惡性腹水與卵巢癌轉(zhuǎn)移、耐藥相關(guān)性研究進(jìn)展

吳怡楠,徐友娣,李玉娟

[南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院) 婦產(chǎn)科,江蘇 南京 210006]

腹腔內(nèi)大量液體積聚稱(chēng)腹腔積液,臨床上也稱(chēng)為腹水。由惡性腫瘤局部浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移引起的腹腔積液稱(chēng)惡性腹水,惡性腹水通常與卵巢、子宮內(nèi)膜、結(jié)直腸、胃、胰腺和腹膜惡性腫瘤相關(guān),其出現(xiàn)往往提示腫瘤進(jìn)展至晚期,是預(yù)后不良的標(biāo)志。惡性腹水可引起呼吸困難甚至窘迫、腹部壓痛和疼痛、惡心厭食、疲勞以及運(yùn)動(dòng)障礙等多種癥狀,極大程度上降低了患者的生活質(zhì)量。同時(shí)體液調(diào)節(jié)失衡將導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生水腫、蛋白質(zhì)丟失和嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂。腹腔液體積聚還會(huì)促使腹部感染和敗血癥的發(fā)生、發(fā)展,尤其是在晚期惡性腫瘤患者中[1]。卵巢腫瘤(OC)是常見(jiàn)的婦科腫瘤,其中卵巢惡性腫瘤起病隱匿,晚期缺乏有效治療手段,因此致死率高居?jì)D科惡性腫瘤之首[2]。卵巢上皮癌(EOC)是臨床上常見(jiàn)的卵巢惡性腫瘤,組織學(xué)上可分為Ⅰ型(低級(jí)別漿液性、黏液性、低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣、透明細(xì)胞)和Ⅱ型(低分化、癌肉瘤、高級(jí)別漿液性、高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣),其中最常見(jiàn)且最具侵襲性的亞型是高級(jí)別漿液性卵巢癌(HGSOC)[3]。大多數(shù)初次診斷的HGSOC患者和幾乎所有復(fù)發(fā)病例中均存在惡性腹水,且腹水出現(xiàn)的頻率越高、量越大,提示預(yù)后越差[4]。惡性腹水中包含大量細(xì)胞與非細(xì)胞成分,可通過(guò)多種途徑影響細(xì)胞代謝,導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移、化療耐藥以及減瘤手術(shù)可切除性降低,作者將對(duì)惡性腹水在卵巢癌的發(fā)展中如何作用,以及其與卵巢癌轉(zhuǎn)移、耐藥相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 卵巢癌腹水

1.1 腹水的產(chǎn)生與組成

腹膜是覆蓋于腹、盆腔內(nèi)壁及大部分腹、盆腔器官表面的一層漿膜,由間皮細(xì)胞和少量結(jié)締組織構(gòu)成。腹膜含有豐富的毛細(xì)血管及淋巴管,其中毛細(xì)血管通過(guò)膜上大量孔狀結(jié)構(gòu)進(jìn)行細(xì)胞和物質(zhì)交換,腹膜液則經(jīng)漿膜層上的淋巴管開(kāi)口被吸收。在生理?xiàng)l件下,腹膜腔內(nèi)大約存在100 ml的游離液體以潤(rùn)滑漿膜表面。腹膜腔內(nèi)液體平衡主要受門(mén)靜脈壓力、滲透壓、水鈉平衡以及血管對(duì)大分子物質(zhì)和細(xì)胞通透性的影響。正常情況下,幾乎2/3的腹膜液通過(guò)分布于膈下的淋巴管被重吸收。最終,在胸內(nèi)負(fù)壓的作用下,腹膜液通過(guò)縱隔淋巴管和右胸導(dǎo)管到達(dá)右鎖骨下靜脈[1]。

