直腸間質(zhì)瘤臨床診治的單中心回顧性分析

黃鐘庭，錢海龍

作者單位： 315040 寧波，寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是消化道最常見的間質(zhì)性腫瘤?？砂l(fā)生于食管至肛門的任何部位以及胃腸道外，其中胃是最常見的部位（占60%），其次是小腸（占30%），直腸GIST 較為罕見，約占所有GIST 的5%[1]。但直腸GIST 的惡性程度高于其他部位，預(yù)后較差。手術(shù)是GIST 的關(guān)鍵治療手段，直腸GIST 手術(shù)的主要目的是完整切除腫瘤，保留肛門功能。目前直腸GIST可行的手術(shù)方式為局部切除（LR）和根治性切除（RE）。手術(shù)入路選擇多為外科醫(yī)生主觀意見。既往直腸GIST 多采用RE，包括腹會(huì)陰切除術(shù)和前切除術(shù)，局部復(fù)發(fā)率較低，但也會(huì)造成較大的創(chuàng)傷和嚴(yán)重的腸道功能障礙，這可能與吻合導(dǎo)致肛腸功能下降、造口導(dǎo)致生活質(zhì)量下降有關(guān)[2]。由于GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此不需要進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，因此LR 被認(rèn)為是一種合理的微創(chuàng)方法。最近的研究表明，兩種手術(shù)入路的局部復(fù)發(fā)沒有區(qū)別，LR 的預(yù)后也與RE 相似[3]。Shu 等[4]發(fā)現(xiàn)接受LR的患者總生存期延長(zhǎng)，而RE患者表現(xiàn)出明顯的惡性生物學(xué)行為。但直腸GIST 的最佳手術(shù)入路因其發(fā)病率低，目前還缺乏大規(guī)模人群研究證據(jù)。本研究回顧性分析17 例直腸GIST 患者的臨床資料，為臨床診治提供相關(guān)證據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2007 年1 月至2022 年12 月期間在寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院接受外科手術(shù)治療的直腸GIST 患者共17 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織病理學(xué)和免疫組化分析證實(shí)為直腸GIST；（2）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在其他惡性腫瘤；（2）存在轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性或其他繼發(fā)性直腸GIST；

（3）其他不相關(guān)疾病導(dǎo)致的死亡；（4）存在多發(fā)性GIST。本研究經(jīng)寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 方法 通過病例系統(tǒng)收集和整理以下臨床數(shù)據(jù)：性別、年齡、腫瘤解剖位置、術(shù)前治療、手術(shù)方式、病理結(jié)果及術(shù)后輔助治療等。手術(shù)方式分為L(zhǎng)R 和RE，腫瘤大小以病理報(bào)告中最長(zhǎng)徑表示，采用改良的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH2008）風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。隨訪通過電話或門診復(fù)查進(jìn)行，根據(jù)體格檢查、胸腹部CT、腸鏡等來評(píng)估隨訪情況。疾病復(fù)發(fā)定義為局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。無病生存期（DFS）定義為從手術(shù)日期到首次發(fā)現(xiàn)患者疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間，總生存期（OS）定義為從手術(shù)日期到最后一次隨訪或死亡的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示，采用Student’s t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 方法評(píng)估DFS、OS。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征 17 例中男14 例，女3 例；年齡33 ～80 歲，中位年齡59 歲。所有患者均無惡性腫瘤病史。16 例患者的腫瘤位于直腸下段，距離肛緣中位距離為3 cm。病理結(jié)果顯示，12 例核分裂象計(jì)數(shù)≤5/50 HPF，4 例≤10/50 HPF，1 例＞10/50 HPF。腫瘤大小1.8 ～15 cm，中位大小4.5 cm。7 例患者接受伊馬替尼新輔助和/或輔助治療，余10 例未進(jìn)行輔助治療。2 例患者分別接受了5、14 個(gè)月的新輔助治療，均達(dá)到部分緩解后接受腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)，術(shù)后繼續(xù)伊馬替尼輔助治療，其中1 例隨后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。其余接受伊馬替尼治療的患者均未復(fù)發(fā)。根據(jù)修改后的NIH2008 標(biāo)準(zhǔn)（非胃），9 例為高危腫瘤，5例為低危腫瘤，3 例為極低危腫瘤，無中等風(fēng)險(xiǎn)的患者。17 例患者均為CD34、CD117 陽性，15 例S-100陰性。

