《結(jié)直腸癌化療期中醫(yī)診療指南》解讀

吳 娜 武愛文 楊宇飛

(1 北京中醫(yī)藥大學研究生院,北京,100029; 2 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院腫瘤科,北京,100091; 3 北京大學腫瘤醫(yī)院胃腸外科,北京,100142)

1 指南制定背景

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一,據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)(International Agency for Research on Cancer,IARC)發(fā)布的全球癌癥統(tǒng)計[1],2020年全球新增結(jié)直腸癌患者190多萬例,發(fā)病占比10%,居世界排名第3位,新增死亡病例90多萬例,死亡率9.4%,排名世界第2位?；熓墙Y(jié)直腸癌綜合治療的重要組成部分。中醫(yī)藥應(yīng)用于結(jié)直腸癌化療期的研究大幅增加。2022年中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院聯(lián)合國內(nèi)多家醫(yī)院,根據(jù)《世界衛(wèi)生組織指南制定手冊》的指南制定流程、《基于證據(jù)體的中醫(yī)藥臨床證據(jù)分級標準建議》以及中華中醫(yī)藥學會團體標準管理辦法等相關(guān)要求,結(jié)合中醫(yī)診療的特色以及國內(nèi)臨床的特點,參考國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司發(fā)布的《24個專業(yè)105個病種中醫(yī)診療方案》,制定了《結(jié)直腸癌化療期中醫(yī)診療指南》。本文將對本指南的臨床意義及核心內(nèi)容進行解讀及典型病例分享,以期加速指南的推廣普及和臨床應(yīng)用,提高中醫(yī)藥防治結(jié)直腸癌化療反應(yīng)的治療效果。

本指南患者為接受化療的結(jié)直腸癌患者,使用者為全國各醫(yī)院腫瘤?？浦嗅t(yī)(中西醫(yī)結(jié)合)執(zhí)業(yè)醫(yī)師及經(jīng)過中醫(yī)培訓的西醫(yī)臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師,也可供相關(guān)專業(yè)護理人員和藥師參考使用。本指南聲明在制定過程未接受來自各類商業(yè)機構(gòu)的資助,全部成員不存在利益沖突。

2 制定本指南的意義

研究表明輔助化療可以提高5年生存率[2-4]。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌通過化療可以延長生存期、提高生命質(zhì)量[5-7]。但化療發(fā)揮作用同時具有一定不良反應(yīng),如胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、免疫功能下降、肝腎功能損傷等[8-10]。不良反應(yīng)的存在往往會導致化療劑量減少或化療中止,使療效打折扣。中醫(yī)藥應(yīng)用于結(jié)直腸癌化療期療效已得到驗證[11-15]。近年來發(fā)表的指南或共識逐漸在增加中醫(yī)藥內(nèi)容,但目前尚未有針對結(jié)直腸癌化療期而制定的中醫(yī)指南,導致中醫(yī)藥的治療缺乏針對性。

針對化療的不良反應(yīng),現(xiàn)代醫(yī)學針對性的治療藥物包括5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑、皮質(zhì)類固醇、神經(jīng)激肽1(Neurokinin-1,NK-1)受體拮抗劑、造血生長因子等,在防治化療不良反應(yīng)方面有一定效果,但不良反應(yīng)較明顯[16-19]?，F(xiàn)有關(guān)于中醫(yī)防治化療不良反應(yīng)研究更多關(guān)注的是化療本身引起的不良反應(yīng),對此方面的認知相對較少。

一直以來,化療期是否可以應(yīng)用中醫(yī)藥爭論較大。部分學者認為化療期應(yīng)用中醫(yī)藥可能不會產(chǎn)生有利影響,反而會導致不良反應(yīng)增加;另一部分學者則認為化療期應(yīng)用中醫(yī)藥不僅可以減輕化療導致的不良反應(yīng),同時可以提高化療療效。因此化療期應(yīng)用中醫(yī)藥是否可以減毒增效需要更多循證證據(jù)去驗證。然而現(xiàn)有的指南并未對此作出回答。

綜上所述,制定一部結(jié)直腸癌化療期治療和管理指南具有重大臨床意義。新指南的出臺,不僅可以提高腫瘤專科醫(yī)師對化療不良反應(yīng)的認知,采取相應(yīng)的中醫(yī)治療手段。同時可以通過文獻檢索、專家論證等方法回答臨床疑惑,促進中醫(yī)藥更好發(fā)展應(yīng)用。

