FeNO 聯(lián)合血清總IgE 對慢性咳嗽患者使用吸入性糖皮質(zhì)激素療效的預(yù)測價(jià)值

金雪文，丁金盾，金洋一，陳坤倫

作者單位： 317699 浙江省玉環(huán)，玉環(huán)市人民醫(yī)院（金雪文、丁金盾、陳坤倫）；中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（金洋一）

臨床上將咳嗽時(shí)間超過8 周定義為慢性咳嗽，一般特指胸部X線片無明顯異常且以咳嗽為主要或唯一癥狀。慢性咳嗽的常見病因包括咳嗽變異性哮喘（CVA）、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎（EB）、上氣道咳嗽綜合征、胃食管反流性咳嗽及變應(yīng)性咳嗽（AC）等[1]，其中CVA、EB 及AC 通常對口服糖皮質(zhì)激素或吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）反應(yīng)良好，統(tǒng)稱為激素敏感性咳嗽，三者共占我國慢性咳嗽病因的63%左右[2]。然而，上述疾病診斷過程復(fù)雜，通常需要結(jié)合支氣管激發(fā)試驗(yàn)及誘導(dǎo)痰等，臨床上難以常規(guī)開展。

實(shí)際上許多慢性咳嗽患者難以明確診斷時(shí)常予以含ICS 吸入制劑的診斷性治療，因此仍然需要尋找科學(xué)、準(zhǔn)確的檢測方法預(yù)測此類含ICS 吸入制劑對慢性咳嗽患者的療效。呼出氣一氧化氮（FeNO）檢測是一種反映氣道嗜酸性炎癥的檢查措施，具有操作簡潔、檢測快速等特點(diǎn)，目前已廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘的診斷及激素敏感性的預(yù)測。IgE 是介導(dǎo)1 型超敏反應(yīng)的標(biāo)志物，目前已在臨床上常規(guī)開展檢測，并且在支氣管哮喘患者中可以觀察到IgE 的升高[3]，因此血清總IgE 水平的檢測可能有助于慢性咳嗽診斷及療效預(yù)測。本研究通過檢測慢性咳嗽患者FeNO及血清總IgE，評估FeNO 及血清總IgE 對慢性咳嗽患者使用布地奈德福莫特羅吸入劑治療療效的預(yù)測價(jià)值，以供指導(dǎo)臨床治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020 年5 月至2022 年3 月在玉環(huán)市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診就診的81 例慢性咳嗽患者作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲，慢性咳嗽時(shí)間＞8周，咳嗽為主要癥狀，既往無吸煙史；（2）X 線片檢查結(jié)果顯示胸部無明顯異常；（3）近期無糖皮質(zhì)激素及其他藥物治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對本研究藥物過敏者；（2）合并慢性阻塞性肺疾病、肺部占位、肺炎等肺部病變；（3）不能配合完成FeNO、肺功能等檢查；（4）近4 周呼吸道感染；（5）精神及認(rèn)知功能障礙；（6）過去2 個(gè)月內(nèi)使用過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)玉環(huán)市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 方法

1.2.1 基本檢查及藥物治療（1）病史采集和全面的體格檢查。（2）選擇適當(dāng)?shù)臋z查，包括胸部CT、肺通氣功能、支氣管激發(fā)試驗(yàn)及誘導(dǎo)痰，根據(jù)《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，盡可能明確慢性咳嗽的病因診斷。（3）如有需要再行鼻竇CT、鼻咽鏡等。（4）進(jìn)行基線FeNO 檢測及血清總IgE 測定。（5）所有患者均接受布地奈德福莫特羅吸入劑（信必可，國藥準(zhǔn)字H20140458，規(guī)格：160g/4.5g/吸）治療，1 吸/次，2 次/d，連續(xù)治療4 周。（6）吸入前及吸入藥物4 周后均進(jìn)行咳嗽癥狀積分[5]評分，根據(jù)評分進(jìn)行分組：4 周后咳嗽癥狀積分0 分為治愈，4周后咳嗽癥狀積分較治療前下降≥50%為好轉(zhuǎn)，將治愈及好轉(zhuǎn)患者納入激素敏感組；4 周后咳嗽癥狀積分較治療前下降＜50%為無效，納入激素非敏感組。