卵巢癌腹水的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜且受多種因素影響,目前人們普遍認(rèn)為腹水積聚是淋巴管阻塞、毛細(xì)血管通透性增加以及腫瘤細(xì)胞和活化的間皮細(xì)胞分泌可溶性因子的綜合結(jié)果。惡性腹水作為一種特殊的基質(zhì),含有相當(dāng)豐富的細(xì)胞成分與非細(xì)胞成分,主要包括單個(gè)或成團(tuán)的腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、間皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、多種免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞,以及無(wú)細(xì)胞DNA和白介素6、8、10(IL6、8、10),血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF),腫瘤壞死因子(TNF),腫瘤生長(zhǎng)因子(TGF),干擾素(IFN)等多種信號(hào)分子[5]。這些信號(hào)分子由腹水中的細(xì)胞代謝產(chǎn)生,并通過(guò)各種途徑介導(dǎo)細(xì)胞行為。

1.2 腹水中的信號(hào)分子

腹水中的可溶性信號(hào)分子與卵巢癌經(jīng)各種途徑發(fā)生轉(zhuǎn)移有關(guān),包括腹腔種植轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移。因此,了解這些信號(hào)分子的表征對(duì)理解腹水如何影響卵巢癌進(jìn)展以及協(xié)助臨床診斷、分期和預(yù)后判斷至關(guān)重要。研究表明,卵巢癌腹水環(huán)境中存在多種細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子。與良性腹水、正?；蚧疾⊙逑啾?卵巢癌腹水中的一些因子顯著升高[6]。

腹水中發(fā)現(xiàn)的趨化因子包括CCL2、3、4、5、8、22,趨化因子受體包括CCR1、2a、3、4、5、8,其中CCL2最為豐富。促腫瘤生長(zhǎng)因子中,IL4、5、6、8、10、13和TGF-β具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)功能以及血管生成作用;IL6、IL8、IL10、CCL2、IFN-γ和TNF-α升高與不良預(yù)后有關(guān)。目前血清IL6水平升高已被提議作為預(yù)測(cè)晚期卵巢癌總生存期(OS)的獨(dú)立因素[7],其主要通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡、刺激血管生成、增加腫瘤遷移和侵襲以及刺激細(xì)胞增殖參與EOC的進(jìn)展。同時(shí),在卵巢癌的體外研究[8]中,IL6升高被證實(shí)與紫杉醇和順鉑耐藥有關(guān)。此外,新輔助化療可降低血清及腹水IL6和IL8水平并改善生存結(jié)果[9]。卵巢癌患者循環(huán)血漿內(nèi)IL6水平較正常血漿升高超過(guò)2倍;而與血漿相比,惡性腹水中的IL6水平升高接近100倍,這提示卵巢癌腹水是一種高度促進(jìn)轉(zhuǎn)移和炎癥性的環(huán)境[10]。IL6作為腹水中特異性的炎癥細(xì)胞因子,結(jié)合其測(cè)定水平或可優(yōu)化卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)算法(ROMA)——這是一種根據(jù)患者的絕經(jīng)狀態(tài)結(jié)合其血清CA125和人附睪蛋白4(HE4)水平被廣泛應(yīng)用于卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的算法[11]。值得關(guān)注的是,IL6在晚期惡性疾病的鑒別方面最為有效[12]。卵巢癌患者腹水中同時(shí)存在較高水平的IL10,并且當(dāng)IL10水平升高,患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)縮短。然而,近期一項(xiàng)關(guān)于腹水中IL10濃度對(duì)無(wú)細(xì)胞和濃縮腹水再輸注治療(CART)患者預(yù)后影響的研究顯示,CART后IL10水平更高,生存期更長(zhǎng),這一結(jié)果提示IL10水平存在一定的變異性[13]。

