輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品的現(xiàn)狀和注冊(cè)常見(jiàn)問(wèn)題

杜文新，柴謙，王曉晨，劉鳳林，張?jiān)凭辏Z芳，夏文龍

山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心 （山東濟(jì)南 250014）

近年來(lái)，隨著自然環(huán)境和社會(huì)環(huán)境的變化，危害人類(lèi)生命健康的因素逐漸增多，我國(guó)育齡夫婦不孕不育發(fā)病率逐年升高[1]。人類(lèi)輔助生殖技術(shù)為不孕不育癥患者提供了一種行之有效的治療方法。輔助生殖技術(shù)是指采用醫(yī)學(xué)技術(shù)和方法，通過(guò)在體外對(duì)配子、合子和胚胎等進(jìn)行操作，以達(dá)到人工受孕的目的，包括人工授精、體外受精-胚胎移植及衍生技術(shù)等[2]。輔助生殖技術(shù)作用對(duì)象的特殊性對(duì)使用到的相關(guān)器具、培養(yǎng)用液、診斷試劑和專(zhuān)用儀器等各類(lèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性和有效性提出了更高的要求。本研究全面總結(jié)了輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品的生產(chǎn)現(xiàn)狀，并結(jié)合多年注冊(cè)審評(píng)工作經(jīng)驗(yàn)，詳細(xì)介紹了此類(lèi)產(chǎn)品注冊(cè)相關(guān)指導(dǎo)文件及審評(píng)過(guò)程中遇到的常見(jiàn)問(wèn)題，提出合理的解決方案，以期幫助相關(guān)注冊(cè)申請(qǐng)人縮短此類(lèi)產(chǎn)品的注冊(cè)周期。

1 輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品現(xiàn)狀

原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2018 年8 月1 日頒布實(shí)施的《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》[3]“18 婦產(chǎn)科、輔助生殖和避孕器械”子目錄中，將輔助生殖用到的相關(guān)醫(yī)療器械統(tǒng)歸為“07 輔助生殖器械”類(lèi)別，此類(lèi)別下又細(xì)分了輔助生殖導(dǎo)管、輔助生殖穿刺取卵/取精針、輔助生殖微型工具、體外輔助生殖用液、輔助生殖專(zhuān)用儀器5 個(gè)二級(jí)產(chǎn)品類(lèi)別。其中，除體外輔助生殖用液和輔助生殖專(zhuān)用儀器中的輔助生育激光系統(tǒng)按照Ⅲ類(lèi)醫(yī)療器械管理外，其他產(chǎn)品均按照Ⅱ類(lèi)醫(yī)療器械管理。本研究主要討論輔助生殖導(dǎo)管、輔助生殖穿刺取卵/取精針、輔助生殖微型工具3 類(lèi)產(chǎn)品的相關(guān)情況，以下統(tǒng)稱(chēng)為輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品。

近年來(lái)，輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品技術(shù)發(fā)展迅速，國(guó)內(nèi)相關(guān)產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模逐年擴(kuò)大。隨著我國(guó)從事生產(chǎn)此類(lèi)產(chǎn)品的企業(yè)數(shù)量不斷增加，相關(guān)產(chǎn)品的技術(shù)研發(fā)和經(jīng)費(fèi)投入不斷加大，國(guó)內(nèi)外相關(guān)企業(yè)的技術(shù)差距逐年縮小，產(chǎn)品國(guó)產(chǎn)化率逐年提高，國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品市場(chǎng)占有率也逐年提升，依賴(lài)進(jìn)口的現(xiàn)狀得到改善。輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品的國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口情況見(jiàn)表1。

表1 輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口數(shù)量表

截至2023 年2 月，從國(guó)家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)搜索到的相關(guān)輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品有效注冊(cè)證共104 個(gè)。其中，輔助生殖導(dǎo)管類(lèi)產(chǎn)品有效注冊(cè)證共29 個(gè)，包括胚胎移植導(dǎo)管18 個(gè)、人工授精導(dǎo)管11 個(gè)；包含“取卵針”“卵母”“取精”等關(guān)鍵詞的輔助生殖穿刺取卵/取精針類(lèi)產(chǎn)品有效注冊(cè)證25 個(gè)，包括取卵針16 個(gè)、卵母細(xì)胞采集器9 個(gè)；包含“皿”“操作管/針”“凍存管”“精”“冷凍”等關(guān)鍵詞的輔助生殖微型工具類(lèi)產(chǎn)品有效注冊(cè)證50 個(gè)，主要為各種輔助生殖用培養(yǎng)皿、體外受精顯微操作管、凍存管、取精杯、輔助授精系統(tǒng)、輔助生殖用精子浮游管等產(chǎn)品。