1.2.2 FeNO 測定 按照美國胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)推薦的FeNO標(biāo)準(zhǔn)化測定指南，通過呼出氣NO測定儀測定（納庫侖呼氣分析儀，無錫市尚沃醫(yī)療），以50 ml/s 的流速進(jìn)行檢測。

1.2.3 血清總IgE 測定 采用EDTA 抗凝管采集外周空腹靜脈血2 ml，采用電化學(xué)發(fā)光法測定外周血清總IgE。

1.2.4 誘導(dǎo)痰檢查 用清水漱口、擤鼻后3%高滲鹽水超聲霧化吸入10 min，主動(dòng)咳痰至痰杯；若患者無痰或痰量不足則重復(fù)上述步驟，直至咳出足量痰液或霧化總時(shí)間達(dá)到30 min；收集好的標(biāo)本暫存放予冰塊中，3 h 內(nèi)及時(shí)處理，具體處理流程參考我國2015 年咳嗽診斷與治療指南[5]，評估誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞比例。

1.3 觀察指標(biāo)（1）比較觀察激素敏感組和激素非敏感組基線FeNO 值和血清總IgE 濃度；（2）比較兩組CVA、EB 的診斷結(jié)果；（3）評價(jià)FeNO 和血清總IgE 對布地奈德福莫特羅吸入劑療效的預(yù)測價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以[M（QR）]表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney）；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)；正態(tài)分布資料采用Pearson相關(guān)分析相關(guān)性，非正態(tài)分布資料采用Spearman 相關(guān)分析相關(guān)性；采用ROC 曲線分析各指標(biāo)的診斷價(jià)值。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 激素敏感組和激素非敏感組一般資料比較 兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、第1 秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)百分比（FEV1%pred）、FEV1/用力肺活量（FVC）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），而激素敏感組FeNO、IgE、痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比均高于激素非敏感組（均P ＜0.05），見表1。

表1 激素敏感組和激素非敏感組一般資料比較

2.2 兩組CVA、EB 診斷情況比較 激素敏感組中CVA 35 例（67.31%），EB 10 例（19.23%）；激素非敏感組中CVA 5 例（17.24%），無EB 患者；其余患者最終診斷不明確。

2.3 FeNO 與總IgE 的相關(guān)性 FeNO 與總IgE 呈正相關(guān)（r=0.387，P ＜0.05）。

2.4 FeNO、血清總IgE 及兩者聯(lián)合的預(yù)測價(jià)值FeNO 預(yù)測慢性咳嗽患者療效的AUC 為0.749，最佳截?cái)嘀禐?9g/L，敏感度、特異度分別為51.92%、93.10%；總IgE的AUC為0.648，最佳截?cái)嘀禐?15.6 IU/ml，敏感度、特異度分別為48.08 %、79.31%。FeNO 與血清總IgE 聯(lián)合的AUC 為0.751，其效能較單用FeNO 或IgE 有提升，見圖1。

圖1 FeNO 聯(lián)合血清總IgE 的ROC 曲線圖

3 討論

慢性咳嗽常見的病因包括CVA 和EB 等，除了詳細(xì)的問診、查體外，需要結(jié)合肺功能及支氣管激發(fā)試驗(yàn)、誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)、24 h 食管pH 值監(jiān)測及變應(yīng)原皮試等檢查。上述部分檢查操作繁瑣且費(fèi)時(shí)，在基層醫(yī)院難以開展，更多的情況下是在啟動(dòng)相應(yīng)檢查的同時(shí)，予以診斷性治療。由于CVA、EB、AC 通常對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好，統(tǒng)稱為激素敏感性咳嗽；當(dāng)慢性咳嗽病因診斷存在困難時(shí)，常用含ICS吸入制劑診斷性治療。因此，如何早期、高效地識別需要ICS 治療的慢性咳嗽患者，如何提高診斷性治療的成功率是臨床工作的關(guān)鍵。