3 指南制定方法及過程

2020年12月1日本指南于中華中醫(yī)藥學會立項。同月27日按照指南制定要求組建了涵蓋腫瘤內(nèi)外科、循證、藥學、護理等領(lǐng)域?qū)＜业闹改掀鸩莨ぷ鹘M。2021年1—6月工作組通過檢索文獻、專家訪談、兩輪德爾菲法確定了納入指南的臨床問題清單。2021年7—10月對4大中文數(shù)據(jù)庫和4大英文數(shù)據(jù)進行檢索。按照患者、干預、比較、結(jié)局(Patient,Intervention,Comparison,Outcome,PICO)原則確定檢索策略。在方法學專家指導下進行文獻篩選及證據(jù)等級初級評定(證據(jù)分級標準參考劉建平教授在《基于證據(jù)體的中醫(yī)藥臨床證據(jù)分級標準建議》[20]及《中醫(yī)藥真實世界研究證據(jù)的構(gòu)成及分級標準建議》[21])。2021年11月舉行專家論證會敲定臨床問題的證據(jù)等級和推薦意見。2022年1月完成了指南草案的撰寫。撰寫指南草案的同時邀請了2位循證醫(yī)學專家和12位臨床專家進行了指南草案的質(zhì)量評價及適用性評價。根據(jù)專家意見完善了指南草案,形成了征求意見稿。同月公開征求意見,最終形成了指南終稿并在中華中醫(yī)藥學會發(fā)布。

4 本指南中醫(yī)內(nèi)容解讀

本指南制定過程中,嚴格遵循科學性的原則。同時認為指南要具有臨床實用性和可操作性。編寫過程中,編寫組通過閱讀和分析大量相關(guān)文獻,爭取用數(shù)據(jù)展現(xiàn)中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌不良反應(yīng)療效和最新的研究進展。在臨床實用性和可操作性上,指南針對化療不良反應(yīng)發(fā)生特點提出基本治法和方藥,并強調(diào)可根據(jù)現(xiàn)實情況調(diào)整治療方案,更符合臨床實際。

4.1 強調(diào)分階段論治化療不良反應(yīng) 中醫(yī)藥防治化療不良反應(yīng),辨證準確與否至關(guān)重要。本指南指出化療不良反應(yīng)不同時間有所不同。化療第1周多以胃腸道反應(yīng)為主,一方面表現(xiàn)為化療本身引起的惡心嘔吐、腹瀉腹脹,另一方面表現(xiàn)為止吐藥的不良反應(yīng)表現(xiàn)如便秘加重等。辨證屬脾胃不和證。治以健脾和胃,降逆止嘔,可以六君安胃方為基礎(chǔ)方加減?；煹?周以骨髓抑制為主,主要表現(xiàn)為乏力氣短,動輒更甚,腰膝酸軟,面色蒼白,腹部冷痛,可辨為脾腎兩虛證。治以健脾補腎,益精填髓,基礎(chǔ)方為芪菟二至方。此外,強調(diào)由于骨髓抑制的發(fā)生,化療期患者極易感染病毒或細菌出現(xiàn)上呼吸道感染,表現(xiàn)為鼻塞,流涕,或咽痛,或頭痛,身熱,咳嗽。此階段患者以風熱為主,多辨證為外感風熱證,治以辛涼解表、清熱解毒,可予以中醫(yī)經(jīng)典名方銀翹散合桑菊飲加減。此外在以上證型及方藥基礎(chǔ)上可對癥加減。納差:雞內(nèi)金、炒三仙、木香、砂仁。便秘:大黃(后下)、枳實、厚樸、麻子仁、瓜蔞仁、肉蓯蓉、萊菔子等。腹瀉:加黨參、干姜、黃芩、黃連、葛根等。四肢末端麻木、疼痛、肢端感覺減退和精細運動喪失:生黃芪、桂枝、赤芍、白芍、當歸、大棗、生姜。

