3-亞烯基環(huán)戊烯類衍生物的合成

＊馮上體 王子才 王云青 王程宇*

（1.山東省臨沂市三豐化工有限公司 山東 276034 2.臨沂市恒泰安全科技有限公司 山東 276034 3.臨沂大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院 山東 276005）

1.引言

亞烯基環(huán)戊烯類衍生物是一類重要的有機(jī)化合物，是許多天然產(chǎn)物、藥物分子的核心骨架，具有廣泛的生理藥理作用[1-2]。另外3-亞烯基環(huán)戊烯類衍生物因其分子內(nèi)含有共軛雙鍵，可作為有機(jī)合成中間體，便于進(jìn)一步衍生化，便于相關(guān)藥物分子、天然產(chǎn)物和功能材料的合成與修飾等，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義[3-4]。目前，關(guān)于該類結(jié)構(gòu)的高效構(gòu)建方法較少，主要是圍繞聯(lián)烯/炔底物的分子間、分子內(nèi)串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)得到[5-9]。上述報道的合成方法中，存在的主要問題是：（1）反應(yīng)底物多為聯(lián)烯/炔，原料不易獲得，需要多步合成實(shí)現(xiàn)且穩(wěn)定性較差。（2）需要當(dāng)量以上的氧化劑，反應(yīng)后處理相對復(fù)雜，對環(huán)境不友好。（3）有些反應(yīng)的反應(yīng)時間過長，需要長達(dá)36h。（4）反應(yīng)的收率及普適性有待進(jìn)一步提高。（5）部分反應(yīng)的反應(yīng)條件較為較為苛刻，反應(yīng)溫度較高，不便于實(shí)際應(yīng)用。因此，上述合成方法從成本和環(huán)保的角度考慮具有一定的局限性。另外，這些方法難以直接構(gòu)建3-亞烯基環(huán)戊烯類化合物，特別是難以在5-位引入可以進(jìn)一步衍生化的氨甲酰基甲基基團(tuán)?；诖?，我們嘗試對3-亞烯基環(huán)戊烯類骨架的構(gòu)建方法展開了系列研究，研究了3-亞烯基環(huán)戊烯類化合物骨架的合成方法，發(fā)展了一種以烯炔胺、炔丙醇為原料，金/銀共催化下，DCE為反應(yīng)溶劑合成五取代衍生物的方法。同時，優(yōu)化了反應(yīng)條件，并進(jìn)行了反應(yīng)底物的普適性選擇；該方法具有反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)普適性較廣（43%～69%），具有較強(qiáng)的官能團(tuán)容忍性，使產(chǎn)物5-位含氨甲?；谆鶊F(tuán)，從而便于進(jìn)一步衍生化的特點(diǎn)。本文共合成了12種新型的五取代3-亞烯基環(huán)戊烯衍生物，產(chǎn)物均經(jīng)過1H NMR，13C NMR和HR-MS（ESI）表征。

2.實(shí)驗(yàn)部分

(1)儀器和試劑

主要儀器與試劑見表1和表2。

表2 實(shí)驗(yàn)試劑

(2)3-亞烯基環(huán)戊烯化合物3a-3l的合成

在手套箱中稱取10% PPh3AuCl（0.03mmol，14.9mg）和10% AgOTf（0.03mmol，7.7mg）放入15mL反應(yīng)瓶中，用橡膠塞密封。用真空油泵將反應(yīng)瓶抽真空，然后通入氮?dú)馇?，保持反?yīng)體系處于氮?dú)夥諊?。稱取反應(yīng)原料烯炔胺底物1a（0.3mmol，75mg）、2a（0.3mmol，62.4mg）放于2mL樣品瓶中，加入2mL DCE使之溶解。用一次性塑料注射器吸取上述混合液注入反應(yīng)瓶中，室溫下反應(yīng)4～6h（TLC檢測，原料消失即可處理反應(yīng)）。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入100mL茄形瓶中，用少量乙酸乙酯洗滌反應(yīng)瓶，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去溶劑，加入硅膠，干法上樣柱層析，以乙酸乙酯與石油醚混合溶劑為淋洗劑，柱層析得到3a，收率52%，黃色油狀液體。用類似方法合成3b-3l。