FeNO 是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥標(biāo)志物，對慢性咳嗽病因診斷的價(jià)值已被大量研究證實(shí)。我國咳嗽的診斷與治療指南（2021 版）已明確指出將FeNO檢測作為氣道炎癥檢測的初篩手段[1]。在慢性咳嗽患者中，Yi 等[4]的研究得出FeNO 預(yù)測激素敏感性咳嗽的最佳臨界值為31.5g/L，此時(shí)敏感度、特異度分別為50.4%、91.4%。此外，哮喘患者中FeNO水平顯著升高預(yù)示著對ICS良好的反應(yīng)[6-7]。本研究結(jié)果也顯示，在慢性咳嗽患者人群中，F(xiàn)eNO對布地奈德福莫特羅吸入劑療效仍有良好的預(yù)測價(jià)值，當(dāng)FeNO ＞29g/L 時(shí)，敏感度、特異度分別為51.92%、93.10%。因此當(dāng)慢性咳嗽患者FeNO顯著升高時(shí)提示激素敏感性咳嗽可能性大，可予以含ICS 吸入制劑治療。

IgE是機(jī)體過敏反應(yīng)中的重要介質(zhì)，是在淋巴細(xì)胞相互作用下，由活化的漿細(xì)胞合成；其作用與肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的活性相關(guān)，但目前仍不清楚其廣泛的生理作用[8]。在支氣管哮喘患者中，無論是過敏性哮喘或是非過敏性哮喘均可以觀察到血IgE 的升高；實(shí)際上許多環(huán)境因素均可導(dǎo)致支氣管哮喘的IgE 反應(yīng)，包括最常見的過敏原、病毒、細(xì)菌及環(huán)境污染等[3]。

IgE 能否指導(dǎo)成人慢性咳嗽診治仍不明確。國內(nèi)一項(xiàng)研究顯示CVA 患者的血清IgE 未能觀察到與急性支氣管炎存在顯著差異，但血清IgE 在支氣管激發(fā)試驗(yàn)后顯著升高[9]。而最近的一項(xiàng)研究顯示，CVA、AC 患者的IgE 可能高于其他原因引起的慢性咳嗽患者[10]。此外，也有研究提示兒童CVA 患者血清IgE 顯著高于正常對照組[11-12]。本研究結(jié)果顯示，血清IgE 能一定程度上預(yù)測慢性咳嗽患者的療效，最佳截?cái)嘀禐?15.6 IU/ml，此時(shí)敏感度、特異度分別為48.08%、79.31%。與FeNO 聯(lián)合后的AUC 為0.751，優(yōu)于單用FeNO 或IgE。本研究中FeNO 與血清IgE 存在正相關(guān)，這與以往的研究結(jié)論基本一致[13-14]，因此IgE 可以作為FeNO 的良好補(bǔ)充，尤其對于難以配合和無法進(jìn)行FeNO 檢測的患者。

總之，F(xiàn)eNO及血清總IgE對慢性咳嗽患者應(yīng)用含ICS 吸入制劑的療效具有良好的預(yù)測價(jià)值，兩者聯(lián)合的效能更優(yōu)，故FeNO 聯(lián)合血清TIgE 檢測對于慢性咳嗽的評估及指導(dǎo)治療有一定的臨床意義。本研究的不足之處在于僅對布地奈德福莫特羅吸入劑治療效果進(jìn)行分組，未能明確所有患者的病因診斷；此外存在樣本量偏少的問題，需要后續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行全面研究并加以證實(shí)。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突