不同節(jié)律類型失眠障礙患者的認(rèn)知表現(xiàn)及對血清BDNF 水平的影響

陳磊，樓忠澤，侯言彬，童茂清，阮列敏，季蘊辛

作者單位： 315211 寧波，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)部（陳磊）；寧波大學(xué)附屬第一醫(yī)院（樓忠澤、侯言彬、童茂清、阮列敏、季蘊辛）

失眠障礙（ID）是指患者即使在適當(dāng)?shù)乃邫C會和適宜的睡眠環(huán)境下，仍抱怨有入睡困難或睡眠維持困難，且日間社會功能存在不同程度的受損[1]。據(jù)最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，全世界約有1/3 的人至少存在1 種以上的失眠癥狀，其中10%～15%的人符合ID 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。多項研究表明，ID 患者存在多方面認(rèn)知功能受損，包括情景記憶力、工作記憶、注意力和警覺性等[3-4]。引起ID 患者認(rèn)知功能受損的影響因素有很多，睡眠類型可能是其中一個重要因素。睡眠類型與個體的睡眠覺醒偏好相關(guān)，其中清晨型偏向于早睡早起，夜晚型偏向于晚睡晚起，而中間型則趨于兩者之間[5]。此外，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）在介導(dǎo)ID及認(rèn)知功能改變的病理生理過程中起著重要的作用[6]。本研究探究不同節(jié)律類型ID 患者的認(rèn)知功能情況及其與血清BDNF 的關(guān)系，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2021 年12 月至2022 年12 月期間在寧波大學(xué)附屬第一醫(yī)院睡眠門診及心身醫(yī)學(xué)科住院的患者60 例，均為漢族。本研究經(jīng)寧波市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批件號：2021-R176），且受試者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第5 版的ID 診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦外傷、神經(jīng)功能障礙伴認(rèn)知功能障礙；（2）阻塞性睡眠呼吸暫停及其他睡眠疾病；（3）癡呆和神經(jīng)發(fā)育障礙；（4）任何精神疾病的當(dāng)前史和生活史（包括相關(guān)量表超過分界者）；（5）癌癥、風(fēng)濕、糖尿病、中風(fēng)、癲癇等嚴(yán)重身體疾病，以及其他涉及甲狀腺、肝臟、腎臟、肺、心血管、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)的疾??；（6）近期有精神活性物質(zhì)（如酒精）濫用史；（7）孕期、經(jīng)期、哺乳期婦女；（8）不同意參加本試驗的人員；（9）其他以及醫(yī)生評估后不適合納入研究者。

1.2 方法

1.2.1 收集臨床資料 包括患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、是否受過高等教育、失眠病程等。根據(jù)漢密爾頓抑郁量表-24 項（HAMD-24）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評估患者的情緒狀況。

1.2.2 睡眠節(jié)律 使用早晚問卷（MEQ）對患者進行分組，總得分≥65 分為早型失眠組（MT），53 ～64分為中間型失眠組（NT），≤52分為晚型失眠組（ET）。

1.2.3 主觀睡眠情況 采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）和失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表（ISI）評估患者的主觀睡眠情況。

1.2.4 多導(dǎo)睡眠檢測（PSG） 使用PSG（康迪，澳大利亞）來排除其他睡眠疾病，并客觀評估患者睡眠情況。要求受試者至少提前2 h 到達(dá)并熟悉環(huán)境。全部的PSG 數(shù)據(jù)按照美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會的指南要求，由1 名有5 年以上工作經(jīng)驗的睡眠科醫(yī)師進行分析及記錄。收集的數(shù)據(jù)包括：總睡眠時間（TST）、睡眠潛伏期（SOL）、每個睡眠階段的百分比（N1 百分比、N2 百分比、N3 百分比和REM 百分比）、睡眠效率（SE）和呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）等。

1.2.5 認(rèn)知功能評估 采用THINC-it 成套認(rèn)知功能檢測工具（THINC-it）評估患者認(rèn)知功能[7-8]。內(nèi)容包括：主觀認(rèn)知功能評價的抑郁癥感知缺陷問卷5項版本（PDQ-D5）、選擇反應(yīng)時間測驗（CRT）、Nback 記憶任務(wù)、數(shù)字符號替換測驗（DSST）、連線測驗（TMT-B），可分別檢測主觀認(rèn)知功能、注意力、工作記憶、信息處理速度和執(zhí)行功能。每項測驗總分4 000 分，分?jǐn)?shù)越高提示該方面認(rèn)知功能表現(xiàn)越良好。

1.2.6 BDNF 水平 在PSG 的第2 天早上7：30-8：30，使用血清分離管從肘前靜脈采集空腹血液。血樣凝集30 min 后在4 ℃下以1 000 r/min 的轉(zhuǎn)速離心10 min，然后制備血清樣本。樣本在-80 ℃下儲存直至檢測。根據(jù)制造商（聯(lián)科生物）使用說明書檢測步驟，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定試劑盒測量血清BDNF 水平。在30 min 內(nèi)使用酶標(biāo)儀進行雙波長檢測，測定450 nm 最大吸收波長和570 nm參考波長下的光密度（OD）值。校準(zhǔn)后的OD 值為450 nm 的測定值減去570 nm 的測定值。所有實驗都是一式兩份。

