彌散張量成像在顳葉癲癇中的研究進(jìn)展?

劉付金龍 李欣 王正閣 張冰

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科(江蘇 南京 210008)

顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)是臨床上最常見的局灶性癲癇[1]，海馬硬化(hippocampal sclerosis，HS)是其最常見的病理改變，表現(xiàn)為海馬神經(jīng)元的廣泛丟失及膠質(zhì)細(xì)胞增生，在磁共振上表現(xiàn)為海馬的萎縮、硬化[2]。然而，30%[3]的TLE患者在常規(guī)磁共振成像(MRI)上看不到明顯結(jié)構(gòu)異常，在海馬組織學(xué)檢查上僅顯示非常輕微的甚至沒有神經(jīng)元丟失，表現(xiàn)為磁共振陰性。根據(jù)在磁共振上能否發(fā)現(xiàn)海馬硬化，可將顳葉癲癇分為海馬硬化型顳葉癲癇(TLE-HS)及非海馬硬化型顳葉癲癇(TLE-NH)。

大約1/3的TLE-HS易進(jìn)展為藥物難治性癲癇[4]，從而需要進(jìn)行手術(shù)治療，單側(cè)前顳葉切除或者選擇性海馬、杏仁核切除的癲癇源灶切除術(shù)是目前TLE的首選治療手段[5]。TLE患者手術(shù)成功的關(guān)鍵是正確識別致癇灶及評估手術(shù)范圍、最大程度地切除致癇灶、盡可能地阻斷其傳播網(wǎng)絡(luò)同時盡可能避免產(chǎn)生新的神經(jīng)損害[6]。同時，越來越多研究表明，顳葉癲癇受損的腦區(qū)不僅局限于海馬或者顳葉，而是通過腦網(wǎng)絡(luò)累及多個腦區(qū)，超過1/3的患者術(shù)后還會有臨床發(fā)作[7]。準(zhǔn)確評估癲癇網(wǎng)絡(luò)中的重要節(jié)點(diǎn)，阻斷傳播路徑，能有效改善預(yù)后。彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術(shù)能夠無創(chuàng)地顯示白質(zhì)纖維束，白質(zhì)纖維束是癲癇進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)傳播的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[8]。因此，采用彌散張量成像研究顳葉癲癇白質(zhì)纖維束的改變，一方面能夠顯示其腦微觀結(jié)構(gòu)損傷的范圍，另一方面能夠發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的改變，同時利用這些影像標(biāo)記物，也能夠?qū)︻A(yù)后進(jìn)行預(yù)測[9]。

1 DTI技術(shù)及原理

DTI是一種磁共振成像技術(shù)，可以對體內(nèi)水分子的彌散運(yùn)動進(jìn)行非侵入性測量，提供不同組織中水分子的彌散特征從而進(jìn)行成像。彌散運(yùn)動是指由熱過程引起的水和其他小分子的隨機(jī)、微觀的平移運(yùn)動(即布朗運(yùn)動)。彌散運(yùn)動是一個三維的過程，由于介質(zhì)的特殊物理排列(如在液晶中)或存在限制分子在某些方向移動的障礙，分子的移動性在所有方向上可能性都不一樣。在水和腦脊液這樣的均質(zhì)中，水分子有可能向任何方向彌散，表現(xiàn)為各向同性彌散；而在白質(zhì)纖維束這樣具有方向性的組織中,水分子的彌散往往趨于沿著組織排列的方向進(jìn)行，表現(xiàn)為各向異性彌散[10]。

在DTI的研究中，常用的參數(shù)有平均彌散率(mean diffusivity，MD)和部分各向異性(Fractional Anisotropy,FA)是最常用的參數(shù)。MD值是彌散張量D在x,y,z三個方向特征值的平均值，只反映彌散能力的大小，MD值越大表明組織中自由水占比越大。FA值在0(各向同性彌散)至1(完全各向異性彌散)的范圍內(nèi)變化，反映的是各向異性成分在彌散張量中的占比，其值越大，則組織中水分子各向異性成分占比越高。

