2022年泌尿外科國際會議前列腺癌相關研究熱點

易嘉賀，李江楓，謝立平

浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院泌尿外科，浙江 杭州 310003

2022 年泌尿外科領域的三大國際學術盛會AUA年會、EAU年會以及SIU年會分別于2022年5月在美國新奧爾良、7月在荷蘭阿姆斯特丹以及11月在加拿大蒙特利爾召開。來自不同國家和地區(qū)泌尿外科醫(yī)生和研究者共約35 000人次參會，三大會議均在泌尿系腫瘤、泌尿系結石、下尿路梗阻、尿路感染、男科疾病等領域展開討論，其中涉及前列腺癌的相關研究的論文分別有406篇（AUA年會）、330篇（EAU年會）和116篇（SIU年會），新進展集中在前列腺癌診斷、治療以及預后評估等方面。本文介紹上述前列腺癌診治進展及熱點問題，以供同行參考。

1 前列腺癌的診斷

1.1 新型分子生物標志物

PSA由前列腺上皮細胞及尿道周圍組織分泌，作為前列腺癌診斷的重要標志物在臨床上廣泛應用。但PSA在早期診斷方面特異性不高，其診斷效率容易受良性前列腺增生、尿潴留等因素的影響。前列腺癌新型分子生物標志物研究是前列腺癌早期診斷的熱點。EAU年會上一項來自德國的單中心隊列研究納入了152例可疑前列腺癌擬進行前列腺穿刺的患者，評估了聯(lián)合多種新型分子標志物早期診斷前列腺癌的價值［1］。該研究顯示，患者尿外泌體α-甲基酰基輔酶A消旋酶、成紅細胞特異性轉化基因家族轉錄因子和新型前列腺癌抗原3等三個指標的聯(lián)合檢測相比單獨血清PSA具有更高的陽性檢出率。另一項來自日本的回顧性分析聯(lián)合前瞻性研究評估了654例前列腺癌患者的血清N-糖鏈末端%S2，3PSAD水平，結果提示%S2，3PSAD在病灶Gleason評分為4～5分的患者中顯著升高，并且其診斷陽性率（77.04%）顯著高于總PSA（54.3%）和PSAD（71.4%）［2］。進一步研究發(fā)現(xiàn)，相比單獨使用總PSA、PSAD、mpMRI、PI-RADS評分，%S2，3PSAD聯(lián)合mpMRI預測前列腺穿刺陽性結果的能力更強。

AUA年會上，Maggi等［3］通過一項前瞻性研究評估了SelectMDx尿液檢測試劑盒診斷前列腺癌的準確性并與mpMRI進行比較，該試劑盒通過檢測患者尿液中的遠端缺失同源盒基因1和同源盒C6基因的信使RNA表達量預測前列腺癌。結果提示，310例前列腺穿刺患者中SelectMDx診斷具有臨床意義的前列腺癌的敏感度和特異度均高于mpMRI。De La Calle等［4］比較了血清4Kscore和尿液外泌體轉錄本ExosomeDx兩種檢測方式對前列腺穿刺Gleason評分及惡性程度的預測價值。結果提示，460例穿刺患者中兩種檢測方式所得分值均與Gleason評分呈正相關，對于惡性程度評估，4Kscore較高提示融合腺體和腺體形成不良，而ExosomeDx較高提示腺體形成不良和導管內癌?？梢?Kscore和ExosomeDx可能提示腫瘤的惡性程度、轉移情況及患者預后。

