不孕癥女性卵巢儲備功能下降的影響因素及預(yù)測模型構(gòu)建

李詠梅，王燕麗，張潔，張麗，李永樂，耿文君

1.河南省生殖健康科學技術(shù)研究院/河南省生殖婦產(chǎn)醫(yī)院生殖中心，河南 鄭州 450000；

2.河南省生殖健康科學技術(shù)研究院/河南省生殖婦產(chǎn)醫(yī)院優(yōu)生遺傳，河南 鄭州 450000；

3.鄭州大學第二附屬醫(yī)院生殖中心，河南 鄭州 450000

我國已婚育齡女性不孕癥發(fā)病率逐年上升，已嚴重影響家庭和諧。卵巢儲備功能下降(declined ovarian reserve，DOR)可引起生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)功能異常，降低女性生育能力，甚至加快機體衰老[1]。卵巢儲備功能包括竇狀卵泡數(shù)量、質(zhì)量、性激素分泌功能，研究表明DOR 是導(dǎo)致不孕癥發(fā)生的重要原因，早期評估DOR發(fā)生風險并予以合理干預(yù)，有助于恢復(fù)卵巢排卵功能，提高妊娠率[2-3]?；诖?，本研究主要分析不孕癥女性DOR 發(fā)生相關(guān)影響因素，構(gòu)建Logistic 回歸模型，分析該模型對DOR的預(yù)測效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年4月至2022年8 月河南省生殖婦產(chǎn)醫(yī)院收治的190 例不孕癥患者的臨床資料，按照7：3比例將其分為建模人群133例，驗證人群57例。將建模人群依據(jù)是否發(fā)生DOR分為DOR組93 例，正常組40 例。納入標準：符合不孕癥診斷標準[4]；符合DOR診斷標準[5]；生殖器官完整；近期未進行激素排卵治療；婚后正常性生活且未避孕同居；首次診治者；意識清楚且有正常語言表達能力。排除標準：合并婦科腫瘤者；合并甲狀腺亢進癥、高催乳素血癥等相關(guān)內(nèi)分泌疾病者；全身臟器嚴重器質(zhì)性病變者；精神障礙者；合并肝腎功能異常者；合并染色體異常者。本研究經(jīng)河南省生殖婦產(chǎn)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 采用問卷調(diào)查方法統(tǒng)計不孕癥女性患者的DOR 發(fā)生情況，收集年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、文化程度、婦科手術(shù)史、子宮內(nèi)膜異位癥史、睡眠質(zhì)量、家庭關(guān)系、初潮年齡、泌尿生殖系統(tǒng)感染、家庭月收入、吸煙史、居住地、工作情況、T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)水平。采用家庭功能評定量表(FAD)評估家庭關(guān)系[6]：包括問題解決、溝通、角色、情感反應(yīng)、情感介入、行為控制，總分為28 分，分值越低表明家庭關(guān)系越好，<12分定義為家庭關(guān)系良好，≥12 分定義為家庭關(guān)系差。采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評估睡眠情況[7]：總分為21分，分值越高表明睡眠質(zhì)量越差，<7分定義為睡眠質(zhì)量良好，≥7分定義為睡眠質(zhì)量差。使用FACS Calibur流式細胞儀(美國BD公司)檢測T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。

1.2.2 檢測性激素、卵巢儲備功能水平 入組后分別采集研究對象清晨空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min (離心半徑10 cm)后取血清待測。使用Cobase 601 電化學發(fā)光免疫分析儀(上海羅氏制藥有限公司)檢測黃體生成素(LH)、卵泡生成素(FSH)、孕酮(P)、睪酮(T)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)、抑制素A(INHA)、抗苗勒管激素(AMH)。

1.3 觀察指標 (1)比較建模人群、驗證人群的一般臨床資料；(2)比較兩組患者的性激素、卵巢儲備功能；(3)分析不孕癥女性DOR危險因素，并構(gòu)建Logistic回歸模型；(4)分析Logistic預(yù)測模型對DOR的預(yù)測價值。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS24.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差()表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義指標納入多因素Logistic 回歸方程并構(gòu)建Logistic 回歸模型；采用受試者工作特征曲線(ROC)分析Logistic回歸模型對DOR 的預(yù)測價值，預(yù)測可靠性用ROC 下面積(AUC)表示，不同方案間的AUC 比較采用De-Long檢驗。以P<0.05表明差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 建模人群和驗證人群的臨床資料比較 建模人群和驗證人群的臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 建模人群和驗證人群的臨床資料比較()Table 1 Comparison of clinical data of modeling population and verification population()