在大腦白質(zhì)纖維束中，水分子彌散具有方向依賴特性，而DTI的FA圖像可以檢測出白質(zhì)纖維的組成和走行，因此可以用來進(jìn)行纖維束追蹤成像(fiber tractography，F(xiàn)T)[11]?；贒TI的FT技術(shù)是目前唯一可以無創(chuàng)性展現(xiàn)活體顯示腦白質(zhì)纖維束的無創(chuàng)性成像方法。纖維束追蹤的具體算法有很多，一般是通過假定DTI中某個體素的主彌散方向代表該體素纖維束的走行方向，從一個種子區(qū)域開始，根據(jù)每個體素的主擴(kuò)散方向進(jìn)行逐步迭代，最終得到整個大腦白質(zhì)纖維束的三維結(jié)構(gòu)[12]。

常見的DTI分析方法有(1)全腦分析，如：基于體素分析的方法(voxel-based analysis，VBA)[13]，基于纖維束的空間統(tǒng)計(jì)(tract-based spatial statistics，TBSS)[14]及腦表面白質(zhì)分析 (superficial white matter，SWM)等[15]；(2)白質(zhì)纖維束分析，如纖維自動細(xì)分量化技術(shù)(automated fiber quantification，AFQ)[16]及手繪感興趣區(qū)方法(region of interest，ROI)[17]等；3.結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)分析，如基于圖論的分析方法[18]。

2 DTI在TLE中的研究應(yīng)用

近年來，DTI技術(shù)在癲癇領(lǐng)域的研究中獲得了廣泛的應(yīng)用。大量研究表明，對于癲癇患者，腦神經(jīng)元癇性放電可導(dǎo)致腦組織生理、生化和代謝異常，從而導(dǎo)致水分子的彌散特征改變，產(chǎn)生異常的DTI信號[19]。通過檢測MD，F(xiàn)A等特征參數(shù)來提示腦組織微結(jié)構(gòu)的改變，可以無創(chuàng)地評價(jià)腦組織特別是腦白質(zhì)生理、生化及代謝的改變，在幫助臨床醫(yī)生判斷病情、制定手術(shù)計(jì)劃及術(shù)后復(fù)查方面具有很好的臨床價(jià)值。

2.1 致癇灶定位一般認(rèn)為，海馬是TLE患者癲癇活動的關(guān)鍵區(qū)域，對于TLE-HS，一般選用T1加權(quán)、T2加權(quán)及FLAIR等結(jié)構(gòu)MRI序列即可發(fā)現(xiàn)大部分致癇灶[20]，而對于非海馬硬化型顳葉癲癇(TLE-NH)，單靠常規(guī)MRI無法識別出致癇灶。與常規(guī)MRI相比，DTI可以對腦組織細(xì)微病變進(jìn)行檢測，從而幫助臨床醫(yī)生定位致癇灶。

大量研究表明，TLE患者致癇灶的FA值、ADC值與MD值等DTI特征參數(shù)會發(fā)生變化。Gavin等人在對TLE患者的 DTI 研究中發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，TLE患者患側(cè)FA值減小而MD值增大，同時他們還發(fā)現(xiàn)這種變化主要與神經(jīng)軸突的密度降低有關(guān)[2]。杜飛舟等人使用ROI法對28例TLE-NH患者及22例健康志愿者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)TLE患者患側(cè)及對側(cè)海馬 FA值均較對照組降低，同時患側(cè)海馬 ADC值高于對側(cè)海馬和對照組[17]。而楊素君則對62例TLE-HS患者及56例健康志愿者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)TLE-HS患者患側(cè)海馬ADC值增大，F(xiàn)A值減小[21]。這些研究都表明，無論是否存在HS，TLE患者患側(cè)海馬的ADC值較對側(cè)及健康對照組增大，而FA值則減小。這些研究的結(jié)果與海馬的病理變化基本符合，長期的癇性放電可導(dǎo)致致癇灶神經(jīng)元細(xì)胞減少及反應(yīng)性膠質(zhì)增生，使得細(xì)胞外間隙擴(kuò)大，白質(zhì)纖維束完整性受損，導(dǎo)致致癇灶的水分子彌散能力升高，ADC值增大，F(xiàn)A值減小[22]。