1.2 影像學評估方法

前列腺mpMRI和PI-RADS在診斷前列腺癌中具有重要價值，mpMRI指包括T2加權像以外至少一個序列所取得的影像，由于mpMRI評判存在主觀性，引入PI-RADS可以提高讀片的客觀性和可重復性，目前臨床應用廣泛。一項來自法國的多中心回顧性研究評估了mpMRI陰性患者穿刺的必要性［5］。447例mpMRI陰性的前列腺穿刺患者中，PSAD不低于0.15 ng/mL（OR=9.65，95%CI：2.85～45.22，P=0.001）和年齡65歲及以上（OR=3.90，95%CI：1.47～11.59，P=0.009）為具有臨床意義的前列腺癌的獨立危險因素。結果提示，PSAD低于0.15 ng/mL且mpMRI陰性的患者，若年齡小于65歲，可不行前列腺穿刺。一項來自葡萄牙的單中心回顧性研究分析了mpMRI在穿刺結果顯示前列腺不典型小腺泡增生的患者是否行重復穿刺決策中的作用，結果提示首次穿刺結果為不典型小腺泡增生且PI-RADS評分為1～3分的患者可避免重復穿刺［6］。

68Ga和18F標記的PSMA-PET/CT的診斷價值逐漸受到重視。PSMA是一種由前列腺上皮細胞分泌的糖蛋白，幾乎在所有類型的前列腺癌中高表達，而幾乎不在正常人體細胞中表達。PSMA-PET/CT能顯著提高轉移性病灶的診斷準確率，其對前列腺癌治療后復發(fā)的評估具有很高的臨床應用價值，而對前列腺癌臨床分期的評估價值尚不明確。一項來自意大利的前瞻性研究比較了mpMRI與18F-PSMA-PET/CT在診斷和定位前列腺癌準確性的差異［7］。139例同時行mpMRI和18F-PSMA-PET/CT檢查的前列腺癌患者中，18F-PSMA-PET/CT檢測到4個（9.3%）mpMRI陰性的具有臨床意義的病灶，提示18F-PSMA-PET/CT診斷的敏感性優(yōu)于mpMRI。一項來自法國的單中心研究納入2010—2021年術前接受18F-PSMA-PET/CT檢查并行RARP和擴大PLND的患者（共44例患者和88個淋巴結病灶），評估了18F-PSMA-PET/CT在局限性極高危前列腺癌淋巴結分期評估中的準確性［8］。結果提示，14例患者（31.8%）和20個病灶（22.7%）存在淋巴結轉移；基于患者的轉移性淋巴結檢出敏感度和特異度分別為64.3%和83.3%，陽性預測值和陰性預測值分別為64.3%和83.3%；而基于病灶的轉移性淋巴結檢出敏感度和特異度分別為35.0%和88.2%，陽性預測值和陰性預測值分別為46.7%和82.2%。該研究提示18F-PSMA-PET/CT對診斷轉移性淋巴結敏感度較低，不推薦作為評估前列腺癌淋巴結轉移的常規(guī)檢查。另一項來自澳大利亞的單中心回顧性研究評估了68Ga-PSMA-PET/CT指導術中PLND的價值［9］。60例術前行68Ga-PSMA-PET/CT檢查的中高危前列腺癌患者中，8例分期為pN1的患者中僅2例在術前68Ga-PSMA-PET/CT檢查中發(fā)現(xiàn)淋巴結異常，68Ga-PSMA-PET/CT診斷pN1患者的敏感度和特異度分別為25%和100%。該研究提示術前68Ga-PSMA-PET/CT敏感度較低，不推薦作為術前評估前列腺癌淋巴結轉移的常規(guī)檢查。另一項來自澳大利亞的回顧性單中心研究評估了PSMA-PET/CT診斷高危前列腺癌包膜侵犯或精囊侵犯的準確性［10］。該研究納入2017年1至12月接受PSMA-PET/CT檢查并在前列腺根治術中發(fā)現(xiàn)可能存在包膜侵犯或精囊侵犯的17例患者，術后病理檢查結果提示存在包膜侵犯11例，不確定是否存在包膜侵犯1例，存在精囊侵犯3例，而這些患者術前PSMA-PET/CT檢查均為陰性，提示PSMA-PET/CT發(fā)現(xiàn)包膜侵犯和精囊侵犯的能力較差。

