2022 ITAC 國際臨床實(shí)踐指南：癌癥（包括合并新冠肺炎患者）相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的治療和預(yù)防解讀

付榮鳳（Fu Rongfeng），薛峰（Xue Feng）

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所），實(shí)驗(yàn)血液學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，細(xì)胞生態(tài)海河實(shí)驗(yàn)室，天津市血液病基因治療研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病基因治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300020

癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞癥（ venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成、肺栓塞和中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)的VTE，是癌癥患者進(jìn)展后的第二大死因［1?2］。 癌癥相關(guān)VTE 的風(fēng)險(xiǎn)從早期癌癥患者的3%～5%到轉(zhuǎn)移癌患者的30%不等［3］。 血栓形成和癌癥國際倡議組（International Initiative on Thrombosis and Cancer，ITAC）是一個(gè)獨(dú)立的學(xué)術(shù)專家工作組，旨在建立防治癌癥相關(guān)VTE 的全球共識。 ITAC 于2013 年制定了首個(gè)基于循證醫(yī)學(xué)的國際臨床實(shí)踐指南，為住院及門診癌癥相關(guān)VTE 患者的管理提出循證指導(dǎo)［4］。 2016 年更新版指南關(guān)于新型口服抗凝藥在門診腫瘤患者VTE 治療中的應(yīng)用提出了建議［5］。 2019 年更新版指南增加了VTE風(fēng)險(xiǎn)分層數(shù)據(jù)及門診腫瘤患者的一級VTE 預(yù)防策略［6］。 自2019 年12 月以來，全球爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎，COVID?19）成為重大的全球性公共衛(wèi)生事件。 新冠肺炎引起的血栓栓塞并發(fā)癥是導(dǎo)致病情突然惡化和死亡的主要原因之一［7?8］。2022 年新版ITAC 指南于2022 年7 月發(fā)表于《柳葉刀?腫瘤學(xué)》［1］，該指南涵蓋了治療和預(yù)防癌癥相關(guān)VTE 的新證據(jù)，其中也包括了合并新冠肺炎的癌癥患者。 筆者將對2022 ITAC 指南的制定流程及治療推薦做出解讀，以期臨床工作者更好地理解和遵循指南。

1 指南的制定過程

2022 ITAC 指南制定小組由來自不同專業(yè)的19名獨(dú)立國際學(xué)術(shù)專家組成，使用PICO（population，intervention，comparator 和outcomes）模型來制定具體的臨床問題并確定感興趣的結(jié)果。 指南利用MEDLINE、Embase 數(shù)據(jù)庫對1996 年1 月1 日至2022 年1 月2 日的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，并檢索Cochrane中心登記的臨床對照試驗(yàn)，主要終點(diǎn)是VTE（包括新發(fā)或復(fù)發(fā)性VTE）、大出血和輕微出血、血小板減少和死亡的發(fā)生率，由87 名成員組成的獨(dú)立的多學(xué)科咨詢小組嚴(yán)格審查了該指南，該指南也得到了國際血栓和止血學(xué)會的認(rèn)可。 采用GRADE 法進(jìn)行證據(jù)等級分級及推薦強(qiáng)度分級。 2022 ITAC 指南還考慮到了經(jīng)濟(jì)因素，考慮因素包括：一種藥物的價(jià)格在世界不同國家和地區(qū)有所不同；在制定強(qiáng)烈推薦建議時(shí)，患者的受益優(yōu)先于衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)；抗凝劑成本明顯少于癌癥治療成本。

2 臨床推薦

2022 ITAC 指南共包括5 類治療和3 類預(yù)防，共39 條建議。

2．1 已確診VTE 的治療

2．1．1 已確診VTE 的初始治療（最初10 d 的抗凝治療） 當(dāng)肌酐清除率≥30 mL／min 時(shí)，推薦低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）用于癌癥相關(guān)VTE 的初始治療（1A 級）。 建議使用LMWH每日一次，除非由于患者本身特點(diǎn)（如出血風(fēng)險(xiǎn)或中度腎功能衰竭）或需要其他干預(yù)（如手術(shù)或改變方案）時(shí)需要每日兩次使用。 當(dāng)需要每日兩次的方案時(shí)，只能使用依諾肝素（1 mg／kg，每日兩次）。

當(dāng)肌酐清除率≥30 mL／min 時(shí)，對于胃腸道或泌尿生殖道出血風(fēng)險(xiǎn)不高的患者，也可以使用利伐沙班或阿哌沙班（在前10 d 內(nèi)）或依度沙班（在至少5 d 的腸外抗凝后開始）進(jìn)行癌癥相關(guān)VTE 的初始治療（1A 級）。