VEGF在多種導(dǎo)致惡性腹水的腫瘤中過(guò)度表達(dá),在實(shí)體腫瘤患者腹水和血清中的濃度升高,且與疾病分期呈正相關(guān)[14]。最近一項(xiàng)臨床研究[15]表明,腹腔內(nèi)應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素可提高伴有腹水的胃癌患者的療效和生存率,提示抗血管生成可能是治療惡性腹水的一種新的有效療法,這一結(jié)果為卵巢癌出現(xiàn)惡性腹水時(shí)的治療提供新思路。例如,紫杉醇加卡鉑(TC)是晚期卵巢癌的經(jīng)典化療方案,在此基礎(chǔ)上加入貝伐珠單抗腹腔灌注形成TCB方案。已有研究證實(shí)TCB方案可顯著降低晚期卵巢癌患者血清CA125水平和腹水體積并提高減瘤手術(shù)滿意程度,為延長(zhǎng)PFS和減少術(shù)后并發(fā)癥提供了更有效的治療策略[16]。VEGF是腫瘤血管生成最主要的驅(qū)動(dòng)因素,除此之外,TGF-β、IL6和IL8也被認(rèn)為具有血管刺激性并與PFS呈負(fù)相關(guān)[17]。TGF-β2和TGF-β1在卵巢上皮癌患者的腹水中升高,TGF-β1升高尤為顯著。然而,并不是所有TGF-β超家族成員都會(huì)升高,例如BMP的一個(gè)子集可低于正常循環(huán)中發(fā)現(xiàn)的水平,因此需要謹(jǐn)慎對(duì)待所有的TGF-β超家族成員[18]。TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻斷的治療策略強(qiáng)調(diào)腹水中高TGF-β的存在及其信號(hào)機(jī)制在腹水駐留細(xì)胞中的參與[17],該治療策略不僅在臨床前模型中消除腹水形成,而且抑制VEGF的生成并改善淋巴管對(duì)腹水的引流。除了通過(guò)脈管系統(tǒng)對(duì)腹水發(fā)展的直接作用,TGF-β也是卵巢癌細(xì)胞和多細(xì)胞球體聚集體中上皮間質(zhì)可塑性的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素[19]。此外,TGF-β可調(diào)節(jié)間質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞群的數(shù)量,這將與其他細(xì)胞因子共同增加腫瘤負(fù)擔(dān)并促進(jìn)惡性腹水形成[20]。

細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子源于免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的分泌,病變的宿主組織包括網(wǎng)膜和腹膜器官也參與其中。例如,CD163陽(yáng)性的巨噬細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)卵巢腫瘤微環(huán)境中VEGF、IL6和IL10的分泌來(lái)增強(qiáng)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移[21]。在不同患者和研究之間,被檢測(cè)到的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子的種類(lèi)常常不同,檢測(cè)到的相對(duì)水平也是高度可變的。這提示如果這些可溶性因子在將來(lái)被用作生物及預(yù)后標(biāo)志物,篩選方法需要標(biāo)準(zhǔn)化。

1.3 腹水中的物質(zhì)代謝

EOC患者腹水和體內(nèi)腫瘤模型的代謝組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究強(qiáng)調(diào)了腹水中存在一些具有關(guān)鍵特征的代謝物及其重要性,這些代謝物對(duì)于調(diào)節(jié)腹水中腫瘤和腫瘤相關(guān)細(xì)胞的代謝是不可或缺的。

與良性腹水相比,惡性腹水顯示出不同的代謝庫(kù)。例如,主成分分析可通過(guò)亞油酸和油酸酰胺的存在及高1-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油、膽固醇和神經(jīng)酰胺水平來(lái)區(qū)分卵巢癌腹水和肝硬化腹水。相反,2-羥基異戊酸、羥乙酸鹽、葡萄糖、呋喃糖和果糖在惡性腹水中的含量低于肝硬化腹水[22]。惡性腹水中的葡萄糖、呋喃糖、羥乙酸鹽和果糖水平顯著降低,而3-磷酸甘油和1-磷酸葡萄糖水平增高,這幾種糖代謝中間產(chǎn)物的改變表明腹水駐留細(xì)胞對(duì)葡萄糖的消耗增加[22-23]。