4.2 強調(diào)慎用祛邪藥物 本指南特別強調(diào)在西醫(yī)標準聯(lián)合化療期間,中醫(yī)湯藥應(yīng)以扶正為主,不加祛邪藥物。文獻研究表明,馬錢子不良反應(yīng)累及多系統(tǒng)及器官,具有肝腎毒性[22-23]。雄黃損害消化道系統(tǒng)、血液系統(tǒng)出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、血小板減少表現(xiàn)[24]。蟾酥具有較強的神經(jīng)毒性,研究顯示毒性劑量的蟾酥能引起小鼠劇烈抽搐和角弓反張[25],并能激發(fā)神經(jīng)炎癥[26]。上述藥物與多藥聯(lián)合應(yīng)用的化療藥物同用時,可能會使藥物毒性增大。因此本指南建議結(jié)直腸癌化療前患者不使用含有毒成分的抗腫瘤中成藥,如含有馬錢子、蟾酥、斑蝥、雄黃等中藥,以免增加不良反應(yīng)。單藥化療或靶向藥物治療,療效較聯(lián)合用藥稍弱,但毒性較聯(lián)合用藥明顯下降,因此針對此類患者,本指南建議可適當加用具有含有馬錢子、蟾酥、斑蝥、雄黃等中藥增強療效。

4.3 重視非藥物治療 本指南建議結(jié)直腸癌化療期可應(yīng)用中醫(yī)常用治療如針刺、艾灸、五行音樂療法、中醫(yī)食療等,但須在中醫(yī)腫瘤?？漆t(yī)師指導下開展。目前臨床研究未明確提出按摩、拔罐和與光、磁、電等中醫(yī)治療是否會對結(jié)直腸癌患者產(chǎn)生不利影響。但結(jié)合臨床實踐,本指南經(jīng)過專家組的討論后作出以下建議:對根治術(shù)后無復發(fā)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌,慎用按摩、拔罐和與光、磁、電相結(jié)合的其他中醫(yī)療法。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌禁用上述治療方法?，F(xiàn)有研究表明,適當運動不僅有助于促進身體健康,增強抗病能力,同時調(diào)節(jié)心理健康[27]?；煵涣挤磻?yīng)導致患者體力下降,此期患者不適合進行劇烈的活動。因此推薦化療期患者可在腫瘤和康復醫(yī)師的共同指導下進行中醫(yī)導引(八段錦、五禽戲、太極、易筋經(jīng)等)。

4.4 強調(diào)中成藥應(yīng)用及注意事項 中成藥治療是中醫(yī)藥的主要治療手段之一。工作組通過系統(tǒng)檢索在國家醫(yī)保目錄中規(guī)定應(yīng)用于結(jié)直腸癌化療期且有明確臨床證據(jù)(Meta分析或RCT研究)可改善結(jié)直腸癌術(shù)后化療引起不良反應(yīng)的中成藥。使用CONSORT對檢索到的文獻進行評價后發(fā)現(xiàn)文獻質(zhì)量均較差。經(jīng)專家組討論后,本指南未對化療期中成藥種類及用藥劑量等進行推薦。本指南對中成藥的使用注意事項進行了如下建議:服用中成藥1周內(nèi)如出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀或嚴重皮疹,建議在醫(yī)師指導下減量使用,如無法耐受則需要停藥。1個月內(nèi)出現(xiàn)肝腎功能異常、尿蛋白、心血管事件等,若確定與所服用中成藥相關(guān)的應(yīng)立即停藥,并在今后避免使用。

5 臨床問題推薦意見及詳細內(nèi)容

臨床問題1:在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善胃腸道反應(yīng)是否具有優(yōu)勢?

推薦意見:現(xiàn)有證據(jù)表明在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,辨證論治湯藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善胃腸道反應(yīng)具有優(yōu)勢。應(yīng)用健脾益氣方藥可減輕結(jié)直腸癌術(shù)后化療引起的胃腸道反應(yīng),應(yīng)用較多的方劑是四君子湯、六君子湯,應(yīng)用較多的藥物是黃芪、白術(shù)、黨參、陳皮、法半夏、茯苓、甘草。因此在結(jié)直腸癌術(shù)后化療期間推薦應(yīng)用健脾益氣方藥以減輕化療引起的胃腸道反應(yīng)(證據(jù)等級:Ⅱ級。推薦意見:弱推薦)。

臨床問題2:在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善骨髓抑制是否具有優(yōu)勢?

