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    精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下母方案設(shè)計(jì)臨床應(yīng)用的范圍綜述

    2023-08-08 08:12:36葉琴周立霞劉寧
    護(hù)理學(xué)報(bào) 2023年13期
    關(guān)鍵詞:檢索文獻(xiàn)方案

    葉琴,周立霞,劉寧

    [1.遵義醫(yī)科大學(xué)珠海校區(qū) 護(hù)理學(xué)系,廣東 珠海 519041;2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬第五(珠海)醫(yī)院 腫瘤科,廣東 珠海 519041]

    2023 年1 月,Nature Medicine 發(fā)表了“The next generation of evidence-based medicine”[1],指出下一代循證醫(yī)學(xué)發(fā)展方向。重點(diǎn)提到了臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的發(fā)展和未來(lái)臨床試驗(yàn)的方向—“母方案”設(shè)計(jì)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trials, RCT)曾是評(píng)價(jià)治療功效的黃金標(biāo)準(zhǔn)[2]。但由于基因組學(xué)技術(shù)、腫瘤生物學(xué)、計(jì)算分析的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展推動(dòng)了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,產(chǎn)生了新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法[3]。在目前“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”時(shí)代背景下,RCT 自身存在的研究對(duì)象代表性問(wèn)題、過(guò)于“苛刻”的研究設(shè)計(jì)、研究對(duì)象的選擇等缺陷日益明顯[4]。此外,RCT 是在相對(duì)“孤立環(huán)境”和“信息孤島”內(nèi)設(shè)計(jì)的,較多臨床問(wèn)題仍未解決,傳統(tǒng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)范式須適應(yīng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展?!澳阜桨浮保ɑ蚍Q“主方案”)設(shè)計(jì)是高效、科學(xué)的臨床試驗(yàn)新模式,設(shè)計(jì)解決多個(gè)臨床問(wèn)題的總體方案[5]。包括籃式試驗(yàn)(basket trial)、傘式試驗(yàn)(umbrella trial)、平臺(tái)試驗(yàn)(platform trial)和主觀察試驗(yàn)(master observational trial, MOT)[1]。每一項(xiàng)都是獨(dú)立的試驗(yàn)設(shè)計(jì)?;@式試驗(yàn)是針對(duì)多種疾病類型評(píng)估靶向治療;傘式試驗(yàn)用于評(píng)估針對(duì)同一疾病實(shí)體多種靶向療法,并根據(jù)分子結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行分層;平臺(tái)試驗(yàn)是多臂、多階段的研究設(shè)計(jì),將幾個(gè)干預(yù)組與一個(gè)共同的對(duì)照組進(jìn)行比較,且沒(méi)有明確的結(jié)束日期[4];主觀察試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性觀察性研究設(shè)計(jì),廣泛接受獨(dú)立于生物標(biāo)志物特征的患者,并收集每個(gè)參與者的綜合數(shù)據(jù)[1]。

    “母方案”克服了RCT 的“經(jīng)典”范式,提高了藥物開發(fā)評(píng)估的速度,未來(lái)將成為臨床試驗(yàn)方法的標(biāo)準(zhǔn)[3],但目前國(guó)內(nèi)護(hù)理研究者對(duì)母方案設(shè)計(jì)的認(rèn)識(shí)較為局限。鑒于此,為推動(dòng)母方案試驗(yàn)設(shè)計(jì)的發(fā)展,全面解讀母方案并將其設(shè)計(jì)引入國(guó)內(nèi)護(hù)理研究,本研究根據(jù)Arksey 和O’Malley[6]2005 年提出的范圍綜述的報(bào)告框架,對(duì)母方案應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述,進(jìn)一步明確當(dāng)前母方案相關(guān)研究的進(jìn)展和未來(lái)研究方向,為護(hù)理研究提供新思路。

    1 資料與方法

    1.1 確定研究問(wèn)題 本研究基于Arksey 和O’Malley[6]提出的范圍綜述報(bào)告框架,明確研究問(wèn)題如下:母方案的設(shè)計(jì)方法是什么?母方案目前已被應(yīng)用于哪些醫(yī)療領(lǐng)域? 如何應(yīng)用母方案進(jìn)行護(hù)理研究?1.2 檢索策略 檢索策略采用澳大利亞JBI 循證衛(wèi)生保健中心推薦的范圍綜述文獻(xiàn)檢索步驟[7]。

    1.2.1 初步檢索策略 根據(jù)研究目的,以“母方案”為中文檢索詞,以“master protocols”為英文檢索詞,在中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed 等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行初步主題詞檢索,并根據(jù)文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞確定最終檢索策略。

