改良載抗生素骨水泥在胸骨感染性骨缺損中的應(yīng)用研究

袁鍵冰 謝曉勇 周健和

MASQUELET 等在20 世紀(jì)80年代中期首次實施了骨水泥誘導(dǎo)膜技術(shù)，Masquelet 誘導(dǎo)膜技術(shù)（Masquelet’s induced membrane technique，MIMT），傳統(tǒng)的骨水泥誘導(dǎo)膜技術(shù)在關(guān)鍵部位的骨缺損修復(fù)方面顯示出巨大的潛力，并且與其替代方法牽張成骨（distraction osteogenesis，DO）相比具有一定優(yōu)勢；經(jīng)過幾十年的發(fā)展，這些相對于DO 的優(yōu)勢有助于MIMT 手術(shù)在全球范圍內(nèi)增加[1]。胸骨正中切開術(shù)是手術(shù)中進入心臟和血管的主要途徑[2]。胸骨切開術(shù)可能導(dǎo)致并發(fā)癥，如裂開、縱隔炎、骨髓炎和胸骨移位[3]。胸骨閉合不當(dāng)和術(shù)后出血是發(fā)生傷口感染的危險因素。胸骨切開后縱隔間隙的感染（縱隔炎），即心臟、其大血管、食管、氣管與其他結(jié)構(gòu)和組織存在的區(qū)域，具有顯著的危害，導(dǎo)致死亡率和發(fā)病率增加[4]。隨著手術(shù)技術(shù)的進步，術(shù)前術(shù)后護理的加強，胸骨裂開和縱隔炎的發(fā)生率仍有0.8% ～1.5%，而縱隔炎的死亡率在10% ～35%[5]。革蘭陽性和革蘭陰性細(xì)菌都能導(dǎo)致胸骨傷口感染。感染的主要病原體是金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌[6]。感染率較低的是革蘭陰性細(xì)菌，包括大腸桿菌、銅綠假單胞菌和克雷伯菌，真菌感染相對較少。因此，開發(fā)一種理想的抗菌、止血和促進胸骨愈合的治療方法是非常必要的，對臨床有很大的應(yīng)用價值。本研究針對傳統(tǒng)載抗生素骨水泥技術(shù)與改良載抗生素骨水泥技術(shù)在心臟開放手術(shù)后胸骨感染性骨缺損中的臨床應(yīng)用進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年9月—2022年10月東莞康華醫(yī)院燒傷科收治的30 例開胸手術(shù)后出現(xiàn)胸骨感染性骨缺損患者進行回顧性分析，其中男性18 例，女性12 例；平均年齡（47.91±9.92）歲；主動脈夾層19 例，心臟瓣膜病11 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤75 歲。（2）影像學(xué)資料確診胸骨移位、鋼絲斷裂。（3）血培養(yǎng)結(jié)果提示微生物感染。（4）患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他心臟術(shù)后并發(fā)癥。（2）骨水泥、抗生素過敏。（3）嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病等。（4）經(jīng)評估患者無法耐受手術(shù)。其中15 例采用傳統(tǒng)載抗生素骨水泥技術(shù)（對照組），男性9 例，女性6 例；平均年齡（46.52±9.62）歲；15 例采用改良載抗生素骨水泥技術(shù)治療（試驗組），男性9 例，女性6 例；平均年齡（47.98±10.03）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)[倫理審查批號：（科研）2020017]。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法

對照組：一期手術(shù)徹底清創(chuàng)。（1）全身麻醉氣管插管下，沿初次手術(shù)切口擴大手術(shù)范圍進行清創(chuàng)，剪除所有壞死組織，清理異物，用0.9% 生理鹽水及碘伏充分沖洗傷口。（2）植入骨水泥：將未凝固的骨水泥填充至完成清創(chuàng)的胸骨缺損及感染區(qū)，同時鉆開多個引流孔，使用生理鹽水降溫。（3）低負(fù)壓吸引：骨水泥表面覆蓋低負(fù)壓吸引裝置，用絲線進行間斷縫合，將低負(fù)壓吸引裝備與皮膚固定。二期手術(shù)拆除骨水泥。術(shù)后6周，在全麻氣管插管下，清理骨水泥，清除所有失活組織，使用0.9% 生理鹽水及碘伏反復(fù)沖洗術(shù)野。胸骨下間隙與胸骨上肌肉組織間隙放置兩根引流管，間斷縫合肌肉組織、皮下組織及皮膚。