2.2 手術(shù)方式 17 例患者均接受手術(shù)治療。其中8 例接受經(jīng)肛門LR術(shù)（其中1 例行末端回腸保護(hù)性造口），2 例接受了低位前切除術(shù)（Dixon 術(shù)+末端回腸保護(hù)性造口），1 例行Hartmann 術(shù)（合并鄰近小腸切除），6 例行腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)（Miles 術(shù)），總保肛率58.8%（10/17）。所有患者術(shù)中均達(dá)到完全切除肉眼可見病灶，經(jīng)術(shù)后病理檢查證實(shí)切緣陰性（R0），同時(shí)所有病例術(shù)中探查時(shí)均未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。RE 組的中位腫瘤大小5 cm，大于LR 組（2.9 cm），但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組性別、年齡、核分裂象和危險(xiǎn)度分層差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。兩組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 預(yù)后分析 總隨訪時(shí)間78（3 ～163）個(gè)月。在整個(gè)隨訪期間，4 例在手術(shù)切除后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為23.5%。其中3 例僅為局部復(fù)發(fā)，1 例局部復(fù)發(fā)合并肝轉(zhuǎn)移。4 例復(fù)發(fā)患者有3 例為高?；颊?，1 例為低?；颊?，均為RE 組。1 例患者術(shù)后1 年內(nèi)復(fù)發(fā)，1 例患者術(shù)后3 年內(nèi)復(fù)發(fā)，另2 例患者術(shù)后5 年后復(fù)發(fā)。所有患者復(fù)發(fā)后均接受治療，1 例接受手術(shù)治療聯(lián)合靶向治療，其余3 例僅接受靶向藥物治療。本組5 年DFS 率、OS 率分別為85.6%和92.3%。LR 組患者5年DFS 率、OS 率均為100%，RE 患者5 年DFS 率為74.1%，OS 率為85.7%。RE 組的DFS 率、OS 率均低于LR組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見圖1。

圖1 術(shù)后DFS 率、OS 率比較

3 討論

直腸GIST是一種罕見的腫瘤，它的組織病理學(xué)類型、免疫組化特征和遺傳變異與其他部位的間質(zhì)瘤相似，但生物學(xué)行為更惡性，預(yù)后較差。其臨床表現(xiàn)無特異性，主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹、肛門疼痛、便血和排便習(xí)慣的改變等，有些患者無臨床癥狀。由于其發(fā)病率低，臨床研究有限，直腸GIST 的治療仍有爭(zhēng)議。手術(shù)切除是治療直腸GIST的主要方法，目前，LR 和RE 是治療直腸GIST 可行的手術(shù)策略。LR 包括經(jīng)肛門、會(huì)陰和骶尾部入路等，由于GIST 極少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此直腸系膜的切除并不是必要的。LR 作為一種保留肛門括約肌功能的微創(chuàng)手術(shù)方法足以切除相對(duì)較小的直腸GIST。本組中有8 例患者接受了LR，結(jié)果顯示這些患者都實(shí)現(xiàn)了R0 切除。RE 主要包括前切除術(shù)和腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)，由于直腸解剖的特殊性和間質(zhì)瘤包膜易脆性，對(duì)于較大的GIST，需要在狹小的盆腔空間內(nèi)保證安全的切緣和防止醫(yī)源性播散有時(shí)候是比較困難的，因此，對(duì)于較大的直腸GIST 往往會(huì)采用RE，但會(huì)造成較大的創(chuàng)傷、胃腸功能障礙等，降低患者的生活質(zhì)量。本組有9 例患者接受了RE，其中7 例行結(jié)腸造口，這可能與腫瘤相對(duì)較大，且腫瘤下緣距離肛門較近有關(guān)。

