呈諾醫(yī)學(xué)：做百姓用得起的細(xì)胞藥

劉彥華

如今，全球細(xì)胞藥的熱點(diǎn)都在iPSC技術(shù)上，與世界優(yōu)秀企業(yè)同臺競技，呈諾醫(yī)學(xué)充滿自信。

價值百萬，打一針就能消除癌細(xì)胞？細(xì)胞藥物的出現(xiàn)，在打破傳統(tǒng)疾病治療方式、締造傳奇的治愈神話的同時，也在一而再再而三地告訴人們一個殘酷現(xiàn)實(shí)——癌癥不一定要命，但一定要錢。

經(jīng)過10余年發(fā)展，我國細(xì)胞治療領(lǐng)域已經(jīng)進(jìn)入規(guī)范化發(fā)展階段，但“貴不可及”依然是整個行業(yè)必須解決的一大難題。

可喜的是，北京呈諾醫(yī)學(xué)科技有限公司（下文簡稱呈諾醫(yī)學(xué)）作為國內(nèi)甚至國際前沿的創(chuàng)新型下游干細(xì)胞治療藥物研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)，已于2022年成功取得國內(nèi)首個iPSC來源的細(xì)胞治療藥物ALF201的臨床默示許可，目前正在北京天壇醫(yī)院開展I期臨床。

“我們公司致力于通過再生醫(yī)學(xué)技術(shù)，治愈疾病、挽救生命、延長壽命，做百姓用得起的細(xì)胞藥?！痹诮邮堋缎】怠冯s志、中國小康網(wǎng)記者采訪時，呈諾醫(yī)學(xué)執(zhí)行合伙人、質(zhì)量總監(jiān)張會遠(yuǎn)博士透露，基于過往較成熟的發(fā)育生物學(xué)以及人體細(xì)胞的研究認(rèn)識，不同于化學(xué)藥，細(xì)胞藥物的功能機(jī)制、發(fā)育路徑、代謝路徑等都比較明確，脫靶率低，副作用更少，臨床要求也相應(yīng)有所調(diào)整，一般采取一二期連用?！绊樌脑?，不久的將來，呈諾醫(yī)學(xué)的細(xì)胞藥就可以正式上市?！?/p>

科學(xué)預(yù)判，超前布局

呈諾醫(yī)學(xué)成立于2017年，從時間上看，還非常年輕，能有如此成績，不得不提它的創(chuàng)始人、首席科學(xué)家顧雨春教授。

顧雨春20年前就職于英國劍橋大學(xué)解剖生理系皇家科學(xué)院，在Prof?Roger?Hardie的實(shí)驗(yàn)室任研究員。其間，他曾與英國知名藥企GSK的臨床研究中心進(jìn)行項(xiàng)目合作，從而對藥企運(yùn)作有了一定了解。

2006年，顧雨春從研究員一躍成為英國伯明翰大學(xué)醫(yī)學(xué)院助教授/教授（終身職位），本以為自己會一直在大學(xué)任教并從事科研工作，然而一個突發(fā)事件改變了他的人生軌跡——2007年，顧雨春母親被確診為黑色素瘤。

黑色素瘤是來源于黑色素細(xì)胞的一種高度惡性腫瘤，是惡性腫瘤中惡性程度最高的瘤種之一，曾被稱為“癌中之王”。為了更好地治療母親的疾病，顧雨春查閱了大量文獻(xiàn)，也就是在那個時候他開始關(guān)注細(xì)胞治療和iPSC誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)。

2011年，在中國科學(xué)院院士、北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院程和平教授的力邀下，顧雨春毅然辭去伯明翰大學(xué)的教職，在北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所建立了自己的分子藥理實(shí)驗(yàn)室，開展分子醫(yī)學(xué)研究。

正是這次回國，讓他深刻感受到了我國細(xì)胞醫(yī)學(xué)領(lǐng)域在商業(yè)化方面的欠缺和患者對于平價細(xì)胞藥的渴望。于是，他一邊帶學(xué)生、做研究，一邊著手創(chuàng)業(yè)計(jì)劃。

