慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎癥細(xì)胞表型與臨床病理特征的相關(guān)性研究

秦田田，徐 超，張 起，周 璐

1.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（鄭州 450007）

2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科（鄭州 450003）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD）是由遺傳、環(huán)境、不良生活習(xí)慣等因素共同作用引發(fā)的一種臨床常見(jiàn)慢性病?；颊咭院粑缆匝装Y反應(yīng)為病理特征，急性加重期氣道炎癥浸潤(rùn)介導(dǎo)的高反應(yīng)呈進(jìn)行性發(fā)展，出現(xiàn)以呼吸道氣流受限、肺通換氣功能障礙致咳嗽、咳痰、呼吸困難、喘息等為主要表現(xiàn)的急性癥狀[1]。盡管在臨床上，炎癥反應(yīng)為COPD 發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)病理機(jī)制，但國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)均強(qiáng)調(diào)COPD 具有異質(zhì)性，不同的炎癥細(xì)胞表型對(duì)應(yīng)不同的疾病生理模式，包括發(fā)病機(jī)制、氣道微生物生態(tài)特征、氣道菌群宿主互作效應(yīng)等，患者常表現(xiàn)出不同的臨床病理特征，對(duì)應(yīng)不同的治療方案及臨床預(yù)后[2]。嗜中性粒細(xì)胞（neutrophil,NE）炎癥和嗜酸性細(xì)胞（eosinophil,EOS）炎癥是COPD 的兩種主要炎癥細(xì)胞表型，不同炎癥細(xì)胞表型COPD 患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后存在差異[3]。因此，臨床上針對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD）患者，通過(guò)對(duì)其炎癥細(xì)胞表型的判斷及其對(duì)應(yīng)臨床病理特征差異的分析，可為患者病情的評(píng)估、治療的決策及預(yù)后提供參考。本研究旨在探討AECOPD 不同炎癥細(xì)胞表型與臨床病理特征的關(guān)系，以期為AECOPD患者的臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2021 年10 月至2022 年12 月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院收治的200 例AECOPD 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021 年修訂版）》COPD 急性加重期診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②病例信息符合本研究需求。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肺癌、肺纖維化、肺結(jié)核等呼吸系統(tǒng)疾病。參照文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[5]，根據(jù)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果將200 例患者分為嗜中性粒細(xì)胞炎癥表型組（NE 組，外周血中性粒細(xì)胞百分比＞65% 或白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞11×109/L）120 例和嗜酸性細(xì)胞炎癥表型組（EOS 組，外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比＞2%）80 例。本研究患者均知情同意，研究經(jīng)鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（202164）。

1.2 方法

①檢測(cè)氣道炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，包括呼出氣一氧化氮（FeNO）、小氣道/肺泡一氧化氮（CaNO），檢測(cè)儀器采用醫(yī)療專用呼出氣體檢測(cè)一氧化氮檢測(cè)儀（型號(hào)：EZbreath-1 型）。②檢測(cè)肺功能指標(biāo)，包括用力肺活量（FVC）、第1 秒用力肺活量（FEV1）、1 秒率（FEV1/FVC）。③檢測(cè)呼吸功能指標(biāo)，包括呼吸做功（WOB）、氣道阻力（Raw）、最大自主通氣量（MVV）。④收集患者臨床病歷資料并進(jìn)行歸納，統(tǒng)計(jì)NE 組和EOS組患者中慢阻肺頻繁加重者比例、咳膿痰者比例、抗生素聯(lián)合使用者比例、無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)使用者比例，比較兩組患者急性生理與慢性健康評(píng)估（acute physiology and chronic health evaluation,APACHE）評(píng)分和臨床預(yù)后。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件分析數(shù)據(jù)，正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，如滿足方差齊性檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，如方差不齊，則組間比較采校正t檢驗(yàn)（Satterthwaitet檢驗(yàn)）。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)與百分比（n，%）描述、采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

NE 組共120 例，男性75 例、女性45 例，年齡52～72 歲、平均（63.46±3.13）歲，病程3～12 年、平均（6.56±1.12）年；EOS 組共80 例，男性52 例、女性28 例，年齡52～72 歲、平均（64.12±3.27）歲，病程3～12 年、平均（6.55±1.24）年。兩組患者一般資料比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）。