1.3 前列腺穿刺活檢新方法

前列腺穿刺活檢作為前列腺癌診斷最可靠的檢測，如何提高前列腺穿刺陽性率一直是泌尿外科醫(yī)生關注的重點。為提高前列腺穿刺的診斷精準性同時減少對患者的傷害，靶向穿刺相關的研究逐漸深入。一項來自意大利的單中心隨機對照研究共納入年齡75歲以下、PSA低于15 ng/mL、PI-RADS評分高于3分的首次行前列腺穿刺的患者391例，比較了mpMRI發(fā)現(xiàn)可疑的前列腺癌患者中靶向穿刺與系統(tǒng)聯(lián)合靶向穿刺陽性率的差異［11］。結果兩者穿刺總陽性率和具有臨床意義的前列腺癌檢出率差異均無統(tǒng)計學意義，提示對于mpMRI發(fā)現(xiàn)可疑病灶、首次行前列腺穿刺的患者單獨行靶向穿刺并不劣于系統(tǒng)聯(lián)合靶向穿刺。一項來自中國和新加坡的多中心研究納入了1881例接受mpMRI引導靶向穿刺患者，評估穿刺前PSAD預測具有臨床意義的前列腺癌的能力［12］。結果提示，對于PSA為4～10 ng/mL，PI-RADS評分為2～3分且PSAD低于0.10 ng/mL的男性患者可以積極監(jiān)測，而對于PI-RADS評分為3分且PSAD不低于0.15 ng/mL的患者以及所有PI-RADS評分為4～5分的患者均應接受前列腺穿刺檢查。一項來自荷蘭的單中心回顧性研究納入了205例患者以評估靶向穿刺聯(lián)合病灶周圍穿刺的潛在價值，結果發(fā)現(xiàn)采用靶向穿刺聯(lián)合病灶周圍穿刺可進一步降低前列腺癌的漏診率［13］。

AUA會議中一項前瞻性研究比較了胃泌素釋放肽受體（一種前列腺癌高表達的生物標志物）和PSMA雙示蹤劑的PET/CT引導下與mpMRI引導下前列腺穿刺的效果［14］。使用雙示蹤劑可彌補前列腺癌中PSMA表達不穩(wěn)定而導致傳統(tǒng)PSMA-PET/CT出現(xiàn)假陰性的缺點。該研究納入112例可疑前列腺癌患者，分別接受雙示蹤劑PET/CT靶向穿刺和mpMRI靶向穿刺，所有患者均接受系統(tǒng)穿刺，結果提示雙示蹤劑PET/CT檢查可以避免52.67%患者進行不必要的活檢，同時系統(tǒng)穿刺聯(lián)合雙示蹤劑PET/CT靶向穿刺有較高的前列腺癌檢出率（77.36%）且不會漏診具有臨床意義的前列腺癌。可見雙示蹤劑PET/CT是一種較好的穿刺前檢查，能避免不必要的活檢，且系統(tǒng)穿刺聯(lián)合雙示蹤劑PET/CT靶向穿刺有較高的具有臨床意義的前列腺癌檢出率。