1.3 統(tǒng)計方法 使用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行分析。符合正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布計量資料使用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用Kruskal Wallis檢驗；計數(shù)資料比較采用2檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料 3 組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、失眠病程、是否受過高等教育等人口學(xué)資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05），見表1。

表1 3 組患者社會人口學(xué)特征比較

2.2 主觀睡眠及情緒評價 3 組患者PSQI、ISI、HAMD、HAMA 評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05），見表2。2.3 PSG 3 組TST、SOL、N1%、N2%、N3%、R%和AHI 指數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05）。3 組SE 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），與MT 組相比，ET 組SE 較低（P ＜0.05），見表3。

表2 3 組患者主觀睡眠評價及情緒評價比較 分

表3 3 組患者PSG 參數(shù)比較

2.4 認(rèn)知功能評估 3 組患者在CRT、N-Back 和DSST 得分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05），MT組及NT 組CRT、N-Back 和DSST 得分均低于ET組（均P ＜0.05），MT 組與NT 組在上述任務(wù)中得分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05）；3 組患者在PDQ-5 及TMT-B中的得分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05），見表4。

表4 3 組患者認(rèn)知功能比較分

2.5 血清BDNF 水平 MT 組血清BDNF 水平為（9.24±5.30）ng/ml，NT 組血清 BDNF 水平為（13.76±5.82） ng/ml，ET 組血清BDNF 水平為（15.10±5.33）ng/ml；3 組血清BNDF 水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=6.44，P＜0.05），與ET組和NT組相比，MT 組血清BDNF 水平更低（均P ＜0.05），ET 組和NT組血清BDNF水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2.6 血清BDNF 與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析 血清BDNF 水平與CRT 評分、N-Back 評分和DSST 評分均呈正相關(guān)（r=0.49、0.62、0.55，均P＜0.05），見圖1。

圖1 ID 患者血清BDNF 濃度與認(rèn)知功能測驗成績的相關(guān)性

3 討論

已有研究顯示，與清晨型個體相比，夜晚型個體出現(xiàn)心理疾病及睡眠問題的風(fēng)險更高[9]。然而本研究僅觀察到MT組患者睡眠效率高于ET組，并沒有發(fā)現(xiàn)3 組患者在PSQI、ISI、HAMD 和HAMA 得分存在顯著差異。這可能與研究設(shè)計中的一些影響因素差異有關(guān)。首先，本研究為了排除抑郁、焦慮情緒對認(rèn)知功能的影響，在受試者入組前排除了存在較重焦慮、抑郁情緒的患者。其次，既往的研究多針對健康群體、抑郁群體或者老年群體，而本研究選擇的樣本為ID 群體，該群體本身睡眠問題均較重，這可能會使組間差異減小。

認(rèn)知功能受損是ID 患者最常見的癥狀之一。本研究結(jié)果顯示，與ET 組ID 患者相比，MT 組和NT組在認(rèn)知功能測試中表現(xiàn)更差，具體表現(xiàn)為，MT組和ET 組在連續(xù)注意力、工作記憶、信息處理速度方面表現(xiàn)更差。Wang 等[10]研究也發(fā)現(xiàn)相較于晚睡型個體，早睡型和中間型個體在簡易精神狀態(tài)檢查和延遲單詞回憶測試中表現(xiàn)更差。同時，本研究進一步補充了ID 群體中，早型和中間型ID 患者在注意力、工作記憶和信息處理速度認(rèn)知功能檢測中表現(xiàn)不佳的證據(jù)。

此外，本研究還探究了不同睡眠類型ID患者血清BDNF 水平。結(jié)果顯示，MT 組血清BDNF 水平低于NT 組和ET 組。并且通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，在所有ID 患者中，血清BDNF 水平與連續(xù)注意力、工作記憶、信息處理速度等呈正相關(guān)（均P ＜0.05）。有研究認(rèn)為，血清BDNF 是診斷ID 的生物標(biāo)志物[11]。Fan 等[12]研究顯示，與健康者相比，ID 患者血清BDNF水平顯著降低，并且其與ID患者認(rèn)知功能受損呈正相關(guān)。本研究進一步呈現(xiàn)了不同睡眠節(jié)律類型ID 患者血清BDNF 水平與認(rèn)知功能相關(guān)的證據(jù)，因此有理由相信通過檢測血清BDNF 水平可以在一定程度上評估ID 患者認(rèn)知功能的表現(xiàn)。

綜上所述，ID 患者認(rèn)知功能受損與血清BDNF水平下降呈正相關(guān)。此外，在ID 患者群體中，晚睡型個體在連續(xù)注意力、工作記憶、信息處理速度方面等認(rèn)知功能測試中表現(xiàn)更好。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 陳磊：直接參與設(shè)計實驗、實施研究、采集數(shù)據(jù)、分析數(shù)據(jù)、文章撰寫；樓忠澤：參與醞釀和設(shè)計實驗、論文修改；侯彥斌：參與研究指導(dǎo)、論文修改；童茂清：參與設(shè)計實驗、論文修改；阮列敏：參與經(jīng)費支持、研究指導(dǎo)；季蘊辛：參與醞釀和設(shè)計實驗、經(jīng)費支持、論文修改