3.結(jié)果與討論

(1)反應(yīng)條件優(yōu)化

該方法以烯炔胺底物1a、炔丙醇底物2a為模板原料，對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，如圖1所示。反應(yīng)以10mol% PPh3AuCl/10mol% AgOTf為催化劑，固定反應(yīng)底物摩爾比1a:2a=1:1，篩選了常用的反應(yīng)溶劑，包括DCE（1,2-二氯乙烷）、toluene（甲苯）、DCM（二氯甲烷）、THF（四氫呋喃）等，反應(yīng)效果以DCE為最佳溶劑（Entry 1～Entry 4）。隨后繼續(xù)研究了反應(yīng)底物摩爾比的變化對于反應(yīng)效果的影響。固定10mol%PPh3AuCl/10mol% AgOTf為催化劑，DCE為反應(yīng)溶劑，當(dāng)反應(yīng)底物摩爾比1a:2a=1.1:1時，反應(yīng)收率為53%，反應(yīng)效果影響不大（Entry 5）。當(dāng)反應(yīng)底物摩爾比1a:2a=1:1.2時，反應(yīng)收率為45%，反應(yīng)收率稍有下降（Entry 6）。因此，經(jīng)過一系列的反應(yīng)條件優(yōu)化，確定最佳的反應(yīng)條件為：10mol% PPh3AuCl/10mol%AgOTf為催化劑，DCE為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)底物摩爾比為1a:2a=1:1，室溫下反應(yīng)。該反應(yīng)的優(yōu)勢在于原料合成較為簡便且具有較好的穩(wěn)定性；該反應(yīng)室溫即可發(fā)生，反應(yīng)條件較為溫和；產(chǎn)物5-位含酰胺骨架，便于進(jìn)一步衍生化，譬如還原成胺類化合物、轉(zhuǎn)化為其他羧酸衍生物等。

圖1 Scheme 1反應(yīng)條件優(yōu)化

(2)反應(yīng)底物的普適性選擇

我們合成了一系列不同取代類型的烯炔胺底物1、炔丙醇底物2，在上述優(yōu)化的最佳反應(yīng)條件下，進(jìn)一步考察了反應(yīng)底物的普適性，結(jié)果如圖2所示。對于炔丙醇底物2中芳基取代基的電性，包括吸電子基的4-Cl、4-Br、4-NO2、4-COOMe及給電子基團(tuán)4-Me、4-OCH3、4-菲基等，對于反應(yīng)效率影響不大，反應(yīng)均能順利發(fā)生，能以43%～64%的收率得到相應(yīng)產(chǎn)物（3a～3h）。對于烷基取代的炔丙醇參與反應(yīng)，也能以45%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物（3i）。變換R1取代基為芐基、環(huán)丙基，R2取代基為Ms基團(tuán)等，反應(yīng)均能順利發(fā)生，能以56%～69%收率得到相應(yīng)產(chǎn)物。

圖2 Scheme 2反應(yīng)底物普適性探究

(3)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征

3a,黃色油狀液體,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(d,J=8.2Hz,2H),6.39-6.44(m,6H),6.60(s,1H),3.42(s,3H),3.23(d,J=17.2Hz,1H),2.95(d,J=17.2Hz,2H),2.64-2.68(m,4H),1.97(s,3H),1.87(s,3H),1.50(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.2,151.0,144.6,136.3,136.1,135.7,132.6,129.7,129.1,128.7,128.2,126.9,123.5,48.2,44.7,44.2,32.8,27.1,21.5,21.2,20.6;HRMS(ESI,m/z)calcd.for C25H28ClNNaO3S[M+Na]+calc.:480.1376;found:480.1362.

3b,黃色油狀液體,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.2Hz,2H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),3.15(s,3H),2.95(d,J=17.2Hz,1H),2.68(d,J=17.2,2H),2.37-2.41(m,4H),1.71(s,3H),1.60(s,3H),1.22(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.3,151.0,144.7,136.4,136.2,136.2,131.2,129.9,129.2,129.1,127.0,123.7,120.8,48.3,44.8,44.3,32.9,27.2,21.6,21.3,20.7;HRMS(ES I,m/z)calcd.for C25H28BrNNaO3S[M+Na]+calc.:524.0 871;found:524.0864.