RE 和LR 的局部復(fù)發(fā)率和生存時(shí)間存在爭(zhēng)議。有研究報(bào)道，LR比RE有更高的局部復(fù)發(fā)率（77%31%）[4]。Yasui 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，RE 術(shù)后的復(fù)發(fā)率為28.6%，LR術(shù)后復(fù)發(fā)率為33.3%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示LR 的復(fù)發(fā)率明顯低于RE，這可能與腫瘤大小有關(guān)（2.9 cm5 cm）。同時(shí)，本組術(shù)后復(fù)發(fā)以局部復(fù)發(fā)為主，這與其他解剖部位的GIST 主要復(fù)發(fā)模式為腹腔擴(kuò)散和肝轉(zhuǎn)移不同。本研究沒有觀察到LR 和RE 在DFS、OS 方面的明顯差異，因此，對(duì)于相對(duì)較小的GIST，只要能實(shí)現(xiàn)R0切除，則可以選擇LR。

大量隨機(jī)對(duì)照研究證明了伊馬替尼輔助治療的益處，不僅能延長(zhǎng)DFS，而且對(duì)OS 也有獲益[6]。本組7 例接受伊馬替尼輔助治療的患者僅1 例復(fù)發(fā)。直腸GIST的基因突變類型與其他部位間質(zhì)瘤相似，據(jù)報(bào)道（71%～90%）的直腸GIST 患者攜帶c-kit 外顯子11 突變，因此，對(duì)于外顯子11 突變的直腸GIST,伊馬替尼獲得了較好的治療效果[7]。最近的研究強(qiáng)調(diào)了新輔助伊馬替尼治療在縮小腫瘤方面的作用，可以減少手術(shù)的創(chuàng)傷性，確保安全的手術(shù)切緣以降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，并減少手術(shù)并發(fā)癥[8]。Wilkinson等[9]的一項(xiàng)觀察性研究報(bào)告稱，直腸GIST 接受新輔助伊馬替尼治療后，腫瘤大小和有絲分裂指數(shù)顯著降低，這使得保留括約肌的手術(shù)得以實(shí)施。然而，新輔助治療的納入標(biāo)準(zhǔn)和最佳持續(xù)時(shí)間仍然不明確。一些研究建議腫瘤＞5 cm 的患者接受術(shù)前伊馬替尼治療[10-11]。本組僅2 例患者接受伊馬替尼新輔助治療，均達(dá)到部分緩解后行腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)。Rutkowski 等[12]報(bào)道術(shù)前治療的最佳時(shí)間為4 ～12 個(gè)月，以達(dá)到伊馬替尼的最大反應(yīng)。而一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)RTOG 0132/ACRIN 6665 建議術(shù)前治療時(shí)間為8～12 周[13]。因此，筆者認(rèn)為伊馬替尼新輔助治療應(yīng)至少4 個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，術(shù)前伊馬替尼對(duì)于局部晚期直腸GIST 占據(jù)盆腔空間的患者是一個(gè)合理的選擇。

綜上所述，手術(shù)切除仍然是直腸GIST患者的首選治療方法。LR 在DFS 和OS 方面與RE 預(yù)后相似。對(duì)于適當(dāng)?shù)牟±?，LR 具有復(fù)發(fā)率低、手術(shù)創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)，是切除直腸GIST 的有效方法。然而，本研究受到樣本量小和回顧性設(shè)計(jì)的限制，計(jì)算的復(fù)發(fā)率、DFS 和OS 可能存在一定偏差，仍然需要大樣本的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突