非酒精性脂肪肝患者外周血NLR、TG/HDL-C變化及其臨床意義

肖陽(yáng)，趙俊濤

（新鄭市公立人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 451100）

非酒精性脂肪肝是臨床常見(jiàn)的消化內(nèi)科疾病，其發(fā)病原因?yàn)楦螌?shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性以及脂肪異常囤積無(wú)法排出體外［1］。近年來(lái)，隨著生活水平的逐步提高，非酒精性脂肪肝的發(fā)病率也呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，對(duì)患者生命健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生了嚴(yán)重影響［2］。目前，臨床對(duì)非酒精性脂肪肝的診斷主要依靠肝臟影像學(xué)、肝活體組織學(xué)等為主要手段［3］，但存在價(jià)格高，有創(chuàng)性的問(wèn)，故尋找無(wú)創(chuàng)且價(jià)格低廉的檢查手段是目前研究的重點(diǎn)。相關(guān)研究表明［4］，非酒精性脂肪肝患者肝功能存在不同程度的損傷，且炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝紊亂在非酒精性脂肪肝的病程發(fā)展中發(fā)揮重要作用。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞（NLR）是亞臨床炎性反應(yīng)的指標(biāo)，檢測(cè)方便且價(jià)格低廉，實(shí)際應(yīng)用中只需檢查血常規(guī)即可，在預(yù)測(cè)肝損傷風(fēng)險(xiǎn)、肝硬化肝癌預(yù)后方面有重要作用［5-6］。另有相關(guān)研究表明［7］，三酰甘油（TG）/高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）是反應(yīng)脂代謝的生化指標(biāo)，與非酒精性脂肪肝患者肝功能損傷和發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)?；诖?，推測(cè)將NLR、TG/HDL-C 兩者聯(lián)合應(yīng)用于非酒精性脂肪肝中是否可以提升臨床診斷價(jià)值，故本研究針對(duì)NLR、TG/HDL-C 水平在非酒精性脂肪中的診斷價(jià)值展開(kāi)探究，以期為臨床研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月至2022 年6 月新鄭市公立人民醫(yī)院收治的112 例非酒精性脂肪肝患者作為研究組，另選取同期健康體檢者112 例作為對(duì)照組。研究組男60 例，女52 例；年齡40～76 歲，平均（52.33±2.44）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（26.44±3.22）kg/m2；平均腰圍（93.67±8.54）cm。對(duì)照組男58 例，女54 例；年齡41～76 歲，平均（52.66±2.77）歲；平均BMI（24.67±2.87）kg/m2；平均腰圍（82.33±8.11）cm。兩組性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究組均符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》［8］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②對(duì)照組均經(jīng)體檢身體健康；③受試者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心腦血管疾病或惡性腫瘤性疾病者；②合并長(zhǎng)期飲酒者；③嚴(yán)重心、肝、腎功能異常者；④合并感染性疾病者；⑤自身免疫性疾病及獲得性或先天性免疫缺陷性疾病者；⑥合并病毒性肝炎等其他類型的肝膽系統(tǒng)疾病者；⑦合并甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥等。

1.2 方法

采集受試者清晨空腹靜脈血6 mL，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能指標(biāo)［丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）］、TG 和HDL-C 水平，采用血液分析儀檢測(cè)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，并計(jì)算NLR 和TG/HDL-C 值。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較研究組和對(duì)照組外周血NLR、TG/HDL-C、ALT、AST、γ-GGT；②分析非酒精性脂肪肝患者外周血NLR 與TG、HDL-C、TG/HDL-C的相關(guān)性；③分析非酒精性脂肪肝患者外周血NLR、TG/HDL-C 與肝功能指標(biāo)的相關(guān)性；④應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線分析NLR、TG/HDL-C及二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)非酒精性脂肪肝的診斷價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料均行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25,P75）］表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；應(yīng)用Pearson 相關(guān)性分析外周血NLR、TG/HDL-C 與非酒精性脂肪肝患者肝功能的相關(guān)性，以及NLR 與TG、HDL-C、TG、HDL-C 的相關(guān)性，另應(yīng)用ROC 曲線特征分析NLR、TG/HDL-C 對(duì)非酒精性脂肪肝的診斷價(jià)值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組外周血NLR、TG/HDL-C、ALT、AST、γ-GGT 比較