3c,棕色液體,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(d,J=8.9Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),6.59(s,1H),3.10-3.14(m,4H),2.78(d,J=17.2Hz,1H),2.72(d,J=16.0Hz,1H),2.36-2.43(m,4H),1.77(s,3H),1.64(s,3H),1.32(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ170.9,149.5,146.1,144.9,143.9,136.2,136.0,131.7,129.8,127.4,126.9,126.5,123.3,48.2,44.6,44.5,32.8,27.5,21.4,21.4,20.7;HRMS(ESI,m/z)calcd.for C25H29N2O5S[M+H]+calc.:469.1797;found:469.1784.

3d,淡黃色液體,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86-7.88(m,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.29-7.31(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),6.52(s,1H),3.89(s,3H),3.18(s,3H),3.07(d,J=17.2Hz,1H),2.71-2.79(m,2H),2.4 5(d,J=16.0Hz,1H),2.40(s,3H),1.77(s,3H),1.66(s,3H),1.32(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.2,166.8,150.9,144.7,141.9,136.4,136.2,130.1,129.8,129.4,128.2,127.0,126.9,124.7,51.9,48.2,44.7,44.5,32.8,27.3,21.5,21.3,20.7;HRMS(ESI,m/z)calcd.for C27H32NO5S[M+H]+calc.:482.2001;found:482.1996.

3e,淡黃色液體,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55(d,J=8.2Hz,2H),7.20-7.27(m,7H),6.39(s,1H),3.21(s,3H),3.07(d,J=17.1Hz,1H),2.74(d,J=17.0Hz,1H),2.72(d,J=15.7Hz,1H),2.48(d,J=16.2Hz,1H),2.40(s,3H),1.77(s,3H),1.67(s,3H),1.31(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.5,152.6,144.5,137.3,136.5,136.4,129.8,128.6,128.1,127.5,127.1,126.9,122.8,48.4,44.9,44.3,32.9,26.9,21.5,21.2,20.6;HRMS(ESI,m/z)calcd.for C25H29NNaO3S[M+Na]+calc.:446.1766;found:446.1759.

3f,棕色液體,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57-7.59(m,2H),7.16-7.22(m,4H),7.08(d,J=7.9Hz,2H),6.38(s,1H),3.22(s,3H),3.07(d,J=17.1Hz,1H),2.68-2.77(m,2H),2.46(d,J=16.2Hz,1H),2.41(s,3H),2.35(s,3H),1.77(s,3H),1.66(s,3H),1.31(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.6,152.5,144.5,136.6,136.5,136.4,134.2,129.7,128.8,128.0,127.4,127.1,122.4,48.3,44.9,44.3,32.9,26.9,21.5,21.2,21.1,20.6;HRMS(ESI,m/z)calcd.for C26H31NNaO3S[M+Na]+calc.:460.1922;found:460.1910.

3g,淡黃色液體,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55-7.57(m,2H),7.20-7.23(m,4H),6.79-6.82(m,2H),6.33(s,1H),3.80(s,3H),3.21(s,3H),3.06(d,J=17.0Hz,1H),2.68-2.75(m,2H),2.40-2.47(m,4H),1.76(s,3H),1.65(s,3H),1.30(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.6,158.7,152.2,144.5,136.5,136.4,129.8,1 29.7,128.6,127.6,127.1,122.1,113.5,55.2,48.3,44.9,44.3,32.9,26.9,21.5,21.1,20.6;HRMS(ESI,m/z)calcd.for C26H31NNaO4S[M+H]+calc.:476.1872;found:476.1858.