脂質(zhì)積累也是惡性腹水的常見(jiàn)特征[22-24],與腹水駐留細(xì)胞脂肪生成和脂肪酸氧化增加有關(guān)。檢測(cè)到的脂類(lèi)包括腹膜組織中的脂肪細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞進(jìn)行脂質(zhì)生物合成所產(chǎn)生的長(zhǎng)鏈脂肪酸,同時(shí)也包括信號(hào)傳導(dǎo)脂質(zhì)。長(zhǎng)鏈脂肪酸的類(lèi)型似乎也是腹水特有的。脂質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn),不飽和脂肪酸(UFA)較飽和脂肪酸(SFA)在患者腹水中的積累水平更高。此外,在特定條件下的腹水或網(wǎng)膜衍生培養(yǎng)基培養(yǎng)的卵巢癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn),UFAs/SFAs增高[24]。腹水中較高的UFA水平可能反映了長(zhǎng)鏈脂肪酸的生物合成增加,它被合成、儲(chǔ)存并用作腫瘤細(xì)胞β氧化的燃料。腹水中富含的多不飽和脂肪酸包括前列腺素、羥基二十碳四烯酸、白三烯、亞油酸、二十二碳六烯酸和前列腺素E2。

磷脂在EOC腹水中也被檢測(cè)到。與良性腹水相比,惡性腹水中的溶血磷脂酸(LPA)和鞘氨醇1-磷酸(S1P)水平升高,而高水平LPA與不良結(jié)局有關(guān)[25]。此外,惡性腹水中的鈣非依賴(lài)性磷脂酶2(PLA2)活性更高。PLA2對(duì)磷脂酰膽堿(PtdCho)的分解至關(guān)重要,可生成溶血磷脂酰膽堿(lyso-PtdCho),lyso-PtdCho在惡性腹水中的含量較良性腹水更高[26]。

其他代謝中間產(chǎn)物在惡性腹水中也發(fā)生顯著改變。體內(nèi)腫瘤研究發(fā)現(xiàn),β-羥丁酸(BHB)在腹水中的含量升高[27];BHB是脂肪酸分解氧化的中間產(chǎn)物之一,由乙酰乙酸經(jīng)β-羥丁酸脫氫酶催化還原而成的一種酮體。與肝硬化腹水相比,2-羥基異戊酸是惡性腹水中消耗最多的代謝物之一,但其減少的原因尚不清楚[23]。許多代謝物如氨基酸等變化的原因和產(chǎn)生的后果仍需進(jìn)一步調(diào)查和分析。

2 惡性腹水與卵巢癌轉(zhuǎn)移及耐藥的相關(guān)性

2.1 惡性腹水與卵巢癌轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

卵巢惡性腫瘤可通過(guò)血行轉(zhuǎn)移或淋巴轉(zhuǎn)移,但大多數(shù)卵巢癌主要通過(guò)腹膜腔種植轉(zhuǎn)移。這種跨體腔擴(kuò)散往往更加迅速,因?yàn)閻盒约?xì)胞可依據(jù)腹膜液體動(dòng)力學(xué)到達(dá)腹膜間皮層進(jìn)行播種。這種被動(dòng)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致細(xì)胞沉積物優(yōu)先分布于仰臥位腹腔內(nèi)液體積聚的區(qū)域(道格拉斯腔和右膈下),以及如網(wǎng)膜這種持續(xù)廣泛暴露于腹水的區(qū)域,從而引起繼發(fā)性腹膜癌[28]。這是一種更加彌漫廣泛的轉(zhuǎn)移形式,會(huì)對(duì)手術(shù)的可切除性產(chǎn)生不利影響。

