榧∪?、肝臟及脂肪組織在身體中的核心作用,由此產(chǎn)生了一個(gè)新的臨床表型概念——肌少型NAFLD。然而,我們還需進(jìn)一步研究NAFLD表型的異質(zhì)性并確定如何在NAFLD病人的臨床實(shí)踐中進(jìn)行肌少癥篩查。對(duì)NAFLD病人的肌肉組成進(jìn)行評(píng)估也許能更好地根據(jù)臨床表型對(duì)病人分層,并識(shí)別出高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行干預(yù)。因此,對(duì)肌少型NAFLD表型的鑒定是十分必要的,由此可以掌握病人的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),制定適宜的干預(yù)措施,可能更利于肌肉-肝臟-脂肪組織軸穩(wěn)態(tài)的恢復(fù),這也是防治NAFLD及肌少癥的關(guān)鍵。