“那個時候，整個行業(yè)還處于比較初期的階段，無論是國外還是國內(nèi)，大家都在做基礎(chǔ)研究。至于這個細(xì)胞藥物最終能不能成藥，其實(shí)都不太確定?！钡?，科研實(shí)驗(yàn)?zāi)懿荒艹晒Γ袝r候就差一點(diǎn)點(diǎn)。而這一點(diǎn)點(diǎn)就取決于一個科學(xué)家的眼光、對技術(shù)發(fā)展趨勢的預(yù)判和對實(shí)驗(yàn)手段的創(chuàng)新。在顧雨春的帶領(lǐng)和堅(jiān)持下，其科研團(tuán)隊(duì)深耕干細(xì)胞關(guān)鍵技術(shù)研究，取得了多項(xiàng)原創(chuàng)性研究成果。

隨著時間的推移，一批批博士生從顧雨春的實(shí)驗(yàn)室畢業(yè)，而呈諾醫(yī)學(xué)最初的研發(fā)團(tuán)隊(duì)也在這些學(xué)生中萌芽。于是，2017年，顧雨春帶領(lǐng)自己的團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合中英兩國科學(xué)家正式創(chuàng)辦了呈諾醫(yī)學(xué)。

“我們公司的核心科研團(tuán)隊(duì)主要由來自中、英兩國頂級大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)的權(quán)威科學(xué)家組成，研發(fā)團(tuán)隊(duì)中僅博士就有將近40人。并且還在北京、西安、英國劍橋、英國伯明翰等地設(shè)立了研發(fā)實(shí)驗(yàn)室。在研發(fā)方面的投入占到了整個公司投入的60%～70%?！睋?jù)張會遠(yuǎn)介紹，呈諾醫(yī)學(xué)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)雖然多為85后、90后的年輕人，但從攻讀博士到進(jìn)入公司團(tuán)隊(duì)，都已歷練成行業(yè)里的老兵。

在科研上的厚積薄發(fā)，造就了呈諾醫(yī)學(xué)強(qiáng)大的核心競爭力。據(jù)悉，如今，在干細(xì)胞領(lǐng)域，呈諾醫(yī)學(xué)已經(jīng)掌握了目前世界上先進(jìn)的iPSC誘導(dǎo)多能干細(xì)胞重編程技術(shù)和功能細(xì)胞分化制備方法，并經(jīng)過嚴(yán)格的驗(yàn)證和無數(shù)次的重復(fù)實(shí)驗(yàn)，最終形成了包括iPS重編程、誘導(dǎo)和分化在內(nèi)的多種干細(xì)胞、免疫細(xì)胞規(guī)?；a(chǎn)流程。

厚植技術(shù)研發(fā)，打造過硬產(chǎn)品

目前，在眾多細(xì)胞療法中，進(jìn)展最快、發(fā)展最為成熟的是CAR-T技術(shù)。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了CAR-T上市，用于治療非霍奇金淋巴瘤。CAR-T在血液腫瘤領(lǐng)域的成功，引發(fā)了眾多學(xué)者的興趣。

顧雨春及其團(tuán)隊(duì)亦是如此。

CAR-T治療又稱嵌合抗原受體T細(xì)胞治療，是通過患者免疫細(xì)胞在體外經(jīng)過基因修飾，增加靶向腫瘤抗原的結(jié)構(gòu)，再回輸體內(nèi)，實(shí)現(xiàn)對腫瘤的識別和殺傷。

但是，CAR-T也有著明顯的短板，一是它主要在抗血液惡性腫瘤中表現(xiàn)優(yōu)異，對惡性實(shí)體瘤仍然效果欠佳。二是它必須從患者身上抽血，再從血液中提取患者的T細(xì)胞，相當(dāng)于為每個患者“量身定制”，而這就意味著它的研發(fā)、制作成本會非常高，并且無法批量生產(chǎn)。

呈諾醫(yī)學(xué)所有的藥物均以病人為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行開發(fā)，為了克服CAR-T技術(shù)的短板問題，開始尋找新的突破方向，即采用免疫細(xì)胞中的NK細(xì)胞替代T細(xì)胞，也就是CAR-NK技術(shù)。