惡性腹水富含促腫瘤的細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子和蛋白酶,因此被認(rèn)為是腫瘤微環(huán)境的一種獨(dú)特形式,這一特征因其在轉(zhuǎn)移耐藥中的重要性而得到認(rèn)可。從卵巢癌患者惡性腹水中提取的無(wú)細(xì)胞上清液顯示,通過(guò)下調(diào)鈣黏蛋白E、間隙連接蛋白43、封閉蛋白和橋黏連蛋白的表達(dá),從而降低間皮細(xì)胞之間緊密連接的強(qiáng)度,協(xié)助跨間皮遷移、促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程[29]。還有更廣泛的證據(jù)表明,腹水通過(guò)將癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦杉?xì)胞樣表型,參與促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。卵巢上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)表型本是正常生理過(guò)程的一部分,這一過(guò)程增強(qiáng)了細(xì)胞活力和增殖,以便在釋放卵母細(xì)胞時(shí)修復(fù)表面上皮細(xì)胞。EOC患者常在早期發(fā)生腹膜周?chē)址?而腫瘤干細(xì)胞具有自我更新和分化的能力,從而提高了它們對(duì)化療的耐受性,尤其是在多細(xì)胞球體中。因此,EMT一直被認(rèn)為是卵巢癌侵襲、轉(zhuǎn)移和化療耐藥的主要因素[30]。最近有研究表明蛋白L-異天冬氨酸-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(PCMT1)為卵巢癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子。PCMT1是一種蛋白質(zhì)修復(fù)中的關(guān)鍵酶,其從卵巢癌細(xì)胞中釋放并與細(xì)胞外基質(zhì)中的層黏連蛋白β3(LAMB3)連接,通過(guò)激活整合素-FAK-Src途徑促進(jìn)癌細(xì)胞黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移。此項(xiàng)研究的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果還顯示,PCMT1過(guò)度表達(dá)與腹水形成有關(guān),且其表達(dá)與卵巢癌的轉(zhuǎn)移分期呈正相關(guān),提示其血清水平可能成為一項(xiàng)反映卵巢癌轉(zhuǎn)移傾向的標(biāo)志物[31]。

2.2 惡性腹水與卵巢癌耐藥的相關(guān)性

在30多年的使用中,鉑類(lèi)藥物仍然是晚期卵巢癌患者細(xì)胞減滅手術(shù)后最常見(jiàn)的化療選擇。卵巢癌患者通常對(duì)化療反應(yīng)良好,但是腫瘤常會(huì)復(fù)發(fā)。超過(guò)80%的卵巢癌患者化療后復(fù)發(fā),彼時(shí)卻缺乏其他治療選擇,目前這仍是一項(xiàng)重大的臨床挑戰(zhàn)[32]。近期Reader等[33]首次描述了人卵巢癌細(xì)胞和卵巢表面上皮中的微觸手(McTNs)。微觸手是基于微管的突出物,可能影響自由漂浮細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛力和化療耐藥性,是卵巢癌治療的新靶點(diǎn),對(duì)其生物學(xué)的了解可能會(huì)對(duì)改進(jìn)治療有幫助,包括腹腔內(nèi)給藥。復(fù)發(fā)和(或)化療耐藥在臨床上通常表現(xiàn)為腹水進(jìn)展、CA125水平升高,CT或PET-CT掃描表明存在疾病的放射學(xué)證據(jù)。在接受化療時(shí)或在完成一個(gè)治療周期后不久出現(xiàn)腹水被認(rèn)為是不良預(yù)后的標(biāo)志和可能產(chǎn)生化療耐藥性的證據(jù)。

導(dǎo)致腹水和化療耐藥之間關(guān)聯(lián)的一個(gè)潛在因素是高度致瘤細(xì)胞球體的存在[34]。細(xì)胞球體是存在于卵巢癌相關(guān)腹水中并可以從中分離出來(lái)的細(xì)胞(癌細(xì)胞和非癌細(xì)胞)的聚集體。球體的大小和結(jié)構(gòu)可以變化。在球體模型系統(tǒng)中已被證實(shí)化療藥物的使用和經(jīng)典細(xì)胞毒藥物的功效會(huì)受到限制[35]。一項(xiàng)研究[36]表明,與卵巢癌細(xì)胞系的單細(xì)胞群相比,球形細(xì)胞群對(duì)順鉑的耐藥性要高出4倍。由于較深的核心細(xì)胞缺氧,球體內(nèi)的靜止?fàn)顟B(tài)也被假定為與化療耐藥有關(guān)。也有研究[37]表明,球體的核心實(shí)際上可能由間皮細(xì)胞而非腫瘤細(xì)胞主導(dǎo),因此,需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明靶向球體是否為有用的治療策略。另外,球形和單層卵巢癌細(xì)胞之間的DNA穩(wěn)定性、基因轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳模式存在差異,這可能提示二者之間的藥物敏感性和轉(zhuǎn)移潛力也存在差異[38],而這些差異的實(shí)際意義尚待確定。