試驗組：一期手術(shù)徹底清創(chuàng)。（1）全身麻醉氣管插管下，沿初次手術(shù)切口擴大手術(shù)范圍進行清創(chuàng)，剪除所有壞死組織，清理異物，用0.9%生理鹽水及碘伏充分沖洗傷口。（2）載抗生素骨水泥的制作：根據(jù)胸骨缺損的空腔大小選擇骨水泥的總量，按照每40 g 自固化磷酸鈣（calcium phosphate cement，CPC）匹配含2 g 萬古霉素（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20193378，0.5 g）的比例，將萬古霉素加入CPC 材料中充分混勻。（3）植入制備好的載抗生素骨水泥：將要完全凝固的骨水泥填充至完成清創(chuàng)的胸骨缺損及感染區(qū)，使用生理鹽水降溫。（4）間斷縫合肌肉組織、皮下組織及皮膚。二期手術(shù)拆除骨水泥。術(shù)后6周，在全麻氣管插管下，清理載抗生素骨水泥，清除所有失活組織，使用0.9%生理鹽水及碘伏反復(fù)沖洗術(shù)野，采用自體髂骨加骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）混合植骨的方式填充胸骨骨缺損區(qū)，胸骨下間隙與胸骨上肌肉組織間隙放置兩根引流管，間斷縫合肌肉組織、皮下組織及皮膚。

1.2.2 術(shù)后處理

術(shù)后持續(xù)引流，若引流量低于5mL/d，連續(xù)3 d 后拔除；根據(jù)術(shù)前細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及藥物敏感實驗的結(jié)果，選擇敏感的抗生素靜脈滴注2 周，后期改用口服，該抗感染治療持續(xù)至少4 周，定期復(fù)查胸片及各項炎性指標(biāo)，評估抗感染治療的療程時間。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者的住院時間、一期手術(shù)切口愈合時間、二期手術(shù)切口愈合時間、淺感染、深感染、出血等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用 SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者一期手術(shù)切口愈合時間、二期手術(shù)切口愈合時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；對照組患者的住院時間為（63.13±7.74）d，試驗組患者的住院時間為（53.87±3.74）d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。見表1。

表1 兩組患者的治療時間比較（d，±s）

表1 兩組患者的治療時間比較（d，±s）

組別例數(shù)住院時間一期手術(shù)切口愈合時間二期手術(shù)切口愈合時間對照組1563．13±7．7415．37±2．5915．57±2．36試驗組1553．87±3．7414．24±1．6514．12±1．42 t 值-0．1230．4150．378 P 值-＜0．0010．1230．415

兩組淺表感染、深部感染、出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥比較[例（%）]

3 討論

骨水泥誘導(dǎo)膜技術(shù)在長骨感染及骨缺損中的治療效果是值得肯定的，但是對于心臟術(shù)后胸骨感染性骨缺損卻鮮有研究報道。此外，心臟術(shù)后胸骨感染的發(fā)生率偏低也是鮮有報道的原因。本研究對比傳統(tǒng)的骨水泥誘導(dǎo)膜技術(shù)與改良載抗生素骨水泥技術(shù)在心臟術(shù)后胸骨感染性骨缺損患者中的治療效果，筆者發(fā)現(xiàn)載抗生素骨水泥技術(shù)能有效縮短患者的住院時間。此文的研究結(jié)果為心臟術(shù)后胸骨感染性骨缺損的后期標(biāo)準(zhǔn)制定提供了借鑒內(nèi)容。

心臟手術(shù)圍手術(shù)期死亡的主要風(fēng)險之一是胸骨傷口部位感染的發(fā)生。胸骨傷口感染主要分為淺表感染和深部感染或縱隔炎。如果患者的縱隔組織/液體中存在微生物，或者在手術(shù)中觀察到胸骨傷口感染，并有特征性癥狀包括胸痛、發(fā)燒和縱隔膿性引流，則診斷為縱隔炎。75.8%的病例通常由葡萄球菌引起，其余由革蘭陰性菌引起。在心臟手術(shù)中，止血是通過電灼和骨蠟來實現(xiàn)的，胸骨是通過鋼絲環(huán)扎來閉合的。一些研究表明，骨蠟可以作為一個病灶引發(fā)感染，而滲出的血液和血腫可以促進感染性生物的生長[7-8]。許多研究小組開發(fā)了不同類型的生物材料，并報道了關(guān)于胸骨感染和愈合的預(yù)防[7]。胸骨感染的主要病原體是金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌[8]。感染率較低的是革蘭陰性細(xì)菌，包括大腸桿菌、銅綠假單胞菌和克雷伯菌，也觀察到少數(shù)病例中有其他的微生物感染，但是真菌感染相對較少[9]。心臟手術(shù)后胸骨傷口的并發(fā)癥與患者的年齡、基礎(chǔ)疾病有關(guān)，如老年患者、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病和肥胖，上述因素在胸骨延遲愈合和感染的發(fā)展中起主要作用[8]。心臟手術(shù)后的患者可出現(xiàn)早期感染或者延遲感染。為了控制感染，適當(dāng)監(jiān)測圍手術(shù)期血糖水平，然后給予預(yù)防性抗生素，其劑量、時機和持續(xù)時間是重要的[7，10]。因此，本研究提出改良載抗生素骨水泥技術(shù)應(yīng)用于心臟手術(shù)后胸骨感染性骨缺損的患者。