2 前列腺癌的治療

2.1 局限性前列腺癌患者的治療

目前，根治性手術和根治性放療仍是局限性前列腺癌的主要治療方案，最新治療方式逐漸趨向于精準化。手術方式的研究進展是本次討論的重點之一。與傳統(tǒng)的腹腔鏡前列腺癌根治術相比，RARP對患者尿控和性功能的保護具有明顯優(yōu)勢。一項來自芬蘭的前瞻性隨機對照試驗比較了新型3D腹腔鏡與RARP的療效［15］，結果展示了145例患者術后1年的恢復情況：兩種手術方式發(fā)生尿失禁、尿路刺激征、胃腸道癥狀、性功能損傷等并發(fā)癥的概率差異無統(tǒng)計學意義，提示兩種手術方式對患者術后功能的恢復療效接近。一項來自西班牙的Ⅱ期臨床試驗比較了患者進行PLND與擴大PLND的療效［16］。該試驗納入PLND組54例和擴大PLND組55例，發(fā)現(xiàn)擴大PLND組的中位手術時間延長30 min，且術后并發(fā)癥發(fā)生率更高。PLND組和擴大PLND組中切除淋巴結的中位數(shù)分別為7（4，9）和23（18，27）個；術后3個月患者PSA降為0.00 ng/mL的比例分別為77.78%和81.82%。因此吲哚菁綠輔助下的PLND與擴大PLND的減瘤能力類似，但前者并發(fā)癥更少、手術時間更短。一項來自日本的多中心回顧性研究納入419例接受RARP的局限性高危前列腺癌患者，評價不同治療方案對療效及患者預后的影響。結果顯示，相比接受RARP+擴大PLND治療的患者，接受新輔助內分泌治療+RARP但不進行擴大PLND治療患者的術后并發(fā)癥、生化復發(fā)和CRPC進展的風險降低［17］。一項來自俄羅斯的單中心前瞻性研究評估了前列腺動脈栓塞化療治療前列腺癌的療效，研究納入了46例確診前列腺癌患者行超選擇性雙側髂內動脈栓塞并注射絲裂霉素，結果顯示手術成功率達91.3%，有效率為73.8%［18］。可見前列腺動脈栓塞化療是局限性前列腺癌患者可選的治療方式。

對于前列腺癌其他局部治療手段的最新進展也有相關報道。一項來自挪威的隨機對照試驗比較了前列腺局部消融治療與前列腺癌根治性術的療效［19］。研究納入148例單側中危前列腺癌患者，結果發(fā)現(xiàn)兩種治療方式的失敗率分別為4%與19%（P＜0.001），且局部消融治療患者術后1年的尿控和性功能明顯優(yōu)于前列腺癌根治術患者。另一項來自荷蘭的關于局限性高危前列腺癌放療的隊列研究報道了在劑量遞增外放射治療的基礎上加用新輔助去勢治療的應用價值［20］。結果顯示，兩者聯(lián)合治療能顯著提升患者的總存活率，可能使高危局限性前列腺癌患者生存獲益。

2.2 前列腺癌生化復發(fā)患者的治療

一項來自意大利的單中心回顧性研究納入接受68Ga-PSMA-PET/CT檢查的207例前列腺癌根治術后生化復發(fā)患者，分別探討了早期生化復發(fā)與晚期生化復發(fā)患者的PSA水平與68Ga-PSMAPET/CT陽性率之間的關系［21］。結果發(fā)現(xiàn)，對于早期生化復發(fā)的患者，即使在接受68Ga-PSMA-PET/CT檢查時PSA水平較低，陽性率依舊很高，并且PSA水平越高陽性率越高（63%～93%），故早期生化復發(fā)患者接受68Ga-PSMA-PET/CT有較好的獲益；而PSA低于0.5 ng/mL的晚期生化復發(fā)患者68Ga-PSMA-PET/CT陽性率低于40%，故晚期生化復發(fā)患者接受68Ga-PSMA-PET/CT獲益可能相對較小。另外一項來自荷蘭的研究報道了小型PSMA探針在引導機器人輔助挽救性前列腺癌手術中的應用［22］。研究納入21例RARP術后或根治性放療后生化復發(fā)的患者采用小型PSMA探針引導下的挽救性RARP。結果提示小型PSMA探針的檢測靈敏度和特異度分別為86%和100%；術后14例患者PSA下降超過50%，4例患者獲完全生化緩解，提示小型PSMA探針引導的挽救性RARP有較好的應用前景。

2.3 CRPC患者的治療

一項來自韓國的前瞻性研究評估了［177Lu］Ludotadipep（177Lu標記的PSMA放射性配體）治療18F-PSMA-PET/CT陽性的轉移性CRPC患者的療效［23］。該研究中，18例轉移性CRPC患者在治療前先接受18F-PSMA-PET/CT檢查篩選陽性后分為三組，分別接受50、75、100 mCi劑量的［177Lu］Ludotadipep治療。結果顯示，50 mCi組40%的患者PSA部分緩解，60%的患者PSMA-PET/CT顯示無疾病進展；75 mCi組33%的患者PSA部分緩解，全部患者PSMA-PET/CT顯示無疾病進展；100 mCi組33%的患者PSA部分緩解，其余患者PSMA-PET/CT顯示無疾病進展。所有患者中出現(xiàn)惡心2例，無治療相關死亡病例?？梢姡?77Lu］Ludotadipep治療轉移性CRPC是一種有廣闊應用前景的新方案。