    1.2.2 系統(tǒng)檢索 檢索策略如下:“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”、“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”、“母方案/主方案”、“籃式試驗(yàn)/桶子試驗(yàn)”、“傘試驗(yàn)/傘式試驗(yàn)/雨傘試驗(yàn)”、“平臺(tái)試驗(yàn)”、“主觀察試驗(yàn)”為中文檢索詞;以 “precision medicine”“translational medicine”“master protocols”“umbrella trial”“platform trial”“basket trial”“master observational trial”為英文檢索詞,對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science 進(jìn)行檢索,檢索策略根據(jù)各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)自身特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整,檢索時(shí)限為從建庫(kù)至2023 年4 月。以PubMed 為例,檢索策略見圖1。

    圖1 PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略

    1.2.3 補(bǔ)充檢索 采用引文追溯法,對(duì)納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充檢索。

    1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)醫(yī)療領(lǐng)域內(nèi)涉及母方案臨床應(yīng)用的相關(guān)文獻(xiàn);(2)文獻(xiàn)語(yǔ)言為中、英文。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)研究主題為母方案設(shè)計(jì)內(nèi)涵;(2)文獻(xiàn)信息不全的文獻(xiàn),無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn);(3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);(4)文獻(xiàn)類型不符的文獻(xiàn),如會(huì)議文獻(xiàn)、研究計(jì)劃書、綜述類等。

    1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2 名研究者對(duì)檢索的文獻(xiàn)按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,首先閱讀題目和摘要進(jìn)行初步篩選,對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀,如有異議的文獻(xiàn),則與第3 名研究人員共同討論分析,再?zèng)Q定是否納入。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行一般資料提取,內(nèi)容包括:作者信息、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究對(duì)象、干預(yù)手段等。對(duì)提取結(jié)果中文獻(xiàn)的一般信息采用描述性分析,對(duì)母方案的設(shè)計(jì)方法、母方案的設(shè)計(jì)特點(diǎn)、應(yīng)用領(lǐng)域等結(jié)果采用主題分析法進(jìn)行描述。

    2 結(jié)果

    2.1 納入研究的基本情況 初檢得到1 253 篇文獻(xiàn),導(dǎo)入Zotero 6.0 中,去除重復(fù)文獻(xiàn)224 篇;閱讀題目和摘要去除677 篇;閱讀全文后排除248 篇:與研究目的不符186 篇,文獻(xiàn)類型不符58 篇,文獻(xiàn)信息不全、無(wú)法獲取全文4 篇,最終納入104 篇文獻(xiàn),其中包括101 篇英文文獻(xiàn),3 篇中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖2。

    圖2 文獻(xiàn)篩選流程

    2.2 納入研究基本特征 本研究納入的文獻(xiàn)中,關(guān)于母方案應(yīng)用于臨床的文獻(xiàn)發(fā)文時(shí)間為2008—2023 年,在2020 年之前相關(guān)領(lǐng)域發(fā)文量相對(duì)較少,年發(fā)文量均在10 篇以下,從2020 年開始迅速增多,并在2022 年達(dá)到峰值 (n=31),2020—2022 年3 年間的總發(fā)文量(n=76)是2008—2020 年間總發(fā)文量(n=22)的3 倍以上。文獻(xiàn)來(lái)自18 個(gè)國(guó)家,主要集中在美國(guó)(n=44)、英國(guó)(n=25)、中國(guó)(n=7)等國(guó)家。具 體文獻(xiàn)特征匯總見表1。

    表1 文獻(xiàn)基本特征匯總表

    2.3 母方案設(shè)計(jì)方法

    2.3.1 籃式試驗(yàn) 某種靶點(diǎn)明確的藥物就是一個(gè)籃子,將帶有相同靶基因的不同疾病放進(jìn)一個(gè)籃子里進(jìn)行研究即為籃式試驗(yàn),其本質(zhì)是一種藥物對(duì)應(yīng)不同的疾病或疾病亞型[5]。見圖3(a)。納入的研究中,42 篇研究采用了籃式試驗(yàn)。如:Liu 等[8]采用了籃式試驗(yàn)研究補(bǔ)氣通絡(luò)顆粒治療缺血性腦卒中、穩(wěn)定型心絞痛、糖尿病周圍神經(jīng)病變伴氣虛和血瘀綜合征,研究的主要結(jié)局是第6 周氣虛血瘀綜合征評(píng)分較基線的變化。次要結(jié)局包括3 種疾病和不良事件的客觀結(jié)局測(cè)量。

    圖3 籃式試驗(yàn)、傘式試驗(yàn)、平臺(tái)試驗(yàn)和主觀察試驗(yàn)基本設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)