普通肝素在以下情況也可用于癌癥相關(guān)VTE患者的初始治療：①患者有LMWH 禁忌證或直接口服抗凝劑禁忌證；②無法獲得LMWH 或直接口服抗凝劑。 （2C 級）。

磺達(dá)肝癸鈉也可用于癌癥相關(guān)VTE 患者的初始治療（2D 級）。

溶栓治療只能在患者個(gè)體具體情況的基礎(chǔ)上考慮，并需要特別注意禁忌證，尤其是出血風(fēng)險(xiǎn)，比如腦轉(zhuǎn)移患者（指導(dǎo)）。 在使用溶栓藥之前，建議有經(jīng)驗(yàn)的專家提供意見，并且在具有專業(yè)醫(yī)療人員的中心進(jìn)行。

在VTE 的初始治療中，當(dāng)有抗凝治療禁忌證時(shí)，或者在最佳抗凝治療下反復(fù)發(fā)生肺栓塞的情況下，則可以考慮使用下腔靜脈濾器。 建議定期重新評估抗凝治療禁忌證，安全時(shí)應(yīng)恢復(fù)抗凝治療（指導(dǎo)）。

解讀：

相比于2019 ITAC 指南，新版指南對癌癥相關(guān)VTE 的最初5 ～10 d 的治療中，LMWH 的推薦級別從1B 級上升至1A 級。 此更新主要基于6 項(xiàng)比較LMWH 和直接口服抗凝劑的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)［9?14］，總共納入了1840 例使用LMWH 的患者，進(jìn)一步確認(rèn)了LMWH 在癌癥相關(guān)VTE 治療和預(yù)防中的地位。

對于胃腸道或泌尿生殖道出血風(fēng)險(xiǎn)不高的患者，癌癥相關(guān)VTE 的最初5～10 d 的治療中，直接口服抗凝劑的推薦級別從1B 級上升至1A 級。 除了推薦級別變化，還更新了直接口服抗凝劑的種類，2019 ITAC 指南推薦利伐沙班或依度沙班，而2022 ITAC 指南增加了阿哌沙班。 此更新同樣基于幾項(xiàng)比較LMWH 和直接口服抗凝劑的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)［9?14］。 CARAVAGGIO 試驗(yàn)［9］比較了阿哌沙班和達(dá)肝素鈉在伴有急性近端深靜脈血栓形成或肺栓塞的癌癥患者中的有效性和安全性，治療周期為6 個(gè)月。 結(jié)果表明，阿哌沙班治療癌癥相關(guān)VTE 的療效不劣于達(dá)肝素鈉，并且未增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)。SELECT?D試驗(yàn)結(jié)果［12］發(fā)現(xiàn)與達(dá)肝素鈉組相比，利伐沙班組VTE 復(fù)發(fā)的比例降低，而臨床相關(guān)的非大出血風(fēng)險(xiǎn)增加。 Raskob 等［11］發(fā)現(xiàn)與達(dá)肝素鈉組相比，依度沙班組VTE 復(fù)發(fā)的比例降低，而大出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。 ADAM 研究更關(guān)注直接口服抗凝藥的大出血事件，與達(dá)肝素鈉相比，阿哌沙班在降低VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，并未增加大出血事件的發(fā)生率［13］。 總之，直接口服抗凝劑預(yù)防VTE 復(fù)發(fā)不劣于甚至優(yōu)于LMWH，但仍需關(guān)注出血事件。 推薦劑量：阿哌沙班最初7 d 的劑量為10 mg，每日兩次；利伐沙班最初21 d的劑量為15 mg，每日兩次；使用依度沙班前需要使用5 d 的腸外抗凝劑，通常使用LMWH，然后使用60 mg，每日一次的標(biāo)準(zhǔn)劑量。

相比于2019 ITAC 指南，2022 ITAC 指南中磺達(dá)肝癸鈉、普通肝素、下腔靜脈濾器和溶栓治療的推薦無變化。 與2022 ITAC 指南不同的是，中國腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南（2019 版）與2020 年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）腫瘤患者靜脈血栓防治指南均指出，一旦確診癌癥相關(guān)VTE，在無溶栓禁忌證時(shí)，啟動抗凝治療同時(shí)使用溶栓藥物，有助于減少長期并發(fā)癥，尤其是大面積VTE 患者，考慮直接導(dǎo)管藥物聯(lián)合溶栓治療，但需要注意出血風(fēng)險(xiǎn)［15?16］。