研究組NLR、TG/HDL-C、ALT、AST、γ-GGT均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組外周血NLR、TG/HDL-C、ALT、AST、γ-GGT 比較 ［n=112,M（P25,P75）］

2.2 非酒精性脂肪肝患者外周血NLR 與TG、HDL-C 和TG/HDL-C 的相關(guān)性分析

非酒精性脂肪肝患者外周血NLR 與TG、TG/HDL-C 均呈正相關(guān)（P＜0.05），與HDL-C 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 非酒精性脂肪肝患者外周血NLR 與TG、HDL-C 和TG/HDL-C 的相關(guān)性分析

2.3 非酒精性脂肪肝患者外周血NLR、TG/HDL-C與肝功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

非酒精性脂肪肝患者外周血NLR、TG/HDL-C與ALT、AST、γ-GGT 均呈正相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 非酒精性脂肪肝患者外周血NLR、TG/HDL-C與肝功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4 NLR、TG/HDL-C 單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)非酒精性脂肪肝患者的診斷價(jià)值

NLR、TG/HDL-C 兩者聯(lián)合檢測(cè)非酒精性脂肪肝的靈敏度高于單獨(dú)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.082,P=0.043；χ2=13.691,P＜0.001），AUC 也高于單獨(dú)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.845,P=0.004；Z=4.376,P＜0.001），但特異度與單獨(dú)檢測(cè)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.092,P=0.762；χ2=0.592,P=0.442）。見(jiàn)表4、圖1。

圖1 NLR、TG/HDL-C 單項(xiàng)及聯(lián)合對(duì)非酒精性脂肪肝患者診斷價(jià)值的ROC 曲線

表4 NLR、TG/HDL-C 及二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)非酒精性脂肪肝患者的診斷價(jià)值

3 討論

非酒精性脂肪肝由除酒精和其他明確的損肝因素所致，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變性為主要特征［9］，在普通成人中發(fā)病率約為20%～33%，但在肥胖及2 型糖尿病患者發(fā)病率高達(dá)75%［10］。相關(guān)研究表明［11］，非酒精性脂肪肝患者若未能及時(shí)診斷進(jìn)行治療，將由單純脂肪肝轉(zhuǎn)變?yōu)楦窝住⒏斡不燃膊?，部分患者甚至進(jìn)展為肝衰竭、肝癌等，嚴(yán)重威脅患者生命健康。因此，探討早期診斷非酒精性脂肪肝的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)指導(dǎo)臨床治療、改善患者預(yù)后具有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝患者外周血NLR、TG/HDL-C 均高于正常人群，且此類患者外周血NLR 與TG、TG/HDL-C 均呈正相關(guān)，與HDL-C 呈負(fù)相關(guān)，提示非酒精性脂肪肝患者存在炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝紊亂，且二者關(guān)系密切。肝臟是脂質(zhì)代謝與脂蛋白合成的重要器官，正常生理狀態(tài)下肝臟攝取血液內(nèi)游離脂肪酸生成TG，并釋放TG 和載脂蛋白合成的脂蛋白進(jìn)入血液［12］。但非酒精性脂肪肝患者TG 在肝臟內(nèi)大量聚集，且隨著TG 水平增加，肝臟超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)，肝細(xì)胞出現(xiàn)脂肪變性，HDL-C 合成減少，TG/HDL-C 升高，引起脂質(zhì)代謝紊亂［13-14］。同時(shí)，脂質(zhì)代謝紊亂會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體功能障礙，促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，進(jìn)而使肝細(xì)胞凋亡并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)［15］。NLR 是中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的比值，中性粒細(xì)胞在非酒精性脂肪肝患者受炎癥反應(yīng)的影響時(shí)激活并大量募集，引起機(jī)體釋放大量炎癥細(xì)胞因子，促使淋巴細(xì)胞自身消耗與凋亡，加上淋巴細(xì)胞向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，外周血淋巴細(xì)胞數(shù)逐漸減少，NLR 呈升高趨勢(shì)［16］。