推薦意見:現(xiàn)有證據(jù)表明在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中醫(yī)辨證論治湯藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善骨髓抑制具有優(yōu)勢。應(yīng)用健脾補腎或健脾益氣方藥減輕結(jié)直腸癌術(shù)后化療引起的骨髓抑制,應(yīng)用較多的方劑是四君子湯、六君子湯、二至丸、當歸補血湯等,應(yīng)用較多的藥物是黃芪、當歸、熟地黃、白術(shù)、女貞子、菟絲子、補骨脂等。因此在結(jié)直腸癌術(shù)后化療期間推薦應(yīng)用健脾補腎或健脾益氣方藥減輕化療引起的骨髓抑制(證據(jù)等級:Ⅱ級。推薦意見:弱推薦)。

臨床問題3:在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善神經(jīng)毒性是否具有優(yōu)勢?

推薦意見:現(xiàn)有證據(jù)表明在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中醫(yī)辨證論治湯藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善神經(jīng)毒性具有優(yōu)勢。應(yīng)用健脾益氣方藥聯(lián)合少量化瘀通絡(luò)中藥減輕結(jié)直腸癌術(shù)后化療引起的神經(jīng)毒性,應(yīng)用較多的方劑是四君子湯、六君子湯等,應(yīng)用較多的藥物是黃芪、白術(shù)、當歸、丹參、赤芍等。因此在結(jié)直腸癌術(shù)后化療期間推薦應(yīng)用健脾益氣方藥聯(lián)合少量化瘀通絡(luò)中藥以減輕化療引起的神經(jīng)毒性(證據(jù)等級:Ⅱ級。推薦意見:弱推薦)。

臨床問題4:在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善生命質(zhì)量是否具有優(yōu)勢?

推薦意見:現(xiàn)有證據(jù)表明在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中醫(yī)辨證論治湯藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善術(shù)后化療患者的生命質(zhì)量具有優(yōu)勢。通過改善化療引起的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng),進而改善生命質(zhì)量。應(yīng)用健脾益氣方藥或者健脾補腎中藥改善結(jié)直腸癌術(shù)后患者的生命質(zhì)量,應(yīng)用較多的方劑是四君子湯、六君子湯、當歸補血湯等,應(yīng)用較多的藥物是黃芪、白術(shù)、黨參、陳皮、姜半夏、茯苓、丹參、赤芍、甘草等。因此在結(jié)直腸癌術(shù)后化療期間推薦應(yīng)用健脾益氣方藥或健脾補腎中藥改善生命質(zhì)量(證據(jù)等級:Ⅱ級。推薦意見:弱推薦)。

臨床問題5:在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于提高化療完成率是否具有優(yōu)勢?

推薦意見:現(xiàn)有證據(jù)表明在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中醫(yī)辨證論治湯藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于提高化療完成率具有優(yōu)勢。通過改善化療引起的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng),進而使患者耐受化療,提高化療完成率。多應(yīng)用健脾益氣或健脾補腎方藥,因此在結(jié)直腸癌術(shù)后化療期間推薦應(yīng)用健脾益氣方藥或健脾補腎中藥提高化療完成率(證據(jù)等級:Ⅱ級。推薦意見:弱推薦)。

6 基于真實病歷的臨床問題形成過程

6.1 臨床典型病例1則 某,男。2021年5月3日主訴:乙狀結(jié)腸中分化腺癌4個月,根治術(shù)后2個月,xelox方案第2周期第16天,乏力3級1個月余,易感冒怕冷乏力。現(xiàn)病史:2021年1年12患者體檢行腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)乙狀結(jié)腸占位病變,同年2月27日于北京大學腫瘤醫(yī)院行手術(shù)切除,術(shù)后病理提示ⅢA期。2021年3月27日就診時行2周期化療,化療方案為奧沙利鉑200 mg d1+希羅達3 g,2次/d,d1～d14,q21 d。化療第2天出現(xiàn)Ⅱ度惡心,無嘔吐,化療第3天出現(xiàn)5級乏力,化療第9天血常規(guī)檢查白細胞輕度下降。口腔潰瘍,腹瀉,大便每天10余次,不稀?？滔掳Y:無惡心嘔吐,輕微乏力,頭暈,左小腿疼痛,雙手發(fā)黑。納可,眠可,大便1～2次/d,夜尿日0～1行,體質(zhì)量穩(wěn)定。舌脈:舌暗紅,苔薄黃。脈弦緩,右關(guān)數(shù)。中醫(yī)診斷:內(nèi)科癌病、脾腎兩虛。西醫(yī)診斷:乙狀結(jié)腸惡性腫瘤(中分化腺癌T1N1aM0)。治則:健脾補腎。處方1:黨參10 g、炒白術(shù)10 g、茯苓10 g、炙甘草10 g、陳皮10 g、姜半夏10 g?；煹?天至化療第6天服用,水煎每日1劑,早晚分服。處方2:生黃芪10 g、當歸10 g、女貞子10 g、墨旱蓮10 g、補骨脂10 g、菟絲子10 g?；煹?天至化療第21天服用,水煎,每日1劑,早晚分服。