2．1．2 早期（最多至6 個(gè)月）和長期維持（超過6 個(gè)月）治療 當(dāng)肌酐清除率≥30 mL／min 時(shí)，治療癌癥相關(guān)VTE 患者LMWH 優(yōu)于維生素K 拮抗劑（1A 級）。

在沒有比較強(qiáng)的藥物間相互作用或胃腸道吸收障礙的情況下，當(dāng)肌酐清除率≥30 mL／min 時(shí)，建議癌癥患者使用直接口服抗凝劑（依度沙班、利伐沙班或阿哌沙班）（1A 級）。 直接口服抗凝劑應(yīng)慎用于胃腸道惡性腫瘤患者，尤其是上消化道惡性腫瘤患者，因?yàn)楝F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明使用依度沙班和利伐沙班可能會增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。

對已確診VTE 的癌癥患者，LMWH 或直接口服抗凝劑應(yīng)至少使用6 個(gè)月（1A 級）。

6 個(gè)月后，抗凝治療（LMWH、直接口服抗凝劑或維生素K 拮抗劑）終止或繼續(xù)使用應(yīng)該基于對患者的個(gè)體化評估，評估指標(biāo)包括獲益風(fēng)險(xiǎn)比、耐受性、藥物可及性、患者偏好和癌癥活動性（指導(dǎo)）。

解讀：

相比于2019 ITAC 指南，確診癌癥相關(guān)VTE 后的早期（最多至6 個(gè)月）和長期維持（超過6 個(gè)月）治療推薦無更新，但加入了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持直接口服抗凝劑的地位。

雖然LMWH 在預(yù)防癌癥患者VTE 復(fù)發(fā)方面有明確的療效，但每日一次的長期皮下注射給患者的生活帶來了負(fù)擔(dān)。 自2019 ITAC 指南以來，已經(jīng)有3 項(xiàng) 隨 機(jī) 對 照 臨 床 試 驗(yàn)［10，13?14］和11 項(xiàng)meta 分析［17?27］比較了直接口服抗凝劑和LMWH 治療確診VTE 癌癥患者的療效和安全性。 雖然各個(gè)試驗(yàn)的樣本量、癌癥類型、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、主要療效指標(biāo)、治療時(shí)長以及患者長期治療依從性存在差異，但總體來講得出了相對一致的結(jié)論，即不管有癥狀還是無癥狀的VTE 癌癥患者，與LMWH 相比，3 ～6 個(gè)月的直接口服抗凝劑治療在降低VTE 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面不劣于甚至優(yōu)于LMWH，并且不增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)。 需要注意的是，直接口服抗凝劑雖然不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)，但是幾乎所有的meta 分析（只有一項(xiàng)除外［24］）都表明直接口服抗凝劑顯著增加了臨床相關(guān)非大出血的風(fēng)險(xiǎn)（臨床顯性出血，如傷口血腫、瘀斑、消化道出血、咯血、血尿或鼻出血，不符合大出血標(biāo)準(zhǔn)，但與醫(yī)療干預(yù)、研究藥物中斷或停用、日常生活受損相關(guān)），而且胃腸道腫瘤患者的大出血風(fēng)險(xiǎn)高于LMWH［17］。

抗凝療程方面，自2019 ITAC 指南發(fā)布以來，6項(xiàng)涉及LMWH 與直接口服抗凝劑的隨機(jī)對照試驗(yàn)中［9?14］，有5 項(xiàng)抗凝療程至少6 個(gè)月［9，11?14］，因此，不管使用LMWH 還是直接口服抗凝劑，目前仍維持至少6 個(gè)月的療程。 針對抗凝療程，中國腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南（2019 版）也明確指出，腫瘤VET 患者應(yīng)接受3 ～6 個(gè)月以上的抗凝治療，而合并肺栓塞的患者應(yīng)接受6 ～12 個(gè)月以上的治療，對于患有活動性腫瘤或持續(xù)危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)考慮無限期抗凝［15］。

2．1．3 抗凝治療下癌癥患者VTE 復(fù)發(fā)的治療 此部分新的指南未作更新，如果患者已經(jīng)接受抗凝治療，仍有VTE 復(fù)發(fā)，這種情況下可考慮：①將LMWH增加20%～25%或改用直接口服抗凝劑；②對于使用直接口服抗凝劑的，可改用LMWH；③對于使用維生素K 拮抗劑的，可改用LMWH 或直接口服抗凝劑（指導(dǎo)）。 因患者初始選擇的抗凝治療藥物不同，VTE 復(fù)發(fā)后的治療方案需遵循個(gè)體化原則，并且密切監(jiān)測患者血栓癥狀的緩解情況評估治療效果。