2 相關(guān)注冊(cè)指導(dǎo)文件

為確保輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控，克服注冊(cè)申報(bào)及技術(shù)審評(píng)過(guò)程中由于標(biāo)準(zhǔn)不同所帶來(lái)的問(wèn)題，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局陸續(xù)發(fā)布了一系列相關(guān)的指導(dǎo)文件，用于服務(wù)、指導(dǎo)相關(guān)醫(yī)療器械企業(yè)研發(fā)及注冊(cè)申請(qǐng)，便于日后相關(guān)技術(shù)審評(píng)、監(jiān)管和質(zhì)量管理工作的開(kāi)展[4-5]。截至目前，已發(fā)布實(shí)施的輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品的相關(guān)指導(dǎo)原則和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。

表2 相關(guān)指導(dǎo)文件和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

此外，《人類(lèi)輔助生殖技術(shù)用醫(yī)療器械 器具類(lèi)產(chǎn)品通用要求》目前正在制訂過(guò)程中。

3 注冊(cè)過(guò)程中的常見(jiàn)問(wèn)題

輔助生殖用穿刺取卵針和輔助生殖用胚胎移植導(dǎo)管產(chǎn)品已有相關(guān)指導(dǎo)原則參考，注冊(cè)申請(qǐng)人按照各項(xiàng)具體要求進(jìn)行申報(bào)即可。而對(duì)于目前無(wú)明確指導(dǎo)原則和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的其他類(lèi)產(chǎn)品，注冊(cè)申請(qǐng)人在申報(bào)過(guò)程中常會(huì)出現(xiàn)各種問(wèn)題，以下結(jié)合日常技術(shù)審評(píng)工作經(jīng)驗(yàn)，以注冊(cè)申報(bào)資料的6 大部分（監(jiān)管信息、綜述資料、非臨床資料、臨床評(píng)價(jià)資料、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿、質(zhì)量管理體系文件）為切入點(diǎn)，對(duì)遇到的普遍問(wèn)題進(jìn)行了歸納總結(jié)，提出了意見(jiàn)建議，以服務(wù)相關(guān)企業(yè)注冊(cè)申報(bào)，推動(dòng)技術(shù)審評(píng)工作高效開(kāi)展。

3.1 監(jiān)管信息

注冊(cè)申請(qǐng)人未提供監(jiān)管信息；符合性聲明中缺少符合標(biāo)準(zhǔn)清單、所提交資料真實(shí)性的保證聲明等內(nèi)容；符合標(biāo)準(zhǔn)的清單中所列標(biāo)準(zhǔn)已有新版本替代或已廢止，注冊(cè)申請(qǐng)人未及時(shí)更新。

3.2 綜述資料

注冊(cè)申請(qǐng)人未提供產(chǎn)品概述資料；產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理、產(chǎn)品原材料、結(jié)構(gòu)組成、包裝信息描述不準(zhǔn)確，與實(shí)際情況不相符，容易誤導(dǎo)審評(píng)員；對(duì)產(chǎn)品的適用人群和禁忌證描述不準(zhǔn)確，脫離臨床實(shí)際。此部分資料相當(dāng)于產(chǎn)品簡(jiǎn)介，可使審評(píng)員快速了解申報(bào)產(chǎn)品，若信息前后矛盾、混亂，不利于后續(xù)技術(shù)審評(píng)工作的順利開(kāi)展。

3.3 非臨床資料

注冊(cè)申請(qǐng)人提交的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料不符合標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》要求，對(duì)產(chǎn)品的危險(xiǎn)（源）識(shí)別不夠全面，如未識(shí)別生產(chǎn)加工過(guò)程可能產(chǎn)生的危害、產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害等。

未提供《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》，或清單中各項(xiàng)要求識(shí)別與申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際情況存在差異。

產(chǎn)品技術(shù)要求格式不符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》要求，如頁(yè)眉或內(nèi)容中增加企業(yè)商標(biāo)或其他與產(chǎn)品無(wú)關(guān)的信息；性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法未完全執(zhí)行相關(guān)產(chǎn)品行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則，如未制訂產(chǎn)品的表面處理、鼠胚試驗(yàn)性能指標(biāo)等，檢驗(yàn)方法未按照行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制訂；另外，產(chǎn)品采用了新材料制造或聲稱(chēng)具有其他特殊性能時(shí)，未能根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制訂相應(yīng)的性能要求[6]，并設(shè)計(jì)相關(guān)試驗(yàn)方法以驗(yàn)證其特殊性能，未闡明試驗(yàn)方法的來(lái)源或未提供相關(guān)試驗(yàn)方法的驗(yàn)證資料。

產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告不符合相關(guān)要求，如注冊(cè)申請(qǐng)人在未認(rèn)真研究《醫(yī)療器械注冊(cè)自檢管理規(guī)定》的情況下，便提交了自檢報(bào)告，自檢報(bào)告格式不符合規(guī)定。在后期與注冊(cè)申請(qǐng)人溝通時(shí)發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是質(zhì)量管理體系還是申報(bào)資料，注冊(cè)申請(qǐng)人均未按照相關(guān)要求進(jìn)行管理和準(zhǔn)備，表現(xiàn)出注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)所在企業(yè)和注冊(cè)產(chǎn)品缺乏責(zé)任心，導(dǎo)致后期整改時(shí)間長(zhǎng)，浪費(fèi)了寶貴的注冊(cè)申報(bào)時(shí)間。