張會遠(yuǎn)解釋稱，與CAR-T細(xì)胞相比，CAR-NK細(xì)胞具有幾大優(yōu)勢：一是與CAR-T制備需要使用自體T細(xì)胞不同，CAR-NK細(xì)胞制造不依賴自體NK細(xì)胞，它可以使用健康供者外周血或臍帶血來源的原代NK，通過規(guī)模生產(chǎn)制造“現(xiàn)成”即用型CAR-NK細(xì)胞，并隨時輸注給患者。二是CAR-T細(xì)胞活化可能引發(fā)炎癥細(xì)胞因子的大量釋放，從而導(dǎo)致CRS和神經(jīng)毒性，而CAR-NK細(xì)胞不會增加此類炎性細(xì)胞因子，在已有的試驗(yàn)上，也未出現(xiàn)CRS和神經(jīng)毒性。此外，NK細(xì)胞除了CAR通路外，還具有多種靶向和消除癌細(xì)胞的機(jī)制，可通過CD16介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用殺死癌細(xì)胞，通過激活KIR通道來參與殺死腫瘤細(xì)胞。也就是說，它在實(shí)體瘤治療中具有明顯優(yōu)勢。

不過，CAR-NK同樣不是一種完美的技術(shù)，張會遠(yuǎn)直言，“它的問題也在于細(xì)胞來源。CAR-NK體外擴(kuò)增有限，它雖然打破了必須從患者自身提取的限制，但它的來源主要是健康的獻(xiàn)血者，一個健康的獻(xiàn)血者一次最多可以捐血400毫升，最終可以制備大約7～8人份。從成本上考慮，雖然單價比CAR-T降低了很多，但估算下來一針也需要幾十萬元。并且，它的體內(nèi)療效持續(xù)時間相比CAR-T要短。也就是說單針價格下降了，但用的數(shù)量可能要增加，成本依然高昂。”

如何進(jìn)一步提高CAR-NK的制備規(guī)模以降低應(yīng)用成本，呈諾醫(yī)學(xué)的選擇是iPSC。

“iPSC，也就是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，它的發(fā)展從根本上改變了我們對發(fā)育細(xì)胞命運(yùn)決定的看法，并導(dǎo)致了再生醫(yī)學(xué)的一系列技術(shù)創(chuàng)新?！睆垥h(yuǎn)表示，基于iPSC誘導(dǎo)多能干細(xì)胞平臺，通過少量經(jīng)過基因改造已攜帶CAR基因的iPSC細(xì)胞，繼而模擬NK先天發(fā)育路徑在體外實(shí)現(xiàn)規(guī)?；腘K分化和擴(kuò)增，即可收獲大量的iPSC來源CAR-NK細(xì)胞產(chǎn)品，真正實(shí)現(xiàn)制藥的本源——無批次間差異的工業(yè)化、規(guī)?；a(chǎn)，批量運(yùn)至醫(yī)院，解凍即用的注射液。

目前來看，iPSC來源CAR-NK細(xì)胞藥物的可及性相對較高。張會遠(yuǎn)解釋稱，其原因主要有四：一是規(guī)?；慨a(chǎn)，極大降低了細(xì)胞藥物的成本，藥價患者可及；二是批量預(yù)制備，提前運(yùn)至醫(yī)院，無需制備等待期，保障患者及時用藥；三是使用劑量明確，按作用劑量給藥，不受個性化產(chǎn)品制備數(shù)量影響；四是實(shí)體腫瘤的克星，基于iPSC可實(shí)現(xiàn)更多的功能改造，讓NK細(xì)胞形成穿孔術(shù)深入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部進(jìn)行殺傷，能夠治療更大范圍的腫瘤患者。

iPSC來源CAR-NK細(xì)胞藥物的開發(fā)潛力只是iPSC技術(shù)應(yīng)用價值的一種代表性體現(xiàn)，但遠(yuǎn)不局限于此?；跀?shù)年的技術(shù)積累，呈諾醫(yī)學(xué)進(jìn)行了三大應(yīng)用領(lǐng)域的布局：一是在干細(xì)胞治療領(lǐng)域，呈諾醫(yī)學(xué)利用干細(xì)胞自身功能，通過補(bǔ)充細(xì)胞修復(fù)身體機(jī)能，并通過iPSC技術(shù)平臺實(shí)現(xiàn)低成本、規(guī)模化生產(chǎn)；二是腫瘤免疫治療領(lǐng)域，呈諾醫(yī)學(xué)利用經(jīng)基因修飾的iPSC來源的免疫細(xì)胞，提升靶向性，突破腫瘤微環(huán)境，擊穿腫瘤治療；三是體內(nèi)重編程和基因治療領(lǐng)域，呈諾醫(yī)學(xué)通過體內(nèi)重編程技術(shù)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞逆生長，并將細(xì)胞作為遞送調(diào)控因子和基因藥物的安全載體。