2．1．4 癌癥患者導(dǎo)管相關(guān)VTE 的治療 此部分新的指南未作更新。 對于有癥狀的導(dǎo)管相關(guān)VTE，在中心靜脈導(dǎo)管位置良好的情況下，建議抗凝治療至少3 個(gè)月；在這種情況下，建議使用LMWH 治療，目前尚缺乏直接比較LMWH、直接口服抗凝劑和維生素K 拮抗劑治療癌癥患者導(dǎo)管相關(guān)VTE 的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（指導(dǎo)）。 如果在進(jìn)行抗凝治療時(shí)中心靜脈導(dǎo)管功能正常、位置良好且未感染，并且在密切監(jiān)測中觀察到血栓癥狀得到良好緩解的情況下，可以繼續(xù)使用中心靜脈導(dǎo)管（指導(dǎo)）。

2．2 癌癥相關(guān)VTE 的預(yù)防

2．2．1 癌癥患者手術(shù)治療下的VTE 預(yù)防 預(yù)防癌癥患者術(shù)后VTE，推薦LMWH 每日一次（肌酐清除率≥30 mL／min）或低劑量普通肝素每日3 次；藥物預(yù)防應(yīng)在術(shù)前2～12 h 開始，并持續(xù)至少7～10 d；是否存在某種LMWH 優(yōu)于另一種LMWH 目前尚缺乏證據(jù)（1A 級）。

沒有足夠的證據(jù)支持磺達(dá)肝癸鈉（2C 級）或直接口服抗凝劑（2B 級）能夠替代LMWH 預(yù)防癌癥患者術(shù)后VTE。

推薦使用最高預(yù)防劑量的LMWH 預(yù)防癌癥患者術(shù)后VTE（1A 級）。

對于無高出血風(fēng)險(xiǎn)的癌癥患者，建議腹腔或盆腔大手術(shù)（開腹或腹腔鏡）后延長LMWH 的預(yù)防期（4 周），以降低術(shù)后VTE 的發(fā)生率（1A 級）。

除非有抗凝藥物禁忌證，否則不建議使用機(jī)械方法作為單一治療預(yù)防癌癥患者的術(shù)后VTE（2A級）。

不建議將下腔靜脈濾器用于常規(guī)預(yù)防（1A級）。

解讀：

本部分主要更新內(nèi)容包括：2019 ITAC 指南關(guān)于預(yù)防癌癥患者術(shù)后VTE 中未涉及關(guān)于直接口服抗凝劑的推薦，2022 ITAC 指南明確指出目前沒有足夠的證據(jù)支持直接口服抗凝劑（2B 級）替代LMWH預(yù)防癌癥患者術(shù)后VTE。 本指南與2019 ITAC 指南一致，除非有抗凝藥物禁忌證，否則不建議使用機(jī)械方法作為單一治療預(yù)防癌癥患者的術(shù)后VTE，但將推薦級別由2B 級提高至2A 級。

藥物預(yù)防癌癥患者術(shù)后VTE 的療效和安全性是非常明確的。 一項(xiàng)新的納入了12 項(xiàng)研究（涉及患者14273 例）的meta 分析表明，與不使用藥物預(yù)防相比，使用了藥物預(yù)防術(shù)后VTE 的患者在接受大的婦科手術(shù)（包括婦科腫瘤手術(shù)）后VTE 的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（OR＝0．59，95%CI0．39 ～0．89），并且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)（OR＝1．26，95%CI0．98 ～1．62）［28］。 來自中國的一項(xiàng)回顧性研究也表明，在婦科腫瘤腹腔鏡手術(shù)后應(yīng)用LMWH 可以降低VTE 的風(fēng)險(xiǎn)［29］。 那么，是否可選擇直接口服抗凝劑用于預(yù)防癌癥患者術(shù)后VTE 呢？ 2020 年一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)比較了阿哌沙班和依諾肝素在預(yù)防婦科腫瘤術(shù)后的血栓發(fā)生率、大出血發(fā)生率及患者的生活質(zhì)量，結(jié)果表明二者無顯著差異，相比于依諾肝素，因阿哌沙班服用便利因此治療滿意度較高［30］。 一項(xiàng)來自中國的隨機(jī)對照研究比較了半量的LMWH、全劑量LMWH 及阿加曲班在預(yù)防婦科手術(shù)后VTE 的療效和安全性，結(jié)果表明三組VTE 發(fā)生率無顯著差異，但阿加曲班的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)低于LMWH［31］。 除了以上兩項(xiàng)研究，尚無其他證據(jù)支持直接口服抗凝劑在預(yù)防癌癥術(shù)后VTE 的療效及安全性。 雖然有5 項(xiàng)小規(guī)模的日本隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)評估了機(jī)械方法在預(yù)防癌癥患者術(shù)后VTE 中的療效，但各個(gè)研究結(jié)果不一致［32?36］，因此，除非有抗凝藥物禁忌證，仍不建議使用機(jī)械方法作為單一治療預(yù)防癌癥患者的術(shù)后VTE，并且將推薦級別由2B 級提高至2A 級。