2.2 顳外腦組織改變越來越多的研究發(fā)現(xiàn)TLE患者在顳葉以外的廣泛灰質(zhì)和白質(zhì)區(qū)域也出現(xiàn)了彌散參數(shù)的異常，并且呈雙側(cè)分布[23]。Chang等人研究發(fā)現(xiàn)左TLE 和右TLE 患者均表現(xiàn)出明顯的微觀結(jié)構(gòu)改變，即FA 降低和MD增加，覆蓋整個額葉和顳邊緣淺表腦白質(zhì)，高度側(cè)向同側(cè)大腦半球。相反，與微觀結(jié)構(gòu)變化相比，體積MRI中皮質(zhì)厚度的減少和靜息態(tài)功能MRI反應(yīng)幅度的改變不那么明顯，也不那么側(cè)向化，表明DTI比其他磁共振序列對損傷更具敏感性[24]。Patrícia等人對24例伴HS的TLE患者和36例健康對照組使用基于體素的分析方法(VBA)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)80%的病例的彌散參數(shù)在上縱束、下縱束、下額枕束和鉤狀束出現(xiàn)異常[25]。Liu等人的研究則發(fā)現(xiàn)TLE患者在廣泛的白質(zhì)區(qū)域(包括雙側(cè)邊緣回路、胼胝體、丘腦、內(nèi)外囊、顳枕連接、額顳連接)表現(xiàn)出明顯的FA降低，而幾乎整個左半球都有明顯的MD增加。同時，病程與全腦MD呈顯著正相關(guān)[26]。以上結(jié)果表明，TLE患者腦組織的損傷并不局限于顳葉，這些顳葉外結(jié)構(gòu)的改變可能是癇性放電傳播到全腦的結(jié)果[27]。

2.3 顳葉癲癇網(wǎng)絡(luò)越來越多的證據(jù)表明癲癇是一種網(wǎng)絡(luò)疾病，TLE網(wǎng)絡(luò)由雙側(cè)皮層及皮層下結(jié)構(gòu)組成，主要包括海馬體、杏仁核、內(nèi)嗅皮層、外側(cè)顳葉、內(nèi)側(cè)丘腦和額葉下部的顳外成分，共同參與了TLE的發(fā)生、發(fā)展。Gleichgerrcht研究發(fā)現(xiàn)TLE患者雙側(cè)大腦半球大量纖維束存在不同程度彌散參數(shù)改變，如FA降低和MD升高[28]，證實(shí)了TLE是一種網(wǎng)絡(luò)疾病的說法。張祎鳴等人研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)纖維束連接FA值普遍下降，認(rèn)為難治性癲癇患者的DMN結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)纖維的整合性和連通性明顯下降，髓鞘受到破壞，從而推斷這可能是導(dǎo)致患者DMN功能連接異常，并出現(xiàn)自我控制、記憶提取、社會認(rèn)知、環(huán)境監(jiān)控等認(rèn)知能力障礙的重要原因[29]。

通過DTI中的纖維素成像，還能了解到不同腦區(qū)之間的連接情況，探索TLE患者認(rèn)知功能損害的機(jī)制。Yu及Lin等人使用圖論的方法，觀察到與健康對照組相比，TLE患者的全局網(wǎng)絡(luò)效率和局部網(wǎng)絡(luò)效率顯著降低，最短路徑長度顯著增加。他們認(rèn)為區(qū)域連通性降低可能是TLE-HS和TLE-NH患者顳葉和顳外皮質(zhì)體積變薄的結(jié)果，這些區(qū)域結(jié)構(gòu)及網(wǎng)絡(luò)的改變可能是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的原因[3,18]。