    2.3.2 傘式試驗(yàn) 與籃式試驗(yàn)對(duì)應(yīng)的是傘式試驗(yàn),如,某種疾病就是一把雨傘,將帶有不同驅(qū)動(dòng)基因的患者置于一把雨傘下。其本質(zhì)是一種疾病對(duì)應(yīng)不同藥物。用于評(píng)估針對(duì)同一疾病實(shí)體多種靶向療法[5],見圖3(b)。本研究中,有8 篇關(guān)于傘式試驗(yàn)的研究。如:Lamb 等[9]利用適應(yīng)性帳篷-傘-桶設(shè)計(jì),跟蹤了參與者的功能健康結(jié)果,為患者創(chuàng)造健康和維持生活方式的改變。

    2.3.3 平臺(tái)試驗(yàn) 平臺(tái)試驗(yàn)旨在提供開放的研究平臺(tái),將幾個(gè)干預(yù)組與一個(gè)共同的對(duì)照組進(jìn)行比較,且沒(méi)有明確的結(jié)束日期[10],如果一種干預(yù)方法顯著優(yōu)于現(xiàn)有對(duì)照組,則該干預(yù)方法可替代成為新對(duì)照組,并在相同試驗(yàn)結(jié)構(gòu)中作為新參照[11]。見圖3(c)。在本研究中,平臺(tái)試驗(yàn)是應(yīng)用最廣的試驗(yàn)設(shè)計(jì),有50 篇關(guān)于平臺(tái)試驗(yàn)的文獻(xiàn),其中有4 篇應(yīng)用于心理學(xué)領(lǐng)域,值得護(hù)理科技人員關(guān)注。如Gold 等[12]認(rèn)為平臺(tái)試驗(yàn)可用于數(shù)字精神健康干預(yù),將對(duì)臨床心理學(xué)產(chǎn)生變革性影響。采用平臺(tái)試驗(yàn)可以加快臨床治療效果的評(píng)估速度,并可比較不同干預(yù)措施在同一疾病中的效果,促進(jìn)臨床心理學(xué)的發(fā)展,提高患者的護(hù)理質(zhì)量。在Werner-Seidler 等[13]的研究中將平臺(tái)試驗(yàn)用于評(píng)估記憶特異性訓(xùn)練(memory specificity training,MEST)相對(duì)于心理教育和支持性咨詢(psychoeducation and supportive counselling, PSC)在重度抑郁癥患者中的有效性和可接受性。主要臨床結(jié)局是3 個(gè)月隨訪時(shí)貝克抑郁量表-II 的癥狀。結(jié)果證明MEST在記憶特異性方面產(chǎn)生了變化并改善了抑郁癥狀。Wells 等[14]采用平臺(tái)試驗(yàn)對(duì)難治性抑郁癥患者實(shí)施了針對(duì)注意力控制、反芻、擔(dān)憂和元認(rèn)知信念的元認(rèn)知療法 (metacognitive therapy, MCT)。結(jié)果表明,MCT 是一種簡(jiǎn)短而有效的治療方法,并為更明確的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供了先例。

    2.3.4 主觀察試驗(yàn) 主觀察試驗(yàn)是一種前瞻性、觀察性研究設(shè)計(jì),并嘗試與真實(shí)世界數(shù)據(jù)(real-world data,RWD)結(jié)合[1]。見圖3(d)。ROOT(registry of oncology outcomes associated with testing and treatment)試驗(yàn)是主觀察試驗(yàn)的首批實(shí)例之一[15]。該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)收集方法與當(dāng)前醫(yī)務(wù)人員工作流程吻合,提高工作效率。同時(shí),ROOT 將提供共享數(shù)據(jù)訪問(wèn),以推進(jìn)精確醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

    2.4 母方案設(shè)計(jì)特點(diǎn) 母方案下4 個(gè)子試驗(yàn)的區(qū) 別、優(yōu)勢(shì)及局限進(jìn)行對(duì)比,見表2。