盡管關(guān)閉胸骨時使用的骨蠟有一定的好處，但它的應(yīng)用一直是人們關(guān)注的問題，已經(jīng)報道的臨床問題包括異物反應(yīng)、骨再生不良、感染和血栓[11]。骨蠟不被骨海綿所吸收，它殘留在損傷骨的愈合位置，因此細(xì)菌容易在該部位侵入并形成感染灶[12]。有55 項研究報告了骨蠟的殘留造成了引發(fā)感染所需的細(xì)菌數(shù)量顯著減少。它還能抑制成骨細(xì)胞向傷口處遷移，從而損害成骨[12]。因此，骨蠟的使用被認(rèn)為是胸骨哆開和胸骨感染的一個危險因素，根據(jù)最近關(guān)于胸骨感染的專家共識指南，它被歸入Ⅲ類（潛在有害）[12]。ZHANG 等[13]通過化學(xué)方法，以聚多巴胺- 丙烯酸共聚物和羥基磷灰石納米粒子為交聯(lián)劑，以Fe3+為交聯(lián)劑，研制了一種可控固定骨黏合劑，其觀察到該黏合劑在1 周內(nèi)發(fā)生了可控的凝固，黏接強度增加。膠黏劑的降解是通過聚合物的消融和主干酯的水解進行的，它與成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出良好的生物相容性，表明它在胸骨閉合方面有很好的應(yīng)用潛力。

骨水泥誘導(dǎo)膜技術(shù)在骨科長管狀骨骨感染、骨缺損方面取得一定的療效，但在不規(guī)則骨的骨感染、骨缺損治療的研究甚少，目前尚未有運用到胸骨感染性骨缺損方面的報道。本研究在兩個階段均進行了改良，在第一階段中，將根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果和藥物敏感實驗的結(jié)果選擇親水性高的抗生素用于骨水泥中，以加強感染控制的力度；第二階段采用自體骨加骨形成誘導(dǎo)蛋白混合植骨的方式，提高骨缺損區(qū)植骨的成功率。本研究參考骨水泥誘導(dǎo)膜的技術(shù)原理，將其運用于胸骨感染伴骨缺損的患者，縮短心臟外科患者的住院時間。

骨水泥誘導(dǎo)膜技術(shù)的手術(shù)步驟已基本確立，但手術(shù)的細(xì)節(jié)變化很大，這取決于外科醫(yī)生的偏好和患者狀況，而不是已發(fā)表的研究證據(jù)。在一期手術(shù)中，確保骨組織已穩(wěn)定，并且移除已損傷的組織。用聚甲基丙烯酸甲酯填充所形成的骨空隙，在其硬化成骨水泥之前對其進行塑形以適應(yīng)骨缺損情況[14]。此外，是否混合抗生素植入取決于外科醫(yī)生的偏好，但是清除感染灶是成功的必要條件[15]。有證據(jù)表明，抗生素對骨膜的形成沒有影響，但ROUKOZ 等[16-17]建議通過徹底清創(chuàng)來解決感染。由于本研究樣本量較小，后續(xù)研究還需要更大樣本量的數(shù)據(jù)證實此技術(shù)的效果，此外，還需要通過長期隨訪追蹤，明確中遠(yuǎn)期胸骨缺損修復(fù)后的結(jié)果。

綜上所述，載抗生素骨水泥技術(shù)在心臟術(shù)后胸骨感染性骨缺損患者的臨床治療應(yīng)用中，相比傳統(tǒng)的骨水泥誘導(dǎo)膜技術(shù)能有效縮短患者的住院時間。