治療療程方面，2019 ITAC 指南后增加了一項(xiàng)涉及18 個(gè)研究、7495 例接受腹盆腔大手術(shù)癌癥患者的meta 分析，表明延長抗凝治療的預(yù)防期至4 周可以顯著降低術(shù)后VTE 的發(fā)生率（1．0%比2．0%；RR0．48，95%CI0．31 ～0．74），并且不增加臨床相關(guān)非大出血的風(fēng)險(xiǎn)（4．0%比4．9%；RR1．00，95%CI0．66～1．50）［37］，因此2022 ITAC 指南仍沿用2019 ITAC 指南中關(guān)于接受開腹或腹腔鏡手術(shù)的癌癥患者延長抗凝治療的預(yù)防期至4 周的1A 級推薦。

2．2．2 癌癥患者化療藥物治療下的VTE 預(yù)防 對接受化療藥物治療的住院癌癥患者以及行動不便的患者，使用LMWH 或磺達(dá)肝癸鈉（肌酐清除率≥30 mL／min時(shí)）進(jìn)行預(yù)防，或使用普通肝素進(jìn)行預(yù)防（1B 級）。 在這種情況下，不推薦常規(guī)使用直接口服抗凝劑（指導(dǎo)）。

在接受全身性抗癌治療且出血風(fēng)險(xiǎn)低的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌門診患者中，使用LMWH（1A級）或直接口服抗凝劑（利伐沙班或阿哌沙班；1B級）進(jìn)行VTE 的一級藥物預(yù)防。

對于接受全身性抗癌治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌患者，即使出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，也不建議在臨床試驗(yàn)之外使用LMWH 進(jìn)行VTE 的一級藥物預(yù)防（指導(dǎo)）。

對于接受全身性抗癌治療、且風(fēng)險(xiǎn)評估模型確定VTE 風(fēng)險(xiǎn)為中高危（如Khorana 評分≥2）、無活動性出血或無大出血風(fēng)險(xiǎn)的門診患者，建議使用直接口服抗凝劑（利伐沙班或阿哌沙班）進(jìn)行一級預(yù)防（1B 級）。

在接受免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合類固醇或其他全身性抗癌治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，建議進(jìn)行VTE 的一級藥物預(yù)防（1A 級）；在這種情況下，口服抗凝劑（低劑量或治療劑量的維生素K 拮抗劑和預(yù)防劑量的阿哌沙班）、預(yù)防劑量的LMWH 或低劑量阿司匹林（每日100 mg）在預(yù)防VTE 方面顯示出相似的效果（2B 級）。

解讀：

相比于2019 ITAC 指南，此部分推薦對藥物類型未作更新，但對推薦級別進(jìn)行了修訂。 在接受全身性抗癌治療且出血風(fēng)險(xiǎn)低的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌門診患者中，使用LMWH 由1B 級升級到1A級。 在接受免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合類固醇或其他全身性抗癌治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，因?yàn)橛行碌呐R床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)口服抗凝劑（低劑量或治療劑量的維生素K 拮抗劑和預(yù)防劑量的阿哌沙班）、預(yù)防劑量的LMWH 或低劑量阿司匹林（每日100 mg）在預(yù)防VTE 方面顯示出相似的效果，因此，推薦級別由2C 級修訂為2B 級。 對于多發(fā)性骨髓瘤患者，中國腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南（2019版）推薦基于國際骨髓瘤工作組發(fā)布的風(fēng)險(xiǎn)評估模型來確定預(yù)防策略：無危險(xiǎn)因素或僅1 項(xiàng)個(gè)體危險(xiǎn)因素／骨髓瘤相關(guān)危險(xiǎn)因素者，給予阿司匹林81～325 mg／d；≥2 種個(gè)體危險(xiǎn)因素／骨髓瘤相關(guān)危險(xiǎn)因素或采用骨髓瘤相關(guān)治療者，給予LMWH（相當(dāng)于依諾肝素40 mg／d），或足劑量華法林（目標(biāo)INR：2 ～3）［15］。