2021年5月31日復診:化療第3周期第21天,患者訴服上方后,化療第3天惡心基本消失。化療第3天乏力由5級減為3級,血常規(guī)檢查提示白細胞數(shù)值未見異常。化療期間腹瀉次數(shù)減少為5～6次/d。舌脈:舌暗紅,苔膩。脈弦細弱。實驗室指標檢查示:谷丙轉(zhuǎn)氨酶:118 IU/L;谷草轉(zhuǎn)氨酶:76 IU/L。診斷同前。處方在上方基礎(chǔ)上加用保肝中藥:垂盆草15 g、雞骨草15 g、茵陳15 g。

2021年7月23日再診:化療第5周期結(jié)束后第12天?；颊咴V服藥后,化療期間未再出現(xiàn)惡心嘔吐,大便成形偏軟,2次/d,無骨髓抑制。納可,不喜油膩食物。易出汗,乏力2級,怕冷,易上火,咳嗽,少量痰色白。辨證治則同前。效不更方,處方同上方。

2021年7月至2021年9月患者完成后續(xù)化療,化療期間服用上述2方,未再出現(xiàn)消化道反應(yīng)。出現(xiàn)骨髓抑制癥狀,配合西醫(yī)促造血藥物很快恢復正常,生命質(zhì)量未見明顯下降?；熃Y(jié)束后患者仍于門診就診,并堅持長期服用中藥。

6.2 臨床問題形成 本案例患者為接受輔助化療的結(jié)腸癌患者,化療期間出現(xiàn)了惡心嘔吐、骨髓抑制等常見不良反應(yīng)。在接受西醫(yī)常規(guī)治療后癥狀未緩解,遂尋求中醫(yī)藥治療。經(jīng)中醫(yī)藥治療后患者惡心嘔吐、骨髓抑制得到了極大改善,最終順利完成化療。基于患者治療經(jīng)過,最終產(chǎn)生以下2個臨床問題:1)在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善胃腸道反應(yīng)是否具有優(yōu)勢?2)在結(jié)直腸癌化療期,與西藥常規(guī)治療比較,中藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療對于改善骨髓抑制是否具有優(yōu)勢?

6.3 證據(jù)描述及推薦意見的形成 針對以上臨床問題,指南工作組進文獻檢索、篩選,以Meta分析和隨機對照雙盲研究為主,最終均檢索到相關(guān)Meta分析和隨機對照試驗回答相應(yīng)的臨床問題。通過對Meta分析和隨機對照試驗質(zhì)量評價,發(fā)現(xiàn)已有的證據(jù)表明結(jié)直腸癌化療期間,與西藥常規(guī)治療比較,中醫(yī)辨證論治湯藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療在改善消化道不良反應(yīng)和骨髓抑制方面具有優(yōu)勢。

最終形成推進意見為:結(jié)直腸癌患者化療期間服用辨證論治湯藥可以改善化療導致消化道反應(yīng)和骨髓抑制,但受限于文獻和臨床研究質(zhì)量,需要更多的臨床研究來提供指南證據(jù),故作為弱推薦。

7 小結(jié)

總之,中醫(yī)藥應(yīng)用于結(jié)直腸癌治療的終極目標是使患者實現(xiàn)高質(zhì)量的長期生存,而本指南所要做的工作正是圍繞這一終極目標展開的。希望通過我們大家的共同努力,可以讓更多的結(jié)直腸癌患者借助中醫(yī)藥治療順利度過化療期,從而實現(xiàn)長期生存。

致謝:感謝在指南制定過程中的主要貢獻者之一李高彪博士。

利益沖突聲明:無。