3h,白色固體;mp:125℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74-8.78(m,2H),8.07(d,J=8.1Hz,1H),7.84(d,J=7.8Hz,1H),7.67-7.71(m,2H),7.59-7.64(m,2H),7.46(s,1H),7.04(d,J=7.9Hz,2H),6.6(d,J=8.2Hz,2H),6.38(s,1H),3.26(s,3H),2.99(d,J=16.7Hz,1H),2.89(d,J=17.2Hz,1H),2.63-2.74(m,2H),2.02(s,3H),1.79(s,3H),1.77(s,3H),1.07(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.6,150.0,144.1,137.0,136.3,133.6,132.0,131.7,131.1,130.3,129.8,129.3,128.7,127.4,126.9,126.8,126.6,126.5,126.5,126.4,122.6,122.5,122.3,50.3,45.3,43.0,32.8,25.7,21.2,21.1,20.7;HRMS(ESI,m/z)calcd.for C33H34NO3S[M+H]+calc.:524.2259;found:524.2248.

3i,淡黃色液體,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(d,J=7.72Hz,2H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),5.95(s,1H),3.25(s,3H),2.95(d,J=16.6Hz,1H),2.47-2.54(m,2H),2.42(s,3H),2.28(d,J=16.8Hz,1H),1.87-1.91(m,2H),1.69(s,3H),1.57(s,3H),1.44-1.48(m,2H),1.30-1.35(m,2H),1.05(s,3H),0.90(t,J=7.3Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.8,154.8,144.7,136.7,129.9,127.4,127.2,124.0,118.9,48.2,44.6,42.8,33.0,30.2,26.7,25.6,22.8,21.6,21.0,20.5,14.0;HRMS(ESI,m/z)calcd.for C23H34NO3S[M+H]+calc.:404.2259;found:409.2253.

3j,黃色液體,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.40(m,2H),7.24-7.30(m,8H),7.18-7.21(m,2H),7.13(d,J=8.04Hz,2H),6.40(s,1H),5.08(s,2H),3.00(d,J=17.1Hz,1H),2.72(d,J=16.2Hz,1H),2.64(d,J=17.1Hz,1H),2.47(d,J=16.2Hz,1H),2.39(s,3H),1.79(s,3H),1.67(s,3H),1.28(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.3,152.4,144.4,137.1,136.9,136.7,136.4,129.5,128.5,128.5,128.1,127.8,127.5,127.5,127.4,126.8,122.8,48.8,48.4,44.6,44.3,26.7,21.5,21.2,20.6;HRMS(ESI,m/z)calcd.for C31H34NO3S[M+H]+calc.:500.2259;found:500.2247.

3k,黃色液體,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.15-7.25(m,8H),6.34(s,1H),2.99(d,J=16.3Hz,1H),2.63-2.69(m,2H),2.44-2.45(m,1H),2.30-2.36(m,4H),1.70(s,3H),1.58(s,3H),1.24(s,3H),0.85-0.87(m,2H),0.67-0.68(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.7,152.2,144.2,137.0,136.7,136.3,129.3,128.6,128.1,128.0,127.4,126.9,122.9,48.7,45.4,44.0,28.2,26.8,21.5,21.1,20.6,9.8,9.8;HRMS(ESI,m/z)calcd.for C27H32NO3S[M+H]+calc.:450.2103;found:450.2101.

3l,黃色液體,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-7.39(m,2H),7.30-7.34(m,2H),7.26-7.27(m,1H),6.50(s,1H),3.15(s,3H),3.07(s,3H),2.94(d,J=16.8Hz,2H),2.74(d,J=16.8Hz,1H),2.58(d,J=16.0Hz,1H),1.82(s,3H),1.73(s,3H),1.49(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.2,151.7,137.1,136.1,129.0,128.2,127.3,127.1,123.3,48.3,44.4,44.2,41.2,32.4,27.4,21.3,20.6;HRMS(ESI,m/z)calcd.for C19H26NO3S[M+H]+calc.:348.1633;found:348.1624.

4.小結(jié)

本文發(fā)展了一種合成多取代3-亞烯基環(huán)戊烯類衍生物的方法，以烯炔胺底物1、炔丙醇底物2為原料，以10% PPh3AuCl和10% AgOTf為催化劑，DCE為反應(yīng)溶劑，經(jīng)過多步串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，“一鍋法”合成了12種新型的五取代3-亞烯基環(huán)戊烯類化合物，收率43%～69%。該方法反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)普適性廣，具有較強(qiáng)的官能團(tuán)容忍性，且產(chǎn)物5-位含氨甲酰基甲基基團(tuán)，便于進(jìn)一步衍生化。