3 前列腺癌患者預后的評估

基于分子標志物、影像學等前列腺癌預后評估的研究也是會議熱點之一。一項來自意大利的回顧性研究揭示了前列腺癌根治術后組織標本中AR-V7在預測未經(jīng)治療的非轉移性前列腺癌患者發(fā)生疾病進展的作用［24］。結果發(fā)現(xiàn)，在患者未接受新輔助去勢治療前，AR-V7陽性與前列腺癌危險度分級呈正相關，同時AR-V7還可以預測術后生化復發(fā)與影像學進展。一項來自韓國的單中心回顧性研究通過分析231例前列腺癌根治術前行mpMRI患者的生化復發(fā)情況發(fā)現(xiàn)，PI-RADS評分為4～5分是中低危前列腺癌患者術后生化復發(fā)的預警因素［25］。一項來自意大利的多中心回顧性研究報道了靶向穿刺陽性針數(shù)百分比對前列腺癌根治術后生化復發(fā)的預測價值［26］。結果發(fā)現(xiàn)，穿刺結果ISUP分級為4～5級的患者術后生化復發(fā)的可能性隨靶向穿刺陽性針數(shù)百分比增加而升高。

一項來自日本的多中心研究探討了前列腺癌根治術標本陽性切緣的長度及Gleason評分預測患者術后生化復發(fā)的價值［27］。該研究納入1013例術前未接受新輔助或輔助治療的前列腺癌患者。結果發(fā)現(xiàn)陽性切緣長度不小于5 mm和陽性切緣處Gleason評分為4～5分是根治性前列腺切除術后生化復發(fā)的危險因素。一項來自美國的研究發(fā)現(xiàn)，患者在生化復發(fā)時接受PSMA-PET/CT檢查，檢查陰性者相比陽性者3年無臨床復發(fā)生存更佳（HR=2.7，P=0.001），同時PSMA-PET/CT發(fā)現(xiàn)陽性病灶的患者接受轉移灶靶向治療（如立體定向放療消融）可以獲得更好的無進展生存［28］。有研究對美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫中的高危前列腺癌數(shù)據(jù)分類并分析預后，按PSA高于20 ng/mL、cT3a期、Gleason評分4～5分將2004—2018年行前列腺癌根治術的非轉移性高危前列腺癌患者分為三組，研究三種因素對預后評估價值［29］。結果提示，PSA高于20 ng/mL和cT3a期患者的預后優(yōu)于Gleason評分4～5分患者。

4 結語

2022 年泌尿外科領域的三大國際學術盛會上關于前列腺癌的研究，在基于新型分子生物標志物運用在前列腺癌的早期篩查、聯(lián)合影像學檢查和前列腺穿刺診斷、前列腺癌的治療和預后評估等方面有較多突破，并體現(xiàn)出較傳統(tǒng)診療手段的優(yōu)勢；基于PSMA-PET/CT的影像學研究不斷深入，其臨床應用將由術后復發(fā)的診斷逐漸向其他領域延伸，如在不同階段前列腺癌診斷中的應用，在疾病后續(xù)治療、預后評估及隨訪中的應用等；對于CRPC發(fā)病機制的研究深入也將給晚期前列腺癌患者帶來更多有效的新治療方式。

志謝研究得到浙江省重點研發(fā)計劃（2023C03073）支持

AcknowledgmentsThis work was supported by Zhejiang Provincial Key R&D Program (2023C03073)

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

Conflict of InterestsThe authors declare that there is no conflict of interests

?The author(s) 2023.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)