表1 建模人群和驗證人群的臨床資料比較()Table 1 Comparison of clinical data of modeling population and verification population()

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2.2 兩組患者的性激素、卵巢儲備功能比較 與正常組比較，DOR 組患者的LH、FSH 水平升高，P、T、E2、PRL、INHA、AMH水平降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的性激素、卵巢儲備功能比較()Table 2 Comparison of sex hormone and ovarian reserve function between DOR group and normal group()

表2 兩組患者的性激素、卵巢儲備功能比較()Table 2 Comparison of sex hormone and ovarian reserve function between DOR group and normal group()

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2.3 兩組患者的臨床資料比較 兩組患者的BMI、子宮內(nèi)膜異位癥史、文化程度、睡眠質(zhì)量、婦科手術(shù)史、家庭關(guān)系、月經(jīng)初潮年齡、泌尿生殖系統(tǒng)感染史、T 淋巴細胞亞群水平比較差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者的臨床資料比較[，例(%)]Table 3 Comparison of clinical data between between DOR group andnormal group[,n(%)]

表3 兩組患者的臨床資料比較[，例(%)]Table 3 Comparison of clinical data between between DOR group andnormal group[,n(%)]

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2.4 不孕癥女性患者DOR的影響因素 以是否發(fā)生DOR為因變量(否=0、是=1)，單因素分析中有統(tǒng)計學意義指標作為自變量納入Logistic回歸方程分析，結(jié)果顯示，BMI≥23.36 kg/m2、有子宮內(nèi)膜異位癥史、睡眠質(zhì)量差、婦科手術(shù)史、家庭關(guān)系差、泌尿生殖系統(tǒng)感染史、CD3+≥70.88%是DOR的危險因素(P<0.05)，較高文化程度、月經(jīng)初潮年齡>13歲、CD4+≥34.64%、CD4+/CD8+≥1.13是DOR的保護因素(P<0.05)，見表4。

表4 不孕癥女性患者DOR影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of factors influencing DOR in female patients with infertility

2.5 構(gòu)建不孕癥女性的DOR 預(yù)測模型及驗證 Logistic 預(yù)測模型構(gòu)建方程公式為：Logit(P)=-2.637+2.226×BMI+2.631×子宮內(nèi)膜異位癥史－0.913×文化程度+2.593×睡眠質(zhì)量+2.995×婦科手術(shù)史+3.019×家庭關(guān)系-0.267×月經(jīng)初潮年齡+3.166×泌尿生殖系統(tǒng)感染史+2.863×CD3+-0.663×CD4+-0.747×CD4+/CD8+。ROC分析顯示該預(yù)測模型AUC 為0.893(95%CI：0.864~0.964)，敏感度、特異度分別為86.02%、82.50%。將驗證人群資料納入該預(yù)測模型公式中計算，ROC分析顯示AUC為0.911(95%CI：0.875~0.971)，敏感度、特異度分別為87.10%、85.00%。

3 討論

卵巢卵泡數(shù)目減少、卵母細胞質(zhì)量下降，可引起機體內(nèi)分泌紊亂，致使DOR發(fā)生，而卵巢儲備功能減弱可降低雌激素分泌水平，進一步負反饋刺激LH、FSH 釋放[8]。本研究結(jié)果顯示，DOR 組LH、FSH 水平高于正常組，P、T、E2、PRL、INHA、AMH 水平低于正常組，提示性激素水平紊亂可誘發(fā)卵巢功能不全，進而增加不孕發(fā)生風險。