對于住院接受化療的癌癥患者，自2019 ITAC指南以來沒有新的臨床試驗(yàn)證據(jù)，因此仍沿用2019 ITAC 指南的推薦。

對于接受全身性抗癌治療的門診患者，2022 ITAC 指南仍不推薦采用LMWH、維生素K 拮抗劑或直接口服抗凝劑對門診癌癥患者進(jìn)行常規(guī)的一級預(yù)防。 自2019 ITAC 指南發(fā)布以來，有10 個(gè)meta分析［3，38?46］、1 個(gè)臨床試驗(yàn)的亞組分析［47］和3 個(gè)觀察性研究［48?50］比較了使用和不使用抗凝治療預(yù)防門診患者癌癥相關(guān)VTE 的血栓風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果表明對于低出血風(fēng)險(xiǎn)的胰腺癌患者及VTE 風(fēng)險(xiǎn)評估模型確定為中高危（如Khorana 評分≥2）的患者，使用抗凝藥物作為一級預(yù)防可將VTE 風(fēng)險(xiǎn)降低約42% ～55%，并且不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)。 新的研究結(jié)果顯示，在胰腺癌患者中，使用LMWH 和直接口服抗凝劑可以顯著降低癌癥相關(guān)VTE，減少VTE 相關(guān)的死亡率，未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，并且LMWH 和直接口服抗凝劑的療效相當(dāng)［42，47，51?54］。 在多發(fā)性骨髓瘤患者中，一項(xiàng)meta 分析表明使用阿司匹林和LMWH 均降低了VTE 風(fēng)險(xiǎn)，LMWH 療效更佳［55］，但其他多項(xiàng)研究表明LMWH 較維生素K 拮抗劑更能降低VTE 風(fēng)險(xiǎn)，但LMWH 與 阿 司 匹 林 無 顯 著 差 異［3，39，43］。LMWH用于預(yù)防癌癥相關(guān)VTE 顯著降低了VTE 或癥狀性VTE 的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在肺癌中療效尤為突出（RR：0．59，95%CI0．42 ～0．81），但是有部分報(bào)道表明LMWH 增加了大出血的風(fēng)險(xiǎn)［50，53，57］，在肺癌患者中，使用LMWH 雖然降低了VTE 的風(fēng)險(xiǎn)，但未改善總生存［41］，并且與導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)相比，不能使患者受益［6］。 基于以上結(jié)果，2022 ITAC 指南仍僅對以上特定腫瘤類型及特定血栓風(fēng)險(xiǎn)的門診癌癥患者推薦常規(guī)一級預(yù)防，并針對不同的腫瘤類型給予了不同的治療推薦。

2．2．3 導(dǎo)管相關(guān)VTE 的預(yù)防 不推薦使用抗凝劑常規(guī)預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)VTE（1A 級）。

導(dǎo)管應(yīng)插入右側(cè)頸靜脈內(nèi)，中心導(dǎo)管遠(yuǎn)端應(yīng)位于上腔靜脈與右心房交界處（1B 級）。

在需要中心靜脈導(dǎo)管的患者中，植入式靜脈輸液港優(yōu)于經(jīng)外周中心靜脈置管（指導(dǎo)）。

解讀：

2022 ITAC 指南對本部分未進(jìn)行更新。 一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)表明利伐沙班10 mg／d（5．8%）與無干預(yù)措施（9．4%）相比未能顯著降低中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)VTE 的風(fēng)險(xiǎn)（HR：0．58，95%CI0．14 ～2．5），1 例使用利伐沙班的患者出現(xiàn)大出血［56］。 對乳腺癌患者22 項(xiàng)研究（4131 例受試者，5272 例對照）的一項(xiàng)meta 分析表明，臂部端口比胸部端口有更高的VTE風(fēng)險(xiǎn)（RR：2．23，95%CI1．04～4．79）［57］。 在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，經(jīng)外周中心靜脈置管發(fā)生VTE 和不良事件的風(fēng)險(xiǎn)比植入式靜脈輸液港更高（HR：10．2，95%CI2．3 ～44．6）［58］。 因此，2022 ITAC 指南對預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)VTE 未進(jìn)行藥物推薦，而更強(qiáng)調(diào)中心導(dǎo)管的正確位置和置管方式。

2．3 特殊情況下VTE 的治療

確診腦腫瘤相關(guān)VTE 患者可以使用LMWH 或直接口服抗凝劑治療（2A 級）。

建議癌癥患者在神經(jīng)外科手術(shù)治療后，使用LMWH 或普通肝素預(yù)防VTE（1A 級）。

不建議對采用藥物治療而未接受神經(jīng)外科手術(shù)治療的腦腫瘤患者進(jìn)行VTE 的一級藥物預(yù)防（1B級）。

在嚴(yán)重腎功能衰竭（肌酐清除率＜30 mL／min）的情況下，建議使用普通肝素，然后早期使用維生素K拮抗劑（可從第1 天開始），或LMWH（監(jiān)測抗Ⅹa 因子水平，及時(shí)調(diào)整抗凝劑量），以治療VTE（指導(dǎo)）。