    表2 籃式試驗(yàn)、傘試驗(yàn)、平臺(tái)試驗(yàn)和主觀察試驗(yàn)的異同點(diǎn)、優(yōu)勢(shì)及局限對(duì)比

    2.5 母方案的應(yīng)用領(lǐng)域 近年,母方案發(fā)展迅速,本次納入的研究中,涉及腫瘤學(xué)(54 篇)、COVID-19(30 篇)、中醫(yī)藥(4 篇)、心理學(xué)(4 篇)、健康(1 篇)、血液系統(tǒng)(2 篇)、循環(huán)系統(tǒng)(3 篇)、創(chuàng)傷后出血(1 篇)、呼吸系統(tǒng)疾?。? 篇)及傳染病系統(tǒng)(3 篇)。國(guó)內(nèi)學(xué)者將母方案與中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)相結(jié)合,在一定程度上促進(jìn)了中醫(yī)的發(fā)展。趙晨等[18]基于同證候系疾病病機(jī)的相通性,引入新式母方案臨床研究設(shè)計(jì)方法,在研究多種干預(yù)治療多個(gè)同證候系疾病的同時(shí),評(píng)價(jià)了各個(gè)疾病間可能存在的演進(jìn)情況;在保留中醫(yī)真實(shí)世界診療特征的基礎(chǔ)上,為證候評(píng)價(jià)提供了可行性思路。陳瑩等[19]指出了籃式試驗(yàn)在中醫(yī)藥臨床研究中的應(yīng)用和優(yōu)勢(shì)。在中醫(yī)藥領(lǐng)域引入籃式試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法,為以證統(tǒng)病領(lǐng)域提供設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn),在研究同一種方藥治療多個(gè)同證候系疾病的同時(shí),亦可發(fā)掘方藥干預(yù)證候的潛在機(jī)制,并探索不同疾病間可能存在的演化關(guān)系,反映中醫(yī)真實(shí)世界的診療特征。最初母方案研究的對(duì)象主要針對(duì)各類腫瘤,如肺癌、乳腺癌、胰腺癌等[20]。隨著母方案的發(fā)展,研究對(duì)象可為其他疾病,如哮喘、神經(jīng)退行性疾病等。

    3 小結(jié)

    未來(lái)的臨床試驗(yàn)需對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、調(diào)整、監(jiān)測(cè)、報(bào)告和監(jiān)督方式進(jìn)行優(yōu)化,以獲得最佳證據(jù)。母方案的發(fā)展是臨床研究的一大變革,其試驗(yàn)?zāi)J酱龠M(jìn)了腫瘤學(xué)、血液學(xué)、中醫(yī)及COVID-19 等臨床研究的發(fā)展,但目前在護(hù)理領(lǐng)域研究較少。但平臺(tái)試驗(yàn)可應(yīng)用于臨床心理學(xué)領(lǐng)域。如數(shù)字心理健康干預(yù)、元認(rèn)知療法和記憶特異性訓(xùn)練。傘式試驗(yàn)和籃式試驗(yàn)(桶子試驗(yàn))可用于健康領(lǐng)域,追蹤健康結(jié)果,使用系統(tǒng)生物學(xué)形式主義和功能醫(yī)學(xué)臨床方法開發(fā)和實(shí)施個(gè)性化健康計(jì)劃,探索個(gè)性化生活方式醫(yī)學(xué)方法對(duì)功能健康決定因素的影響。值得注意的是,REMAPCAP[21]是護(hù)理研究人員可借鑒的平臺(tái)設(shè)計(jì)的經(jīng)典研究案例。提示護(hù)理研究人員可以在未來(lái)的研究中,充分利用互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療,基于網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建患者篩選平臺(tái),在研究設(shè)計(jì)上可設(shè)立一個(gè)對(duì)照組,多個(gè)護(hù)理干預(yù)方案,根據(jù)期中分析決定添加或者終止某種護(hù)理干預(yù)方案。其研究設(shè)計(jì)為疾病的多種護(hù)理干預(yù)方案提供了方法學(xué)支持。國(guó)內(nèi)護(hù)理研究者應(yīng)重視對(duì)母方案設(shè)計(jì)內(nèi)涵的解讀,并在其指導(dǎo)下開展相關(guān)研究,優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì),提升護(hù)士創(chuàng)新行為,積極尋找新的方法和技術(shù),解決臨床護(hù)理問(wèn)題,適應(yīng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

    母方案設(shè)計(jì)仍存在局限性,其中有關(guān)患者篩查和臨床試驗(yàn)的生物標(biāo)志物的驗(yàn)證仍存在缺陷,且其試驗(yàn)設(shè)計(jì)需方法學(xué)專家、統(tǒng)計(jì)學(xué)專家與臨床研究者相互協(xié)作,故周轉(zhuǎn)時(shí)間長(zhǎng),相關(guān)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)成本較高,目前臨床護(hù)理研究使用較少。國(guó)內(nèi)護(hù)理研究者對(duì)母方案設(shè)計(jì)的認(rèn)識(shí)較為局限,本文希望通過(guò)解讀母方案并將其設(shè)計(jì)引入國(guó)內(nèi)護(hù)理研究,期待為我國(guó)臨床護(hù)理實(shí)踐帶來(lái)借鑒。

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