本研究Logistic 回歸分析顯示BMI、有子宮內(nèi)膜異位癥史、睡眠質(zhì)量差、婦科手術(shù)史、家庭關(guān)系差、泌尿生殖系統(tǒng)感染史、CD3+、文化程度、月經(jīng)初潮年齡、CD4+、CD4+/CD8+是DOR 的影響因素，提示臨床醫(yī)師在診療工作中應(yīng)密切關(guān)注上述影響因素，以防DOR發(fā)生。文化程度較低者生活、心理壓力較大，易出現(xiàn)負面情緒，造成下丘腦-垂體-卵巢軸紊亂，影響卵巢功能[9]。臨床醫(yī)師針對此類患者需及時疏導(dǎo)其心理壓力，避免出現(xiàn)負面情緒。婦科手術(shù)中卵巢血供被破壞，術(shù)后盆腔組織黏連等并發(fā)癥產(chǎn)生，可影響卵巢儲備功能[10]。本研究發(fā)現(xiàn)既往接受婦科手術(shù)女性DOR 發(fā)生風險較高。子宮內(nèi)膜異位癥病灶可降低排卵率，內(nèi)膜異位自身可引發(fā)非感染性炎癥，造成盆底組織黏連，改善盆底微環(huán)境，降低AMH分泌能力[11]。本研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥史是DOR發(fā)生的危險因素，這主要是因為該因素可增強卵巢對外界刺激反應(yīng)性，進而影響卵巢儲備功能。臨床醫(yī)師應(yīng)及時采取相應(yīng)干預(yù)措施，以降低DOR發(fā)生風險。BMI異常、睡眠質(zhì)量差可影響性激素水平，引起卵巢功能紊亂，增加DOR發(fā)生風險[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量差、BMI≥23.36 kg/m2是DOR 發(fā)生的危險因素，這可能是因為睡眠質(zhì)量差可引起負面情緒，誘發(fā)內(nèi)分泌紊亂，加之肥胖因素，可能引起胰島素抵抗，抑制卵泡生長，導(dǎo)致暫時性不孕。因而患者應(yīng)調(diào)整作息，合理飲食，增加運動次數(shù)，以此改善睡眠質(zhì)量、體質(zhì)量，有利于促進疾病恢復(fù)。

本研究結(jié)果顯示家庭關(guān)系差是DOR 發(fā)生的危險因素。家庭氛圍良好可減少不良情緒生成，有助于改善性激素紊亂狀態(tài)[14]。臨床醫(yī)師應(yīng)注重家庭整體系統(tǒng)干預(yù)，指導(dǎo)、鼓勵家庭成員間溝通，有助于更好實現(xiàn)家庭各項功能。本研究顯示泌尿生殖系統(tǒng)感染史是DOR 發(fā)生的危險因素，這與許曉東等[15]研究報道相似。泌尿生殖系統(tǒng)感染可能誘發(fā)輸卵管炎、盆腔炎，增加不孕癥女性DOR 發(fā)生風險。本研究中月經(jīng)初潮年齡>13歲是DOR的保護因素，與Mohana等[16]研究報道相似。這可能是因為月經(jīng)初潮時間較晚女性對衛(wèi)生或性生活知識的認知較為全面，可減少生殖道感染發(fā)生，進而降低不孕風險。DOR與機體免疫功能異常有關(guān)，T 淋巴細胞亞群可參與卵泡發(fā)育、閉鎖過程，進而影響卵巢儲備功能[17]。本研究結(jié)果顯示，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平異常是DOR 發(fā)生的影響因素。臨床醫(yī)師應(yīng)密切監(jiān)測T 淋巴細胞亞群水平，制定合理干預(yù)方案，及時糾正T 淋巴細胞亞群紊亂狀態(tài)。本研究根據(jù)影響因素建立Logistic 預(yù)測模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該模型預(yù)測DOR的AUC為0.893，同時驗證人群進行模型驗證時，其預(yù)測DOR 的AUC 為0.911，表明該模型對不孕癥女性DOR具有較高預(yù)測效能，可為臨床識別高危人群、制定個性化預(yù)防管理措施提供可靠依據(jù)。

綜上所述，BMI≥23.36 kg/m2、有子宮內(nèi)膜異位癥史、睡眠質(zhì)量差、婦科手術(shù)史、家庭關(guān)系差、泌尿生殖系統(tǒng)感染史、較低文化程度、月經(jīng)初潮年齡<13 歲、CD4+<34.64%、CD4+/CD8+<1.13、CD3+≥70.88%是DOR 的危險因素，臨床應(yīng)針對上述危險因素及時干預(yù)，有助于早期防治DOR。