嚴(yán)重腎功能衰竭（肌酐清除率＜30 mL／min）患者可以使用外部加壓裝置，藥物預(yù)防需要進(jìn)行個(gè)體化治療，普通肝素可在個(gè)案基礎(chǔ)上使用（指導(dǎo)）。

對于已確診VTE 的癌癥合并血小板減少癥患者，如果血小板計(jì)數(shù)大于50×109／L 并且沒有出血癥狀，則可以使用全劑量抗凝劑；對于血小板計(jì)數(shù)＜50×109／L的患者，應(yīng)根據(jù)個(gè)案情況謹(jǐn)慎地決定治療和劑量（指導(dǎo)）。

對于癌癥合并輕度血小板減少癥患者，血小板計(jì)數(shù)＞80×109／L，可以進(jìn)行藥物預(yù)防VTE；如果血小板計(jì)數(shù)＜80×109／L，則只能根據(jù)個(gè)案情況考慮藥物預(yù)防，并建議密切監(jiān)測（指導(dǎo)）。

對于癌癥合并妊娠患者，建議使用LMWH 治療及預(yù)防VTE，避免使用維生素K 拮抗劑和直接口服抗凝劑（指導(dǎo)）。

對于癌癥合并肥胖患者，在進(jìn)行癌癥手術(shù)時(shí)應(yīng)考慮使用更高劑量的LMWH（指導(dǎo)）。

對于癌癥患兒癥狀性導(dǎo)管相關(guān)VTE 的治療，如果中心靜脈導(dǎo)管處于適當(dāng)位置建議抗凝治療至少3個(gè)月；在這種情況下，未對普通肝素、LMWH、直接口服抗凝劑和維生素K 拮抗劑進(jìn)行過直接比較（指導(dǎo)）。

在接受誘導(dǎo)化療的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒中，建議使用LMWH 預(yù)防VTE（2A 級）。

對于需要中心靜脈導(dǎo)管的兒童，植入式靜脈輸液港優(yōu)于經(jīng)外周中心靜脈置管（指導(dǎo)）。

解讀：

本部分更新的內(nèi)容包括對確診腦腫瘤相關(guān)VTE 患者，使用LMWH 或直接口服抗凝劑治療的推薦級別由2B 級調(diào)整至2A 級。 另外，2022 ITAC 指南增加了關(guān)于兒童癌癥患者的相關(guān)推薦。 自2019 ITAC 指南發(fā)布以來，對于伴有血小板減少、腎功能衰竭、肥胖和妊娠的癌癥患者，因缺乏新的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，2022 ITAC 指南未作更新。

腦腫瘤患者抗凝治療中最關(guān)鍵的問題是增加了顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)［59?61］。 對于原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腦腫瘤患者，直接口服抗凝劑與LMWH 的VTE 復(fù)發(fā)率相當(dāng)，但比較二者導(dǎo)致大出血和顱內(nèi)的出血風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)論不一致，且多為回顧性研究。 因此，2022 ITAC 指南仍推薦確診腦腫瘤相關(guān)VTE 采用LMWH或直接口服抗凝劑治療（2A 級）。 一項(xiàng)新的meta 分析表明，在惡性腦腫瘤患者中采用抗凝藥物的一級預(yù)防顯著增加了顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)［59］，因此，不建議對采用藥物治療而未接受神經(jīng)外科手術(shù)治療的腦腫瘤患者進(jìn)行VTE 的一級藥物預(yù)防（1B 級）。

對于兒童癌癥患者，幾項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)促進(jìn)了2022 ITAC 指南的推薦更新。 在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的誘導(dǎo)治療中，LMWH 較低劑量普通肝素或標(biāo)準(zhǔn)治療可顯著地降低VTE 的風(fēng)險(xiǎn)，并且不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)［62?63］。 需要中心靜脈導(dǎo)管的兒童，經(jīng)外周中心靜脈置管的導(dǎo)管相關(guān)VTE 風(fēng)險(xiǎn)顯著高于植入式靜脈輸液港（HR：8．5，95%CI3．1 ～23．0），利伐沙班和標(biāo)準(zhǔn)治療相比，并不能顯著降低導(dǎo)管相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)［64?65］。 因此，2022 ITAC 指南推薦在接受誘導(dǎo)化療的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒中使用LMWH 預(yù)防VTE（2A 級），對預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)VTE 也是更加強(qiáng)調(diào)置管類型。