2.4 顳葉癲癇術(shù)后療效的評估使用DTI數(shù)據(jù)，還能對顳葉癲癇術(shù)后療效進(jìn)行評估。Ji等人便采用縱向研究的方法來探索影響癲癇術(shù)后療效的因素。他們將19例TLE患者分為術(shù)后無癲癇發(fā)作組(SF)及術(shù)后非無癲癇發(fā)作組(NSF)，并使用患者術(shù)前及術(shù)后的DTI數(shù)據(jù)構(gòu)建了基于腦白質(zhì)纖維束成像的全腦解剖網(wǎng)絡(luò)，并通過圖論分析的方法，對SF和NSF患者術(shù)后重構(gòu)的結(jié)構(gòu)連接進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)與術(shù)前相比，術(shù)后NSF患者的網(wǎng)絡(luò)連接性增加，而術(shù)后SF患者的網(wǎng)絡(luò)連接性降低，表現(xiàn)為相反的重構(gòu)趨勢；當(dāng)NSF組與SF組相比較時，NSF患者對側(cè)杏仁核-顳葉和丘腦-頂葉束在手術(shù)后顯示出比SF患者更高的連接強(qiáng)度，表明NSF患者對手術(shù)適應(yīng)不良的神經(jīng)增生反應(yīng)。他們的研究結(jié)果表明，手術(shù)結(jié)果不僅與術(shù)前解剖連接的模式有關(guān)，而且與手術(shù)后的連接組重構(gòu)有關(guān)。對側(cè)顳葉和皮質(zhì)丘腦束的重組對于控制TLE的癲癇發(fā)作尤為重要[30]。Keller等人也對影響癲癇術(shù)后發(fā)作的因素進(jìn)行了研究，他們發(fā)現(xiàn)只有持續(xù)性術(shù)后癲癇發(fā)作的患者顯示出位于同側(cè)后穹隆和對側(cè)海馬旁白質(zhì)束的顯著病理學(xué)證據(jù)。同時，他們發(fā)現(xiàn)在無癲癇發(fā)作的患者中，鉤狀核切除的程度明顯更大，這表明鉤狀核切除得較小可能導(dǎo)致前顳葉致癇網(wǎng)絡(luò)的斷開不夠充分，從而導(dǎo)致術(shù)后癲癇的發(fā)作[31]。

3 總結(jié)

DTI在TLE患者的診斷及治療方面具有重要價(jià)值，MD值增大、FA值減小可作為尋找致癇灶的有效指標(biāo)。此外，DTI還可以檢測出常規(guī)磁共振難以發(fā)現(xiàn)的顳葉外腦組織的細(xì)微損傷，對研究TLE網(wǎng)絡(luò)和TLE的病理生理機(jī)制有重要價(jià)值[32-33]。同時DTI也有其局限性：彌散梯度場易引起渦流及磁場不均勻性致圖像扭曲變形，影響定量分析的精確性；纖維束重建算法不完善等[34]。

DTI技術(shù)在識別癲癇病灶范圍、術(shù)前指導(dǎo)手術(shù)方案等方面的應(yīng)用進(jìn)展迅速，未來利用多模態(tài)影像技術(shù)將DTI與fMRI、腦電圖、腦磁圖及單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像等成像方法結(jié)合，可更精準(zhǔn)判斷癲癇病情及定位癲癇病灶。同時，已有學(xué)者對健康人的DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性的“假神經(jīng)外科”手術(shù)，并測量不同術(shù)式對遠(yuǎn)程連通性的影響[35]，這項(xiàng)技術(shù)或許可以用來指導(dǎo)癲癇手術(shù)，以尋求最佳的手術(shù)方式。腦表面白質(zhì)分析(SWM)對于更好地了解大腦網(wǎng)絡(luò)及其與疾病病理的關(guān)系有著重要價(jià)值，目前已運(yùn)用于對阿爾茨海默病、自閉癥及精神分裂癥等神經(jīng)精神疾病的研究中[36]，而在癲癇領(lǐng)域卻鮮有運(yùn)用，未來對TLE患者的SWM研究或許能進(jìn)一步加深我們對TLE網(wǎng)絡(luò)及TLE病理生理機(jī)制的理解。