越來(lái)越多的證據(jù)表明,腹水的非腫瘤成分在促使化療耐藥的發(fā)生方面具有重要意義,如腹水中的膽固醇會(huì)上調(diào)卵巢癌細(xì)胞系中多藥耐藥蛋白1(MDR1)外排泵的表達(dá),反之膽固醇的消耗可抑制順鉑耐藥的發(fā)生[39]。然而,在大多數(shù)被研究的細(xì)胞系中,膽固醇消耗與紫杉醇耐藥的發(fā)生沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)。因此,在與實(shí)際應(yīng)用一致的情況下,膽固醇誘導(dǎo)的順鉑耐藥的重要性尚未得到證實(shí)。

3 腹水與卵巢癌預(yù)后

影響卵巢癌預(yù)后最重要的因素是原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤的可切除性,在腫瘤最佳切除的情況下患者生存率最高。腫瘤晚期腹水的存在會(huì)使減瘤手術(shù)可切除性降低,且會(huì)縮短患者的PFS及OS。一些研究[40-41]發(fā)現(xiàn),沒(méi)有或僅有少量腹水出現(xiàn)的卵巢癌患者其生存期往往更長(zhǎng)。

腹水可存在于所有卵巢癌亞型中[4]。然而在大多數(shù)已發(fā)表的研究中,可能由于隊(duì)列規(guī)模較小,對(duì)多種卵巢癌亞型以及腹水與PFS和(或)OS之間關(guān)系的分析并未根據(jù)亞組進(jìn)行分層。因此目前尚不能明確腹水在一些罕見(jiàn)的卵巢癌亞型及其進(jìn)展中的重要性。腹水的存在與疾病程度顯著相關(guān),超過(guò)90%的Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌患者存在腹水。少數(shù)研究將低級(jí)別漿液性卵巢癌(LGSOC)與HGSOC進(jìn)行比較,結(jié)果顯示兩個(gè)級(jí)別的腫瘤患者腹水存在顯著差異,HGSOC患者的腹水發(fā)病率更高[4]。

很多研究還對(duì)術(shù)中腹水量與手術(shù)結(jié)果和復(fù)發(fā)模式之間的關(guān)系進(jìn)行了調(diào)查,發(fā)現(xiàn)腹水量較大的患者OS明顯縮短。一項(xiàng)包含685例患者的大型研究[42]表明,腹水量>2 L的患者PFS和OS顯著縮短。2019年一項(xiàng)對(duì)210例HGSOC患者的分析發(fā)現(xiàn),少量腹水(定義為<200 ml)較大量腹水(定義為>1 L)患者的CA125水平更低、手術(shù)結(jié)局更好、復(fù)發(fā)時(shí)間間隔更長(zhǎng)[34]。

腹水中的成分也與預(yù)后有關(guān),包括存在的細(xì)胞數(shù)量和類(lèi)型以及信號(hào)分子。正如前文所述,IL6、IL8、VEGF以及TGF水平升高與不良預(yù)后相關(guān),而IL10在不同研究中的結(jié)果存在一定差異。腹水中的腫瘤細(xì)胞聚集體可能會(huì)導(dǎo)致化療失敗和預(yù)后不良。免疫細(xì)胞的存在及其數(shù)量也會(huì)影響預(yù)后。據(jù)報(bào)道,CD4+/CD8+降低以及CD8+效應(yīng)T細(xì)胞水平升高與更長(zhǎng)的PFS有關(guān)[43],這強(qiáng)調(diào)了腹水中發(fā)生的細(xì)胞相互作用與疾病進(jìn)展之間的關(guān)系。研究腹水來(lái)源的信號(hào)分子和細(xì)胞圖譜在化療過(guò)程中、病情緩解期和復(fù)發(fā)期如何變化會(huì)提供十分寶貴而有效的信息,這些信息經(jīng)過(guò)更深入的研究或許可成為可靠的預(yù)后標(biāo)志,并在未來(lái)為不同的治療策略提供指示。