注冊(cè)申請(qǐng)人未提供產(chǎn)品原材料及初包裝材料的質(zhì)量控制資料。對(duì)于此類(lèi)產(chǎn)品，原材料的控制是非常重要的一部分。由于輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品的作用對(duì)象是對(duì)產(chǎn)品本身及周?chē)h(huán)境具有高度敏感性的配子、合子及不同階段的人體胚胎，任何微小的環(huán)境變化均可造成嚴(yán)重不良后果[6-8]。因此，對(duì)相關(guān)產(chǎn)品的原材料提出了較高要求。相關(guān)產(chǎn)品的注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則均對(duì)此方面進(jìn)行了特別說(shuō)明。

生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目不全且無(wú)相關(guān)分析說(shuō)明，是此類(lèi)產(chǎn)品在注冊(cè)審評(píng)過(guò)程中的常見(jiàn)問(wèn)題。此類(lèi)產(chǎn)品生物學(xué)評(píng)價(jià)需滿(mǎn)足GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)及YY/T 1434-2016、YY/T 1535-2017 和YY/T 1688-2021等相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求，主要包括細(xì)胞毒性試驗(yàn)、致敏試驗(yàn)、刺激試驗(yàn)、急性全身毒性試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)、熱原試驗(yàn)、鼠胚試驗(yàn)和人精子存活試驗(yàn)[6，9]。若有項(xiàng)目不適用，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供充分的理由并進(jìn)行合理論證。

免于臨床評(píng)價(jià)的資料未按照新法規(guī)要求提供，或與同類(lèi)產(chǎn)品對(duì)比項(xiàng)目不全，無(wú)相關(guān)信息支持性資料等。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》中可看出，若產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)產(chǎn)品具有等同性，產(chǎn)品組成材料成熟，此類(lèi)產(chǎn)品免于進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。注冊(cè)申請(qǐng)人未關(guān)注新舊法規(guī)的變化，常將此部分資料作為臨床評(píng)價(jià)資料提供。

3.4 臨床評(píng)價(jià)資料

注冊(cè)申請(qǐng)人混淆臨床評(píng)價(jià)與免于臨床評(píng)價(jià)的概念，常將免于臨床評(píng)價(jià)的情況作為臨床評(píng)價(jià)資料提交。

3.5 產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿不符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則的要求，如穿刺取卵針和胚胎移植導(dǎo)管產(chǎn)品需要在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽中明確細(xì)菌內(nèi)毒素限量及鼠胚試驗(yàn)結(jié)果，但注冊(cè)評(píng)審中常發(fā)現(xiàn)缺少此項(xiàng)資料。

3.6 質(zhì)量管理體系文件

注冊(cè)申請(qǐng)人未提交質(zhì)量管理體系文件；生產(chǎn)制造信息無(wú)法體現(xiàn)申報(bào)產(chǎn)品的具體生產(chǎn)工藝流程；對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的描述與現(xiàn)場(chǎng)檢查不相符。

4 建議

為提高注冊(cè)申報(bào)資料的質(zhì)量，減少因申報(bào)資料不規(guī)范或缺少驗(yàn)證資料而導(dǎo)致注冊(cè)周期延長(zhǎng)，建議注冊(cè)申請(qǐng)人從以下3 個(gè)方面進(jìn)行規(guī)范及改進(jìn)。（1）注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)注重申報(bào)資料的質(zhì)量，仔細(xì)核對(duì)各項(xiàng)內(nèi)容，確保資料中描述與產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)的實(shí)際情況相一致，切勿出現(xiàn)前后矛盾的情況。（2）注冊(cè)申請(qǐng)人需加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品全生命周期的質(zhì)量管理，從產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)控制、原材料的選擇、產(chǎn)品各性能指標(biāo)的制定與驗(yàn)證、各工藝的驗(yàn)證、正確的包裝及標(biāo)識(shí)等各方面嚴(yán)格把控，在產(chǎn)品的全生命周期中進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管控，采取合理措施降低風(fēng)險(xiǎn)，以使剩余風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)。（3）注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)具備相應(yīng)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，并熟悉與產(chǎn)品注冊(cè)相關(guān)的法律、法規(guī)和文件，特別是新法規(guī)實(shí)施后，應(yīng)及時(shí)關(guān)注新舊法規(guī)的變化，從而根據(jù)新要求及時(shí)調(diào)整申報(bào)資料。

5 小結(jié)

隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，輔助生殖用醫(yī)療器具產(chǎn)品種類(lèi)越來(lái)越多，臨床使用要求也逐步細(xì)化，但由于其作用對(duì)象的特殊性，此類(lèi)產(chǎn)品的潛在風(fēng)險(xiǎn)仍需長(zhǎng)期關(guān)注。本研究對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品現(xiàn)狀、相關(guān)的指導(dǎo)文件及在日常技術(shù)審評(píng)工作中發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行了總結(jié)和建議，希望能夠?qū)ο嚓P(guān)產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)及產(chǎn)品注冊(cè)提供參考。