2．4 合并新冠肺炎的癌癥患者VTE 的治療和預(yù)防

對已確診VTE 的新冠肺炎癌癥患者，抗凝治療推薦同無新冠肺炎的癌癥患者（指導(dǎo)）。

關(guān)于預(yù)防新冠肺炎癌癥患者VTE 的建議與無新冠肺炎的癌癥患者相似（指導(dǎo)）。

無論是住院患者、出院后患者還是門診患者，都應(yīng)像所有新冠肺炎患者一樣評估VTE 的風(fēng)險(xiǎn)（指導(dǎo)）。

對于住院患者，推薦使用與非新冠肺炎患者相同的抗凝藥物類型及劑量，具體可遵循當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)療實(shí)踐（指導(dǎo)）。

不建議對合并新冠肺炎的癌癥患者進(jìn)行出院后的VTE 預(yù)防；與所有癌癥患者一樣，對合并新冠肺炎的癌癥患者應(yīng)進(jìn)行受益風(fēng)險(xiǎn)比的個(gè)體評估（指導(dǎo)）。

不建議對患有新冠肺炎的門診癌癥患者進(jìn)行VTE 的常規(guī)一級預(yù)防（指導(dǎo)）。

解讀：

2022 ITAC 指南新增了合并新冠肺炎的癌癥患者的VTE 防治推薦。 現(xiàn)有的研究結(jié)果表明合并癌癥的新冠肺炎患者和無癌癥的新冠肺炎患者的VTE 發(fā)生率無顯著差異，而且癌癥特異性指標(biāo)如癌癥類型、化療等并未增加新冠肺炎患者的VTE 風(fēng)險(xiǎn)，反而與癌癥不相關(guān)的指標(biāo)如肥胖、腎功能衰竭、新冠肺炎的嚴(yán)重性可能增加VTE 風(fēng)險(xiǎn)［66?69］。 另外，目前也缺乏各種抗凝治療方案治療和預(yù)防合并新冠肺炎的癌癥患者VTE 的療效和安全性的臨床試驗(yàn)。因此，2022 ITAC 指南推薦不管是預(yù)防還是治療VTE，新冠肺炎癌癥患者均類似于無新冠肺炎的癌癥患者。 但一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，在新冠肺炎的患者中，與無抗凝治療（9%）相比，利伐沙班10 mg 每天一次治療35 天（3%）復(fù)合療效指標(biāo)的發(fā)生率較低（RR：0．33，95%CI0．12～0．90）［70］。 因此，2022 ITAC指南強(qiáng)調(diào)對合并新冠肺炎的癌癥患者應(yīng)進(jìn)行受益風(fēng)險(xiǎn)比的個(gè)體評估。

總之，癌癥相關(guān)VTE 發(fā)病率和死亡率的增加仍然是臨床治療的重要問題。 2022 年更新的ITAC 指南將新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)納入了預(yù)防和治療癌癥相關(guān)VTE 的治療推薦，對癌癥相關(guān)VTE 的治療和預(yù)防藥物及推薦類別進(jìn)行更新，并加入了兒童癌癥患者及合并新冠肺炎癌癥的患者的防治推薦，為癌癥患者VTE 的診治提供了更加全面、細(xì)致的指導(dǎo)。 一項(xiàng)大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)中國癌癥相關(guān)VTE 的發(fā)生率為22．3%，并不低于國外［71］。 但是，中國目前仍存在醫(yī)療資源分布不均，因此在VTE 的預(yù)防上，需要根據(jù)實(shí)際情況制定有針對性的防治策略，制訂更加符合我國不同地區(qū)資源可及性的臨床指南。 2020 年CSCO 指南指出，低分子肝素是唯一在不同種類腫瘤患者中得到指南推薦的血栓預(yù)防藥物，對直接口服抗凝藥不可及的地區(qū)有一定的指導(dǎo)意義［16］。 還需要在中小城市繼續(xù)加強(qiáng)對VTE 預(yù)防的認(rèn)知及重視程度。 另外，目前中國VTE 的防治主要借鑒了國外的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，中國人群中尚缺乏大規(guī)模的隨機(jī)對照研究，下一步工作應(yīng)考慮我國人群和疾病特點(diǎn)，開展高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，為中國人群腫瘤VTE 的防治提供中國特色的數(shù)據(jù)。

作者貢獻(xiàn)聲明付榮鳳：撰寫文章；薛峰：修改文章

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突