2.2 氣道炎癥反應(yīng)標(biāo)志物比較

NE組FeNO（38.46±3.24 vs.30.12±2.25，P=0.004）、CaNO指標(biāo)值（10.22±1.12 vs.7.26±1.02，P=0.007）均顯著高于EOS 組，見(jiàn)表1。

表1 NE組和EOS組患者FeNO、CaNO指標(biāo)值比較（±s）Table 1.Comparison of FeNO and CaNO between NE group and EOS group (±s)

表1 NE組和EOS組患者FeNO、CaNO指標(biāo)值比較（±s）Table 1.Comparison of FeNO and CaNO between NE group and EOS group (±s)

指標(biāo)NE組EOS組t值P值FeNO（ppb）38.46±3.2430.12±2.2511.2830.004 CaNO（ppb）10.22±1.12 7.26±1.0210.7760.007

2.3 肺功能指標(biāo)比較

NE組FVC（1.56±0.22 vs.2.12±0.24，P=0.008）、FEV1（0.78±0.05 vs.1.45±0.18，P=0.004）、FEV1/FVC（50.32±3.27 vs.68.41±4.55，P=0.003）指標(biāo)值均低于EOS 組，見(jiàn)表2。

表2 NE組和EOS組患者肺功能指標(biāo)比較（±s）Table 2.Comparison of lung function indexes between NE group and EOS group (±s)

表2 NE組和EOS組患者肺功能指標(biāo)比較（±s）Table 2.Comparison of lung function indexes between NE group and EOS group (±s)

肺功能指標(biāo)NE組EOS組t值P值FVC（L）1.56±0.222.12±0.2410.8120.008 FEV1（L）0.78±0.051.45±0.1811.4430.004 FEV1/FVC50.32±3.2768.41±4.5511.8870.003

2.4 呼吸功能指標(biāo)比較

N E組WOB（0.68±0.06 vs.0.58±0.03，P=0.0 1 1）、Raw（124.34±12.23 vs.105.34±9.22，P=0.007）指標(biāo)值均高于EOS 組，MVV 低于EOS 組（60.43±3.24 vs.68.57±4.12，P=0.009），見(jiàn)表3。

表3 NE組和EOS組患者呼吸功能指標(biāo)比較（±s）Table 3.Comparison of lung function indexes between NE group and EOS group (±s)

表3 NE組和EOS組患者呼吸功能指標(biāo)比較（±s）Table 3.Comparison of lung function indexes between NE group and EOS group (±s)

呼吸功能指標(biāo)NE組EOS組t值P值WOB（J/L）0.68±0.060.58±0.03 9.2830.011 Raw（%）124.34±12.23105.34±9.2210.8820.007 MVV（%）60.43±3.2468.57±4.12 9.8870.009

2.5 臨床診療情況比較

NE 組患者慢阻肺頻繁加重者比例、咳膿痰者比例、抗生素聯(lián)合使用者比例、無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)使用者比例均高于EOS 組（P＜0.05），且APACHE評(píng)分高于EOS 組（P=0.004），見(jiàn)表4。

表4 NE組和EOS組患者臨床診療情況比較Table 4.Comparison of clinical diagnosis and treatment between NE group and EOS group

2.6 臨床預(yù)后比較

NE 組患者預(yù)后不良18 例，臨床預(yù)后不良率為15.00%；EOS 組患者預(yù)后不良4 例，臨床預(yù)后不良率為5.00%。NE 組臨床預(yù)后不良率高于EOS組（χ2=7.886，P=0.010）。

3 討論

COPD 作為高發(fā)慢性病，全球患病率達(dá)到10.3%[6]，不僅造成患者生活質(zhì)量明顯下降，同時(shí)也加重了家庭社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。COPD 以氣道炎癥為基礎(chǔ)病理特征，并出現(xiàn)氣流受限、氣道通換氣功能障礙、支氣管痙攣及氣道重塑，急性加重期出現(xiàn)以肺功能、呼吸功能進(jìn)行性下降為主要表現(xiàn)的急性發(fā)作癥狀。但AECOPD 就氣道炎癥及病因而言，具有較高異質(zhì)性。2022 年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢阻肺學(xué)組強(qiáng)調(diào)，了解COPD 的炎癥表型及其相關(guān)病理機(jī)制，實(shí)現(xiàn)藥物精準(zhǔn)化治療將有效降低COPD 帶來(lái)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7]。同時(shí)，全球華人臨床微生物暨感染學(xué)會(huì)指出，AECOPD患者炎癥細(xì)胞表型不同，其氣道微生物組功能特性、代謝活動(dòng)及與宿主免疫系統(tǒng)的相互作用不同，會(huì)造成疾病臨床病理特征的差異及治療、預(yù)后的不同[8]。根據(jù)炎癥細(xì)胞種類，COPD 可分為NE 型和EOS 型等。本文主要從氣道炎癥反應(yīng)、肺功能、呼吸功能、基礎(chǔ)臨床特征及臨床預(yù)后等方面比較分析了NE 型和EOS 型AECOPD 患者的臨床病理特征。