本研究還發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝患者ALT、AST、γ-GGT 均高于正常人群，且外周血NLR、TG/HDL-C 均與ALT、AST、γ-GGT 呈正相關(guān)，表明非酒精性脂肪肝患者肝功能異常，且與NLR、TG/HDL-C 關(guān)系密切。非酒精性脂肪肝是臨床常見(jiàn)慢性肝病之一，ALT、AST、γ-GGT 作為肝功能相關(guān)指標(biāo)，在非酒精性脂肪肝患者中呈現(xiàn)高表達(dá)，這與TUTUNCHI 等［17］的研究結(jié)果相一致。TG 是一種脂質(zhì)或脂肪，HDL-C 則是一種有益的膽固醇分子，可以將脂肪膽固醇從體內(nèi)運(yùn)輸?shù)礁闻K，進(jìn)行排泄或再利用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［18］，當(dāng)脂質(zhì)水平較高時(shí)脂肪將在肝臟內(nèi)淤積誘發(fā)脂肪肝，損傷肝功能損傷，且肝功能損傷后則會(huì)進(jìn)一步加重脂質(zhì)代謝紊亂。NLR 主要反應(yīng)機(jī)體的炎癥狀態(tài)，有關(guān)研究指出［19］，肝細(xì)胞受損后會(huì)釋放DAMP，并通過(guò)TLR4 和TLR9 信號(hào)通路激活中性粒細(xì)胞，進(jìn)而激活Kuffer 細(xì)胞，促進(jìn)IL-1β、IL-6 和TNF-α 的分泌，進(jìn)而導(dǎo)致更多的肝細(xì)胞壞死，加重肝功能損傷。

ROC 曲線分析顯示，NLR、TG/HDL-C 二者聯(lián)合檢測(cè)非酒精性脂肪肝的敏感度、AUC 均高于NLR、TG/HDL-C 單獨(dú)檢測(cè)，提示NLR、TG/HDL-C二者聯(lián)合檢測(cè)更有利于診斷、評(píng)估非酒精性脂肪肝患者病情。NLR 是兩種不同卻互補(bǔ)的免疫途徑的比值，穩(wěn)定性高，具有白細(xì)胞亞型的特質(zhì)，在非酒精性脂肪肝的診斷和預(yù)測(cè)疾病的預(yù)后中具有重要價(jià)值［20］。TG 和HDL-C 是診斷代謝綜合征的兩種重要的脂質(zhì)指標(biāo)，可以反應(yīng)脂質(zhì)脂蛋白組分之間的總體相互作用，既往在CATANZARO 等［21］的研究中發(fā)現(xiàn)，TG/HDL-C 對(duì)非酒精性脂肪肝具有診斷價(jià)值。故本研究將NLR、TG/HDL-C 聯(lián)合應(yīng)用于非酒精性脂肪肝的臨床診斷，從炎癥、脂質(zhì)方面共同進(jìn)行診斷，顯著提升了靈敏度，彌補(bǔ)單獨(dú)檢測(cè)的局限性，值得臨床推廣應(yīng)用。

綜上所述，非酒精性脂肪肝患者外周血NLR、TG/HDL-C 較高，且兩者存在相關(guān)性，均與非酒精性脂肪肝患者肝功能損傷有關(guān)，且聯(lián)合應(yīng)用有助于臨床診斷非酒精性脂肪肝。