研究發(fā)現(xiàn)，NE 組FeNO、CaNO 指標(biāo)值均高于EOS 組，即NE 型AECOPD 患者氣道炎癥反應(yīng)程度較EOS 型患者重。氣道炎癥引起的氣道阻塞、氣道高反應(yīng)性和慢性氣道改變是導(dǎo)致COPD患者肺功能、呼吸功能下降，呼吸衰竭甚至死亡的基礎(chǔ)病理機(jī)制。而在氣道炎癥的介導(dǎo)中，NE型COPD 主要與炎性小體激活、T1 和T17 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)，EOS 型患者則主要與T2 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相關(guān)[9]。NE 型患者炎性小體激活會(huì)產(chǎn)生IL-1β 和IL-18 等炎癥介質(zhì)，不僅與慢性炎癥疾病包括COPD、自身免疫性疾病等多種疾病的病理生理機(jī)制密切相關(guān)，且造成炎性分泌物大量產(chǎn)生，刺激氣道，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)[10]。同時(shí)，T1 和T17 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)發(fā)生得很迅速，病原微生物微粒進(jìn)入機(jī)體后可迅速激活單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，從而產(chǎn)生氣道炎癥反應(yīng)。而EOS 型患者T2 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)所誘發(fā)的氣道炎癥反應(yīng)并不及NE 型患者強(qiáng)烈[11]。因此，在氣道炎癥反應(yīng)程度上，NE 型患者較EOS 型重。

研究結(jié)果顯示，NE 組FVC、FEV1、FEV1/FVC 指標(biāo)值均低于EOS 組；NE 組WOB、Raw 均高于EOS 組，MVV 低于EOS 組，即NE 型患者肺功能及呼吸功能障礙程度較EOS 型患者重。臨床上，氣道炎癥所介導(dǎo)的氣道高反應(yīng)是造成氣道狹窄、支氣管痙攣、呼吸肌順應(yīng)性降低、肺組織通換氣功能障礙等病理過(guò)程的主要驅(qū)動(dòng)因素，同時(shí)也是造成患者肺功能、呼吸功能障礙的主要病因。已有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，AECOPD 患者氣道炎癥與患者的肺功能、呼吸功能的惡化明顯相關(guān)[12-13]。NE 型患者氣道炎癥反應(yīng)較EOS 型患者重，提示在氣道炎癥反應(yīng)的病理改變下，NE 型患者肺功能及呼吸功能障礙程度較EOS 型患者重。

AECOPD 患者臨床病情特征是氣道炎癥、肺功能、呼吸功能等病理特征改變的外化表現(xiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)，NE 組患者慢阻肺頻繁加重者比例、咳膿痰者比例、抗生素聯(lián)合使用者比例、無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)使用者比例均高于EOS 組，且APACHE 評(píng)分高于EOS 組，NE 組患者臨床預(yù)后不良率高于EOS 組。可見(jiàn)，NE 組患者臨床病情較EOS 組患者重，預(yù)后較EOS 組患者差。COPD 患者咳膿痰提示細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)較高，為抗生素治療指征，而抗生素單藥治療干預(yù)對(duì)NE 型急性加重患者的療效不甚理想，多開(kāi)展抗生素聯(lián)合用藥方案治療，且隨著患者肺功能、呼吸功能的進(jìn)行性下降，無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)為重要的氧療支持手段[14-15]。

綜上所述，臨床上對(duì)AECOPD 患者炎癥細(xì)胞表型的識(shí)別可為患者臨床病理特征、病情及預(yù)后的判斷提供參考，并指導(dǎo)臨床治療干預(yù)方案的制訂。