大膽探路，走向臨床

對呈諾醫(yī)學(xué)而言，2022年4月26日是個值得紀(jì)念的日子。這一天，呈諾醫(yī)學(xué)開發(fā)的治療急性缺血性腦卒中的iPSC來源細(xì)胞藥物產(chǎn)品ALF201注射液（受理號：CXSL2200090）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。這也是國內(nèi)首個獲批臨床試驗(yàn)的iPSC來源細(xì)胞藥物。

2017年，全球細(xì)胞治療領(lǐng)域正處在一個“尋寶”的階段，即便是Fate?Therapeutics?的FT819也還處于臨床前研發(fā)階段。國內(nèi)細(xì)胞新藥的研發(fā)也相對低迷，專注于iPSC領(lǐng)域的企業(yè)寥寥。在這樣的背景下，呈諾醫(yī)學(xué)第一款iPSC衍生細(xì)胞產(chǎn)品ALF201，即異體內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）注射液治療急性腦卒中的項(xiàng)目落在了張會遠(yuǎn)肩上。

據(jù)參與該項(xiàng)目的石慧博士在接受采訪時回憶，“我們在拿到這個項(xiàng)目的時候，幾乎沒有能借鑒的信息和指導(dǎo)意見，也沒有業(yè)界的大會可以去學(xué)習(xí)。我記得在我們開展非臨床研究那會兒，用的都是最原始方式：從國家藥品監(jiān)督局的官網(wǎng)上查找GLP中心的電話，然后用座機(jī)以BD的身份去聯(lián)系。但因?yàn)榧?xì)胞治療藥物的前景還不明朗，很多時候我們收到的回復(fù)都是‘不做?！?/p>

然而，這些問題還僅僅是非臨床的部分，接下來申報臨床更是充滿挑戰(zhàn)和艱辛。

“ALF201注射液獲取臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，在整個細(xì)胞藥物研發(fā)領(lǐng)域都是一個里程碑式的事件。”張會遠(yuǎn)介紹稱，從行業(yè)整體上來看，CAR-T療法因?yàn)槌掷m(xù)受到關(guān)注，CAR-NK項(xiàng)目臨床申請有可借鑒的對象。而2020年呈諾醫(yī)學(xué)申報臨床的時候，iPSC項(xiàng)目在藥學(xué)質(zhì)量研究的內(nèi)容、分析方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面根本沒有任何行業(yè)規(guī)范。

“我們最早提出臨床申請的時候，當(dāng)時的監(jiān)管機(jī)構(gòu)因?yàn)閷@項(xiàng)技術(shù)了解不充分，又無先例可循，態(tài)度比較保守?！痹趺崔k？只能是自己一步一步摸索。張會遠(yuǎn)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，從確定研究內(nèi)容、開發(fā)分析方法，到制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢索了大量的文獻(xiàn)，并投入大量的精力做了大量的驗(yàn)證，最終制定出了一套呈諾醫(yī)學(xué)自己的標(biāo)準(zhǔn)。

“這一點(diǎn)其實(shí)是最難的，因?yàn)樵谶@個過程中，我們要與監(jiān)管部門進(jìn)行大量的溝通，不斷探討應(yīng)該如何評估這項(xiàng)產(chǎn)品的安全性和有效性?！焙翢o疑問，第一個吃螃蟹的人，必然需要更多的付出。從首次提出臨床申請到項(xiàng)目獲批，張會遠(yuǎn)粗算，呈諾醫(yī)學(xué)用了近兩年時間。

如今，全球細(xì)胞藥的熱點(diǎn)都在iPSC技術(shù)上，與世界優(yōu)秀企業(yè)同臺競技，呈諾醫(yī)學(xué)充滿自信?；趇PS技術(shù)平臺，呈諾醫(yī)學(xué)布局了包含治療缺血性腦卒中、遠(yuǎn)端肢體缺血的內(nèi)皮祖細(xì)胞、治療1型糖尿病的胰島細(xì)胞、治療眼底黃斑病變的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、治療實(shí)體腫瘤的基因修飾免疫細(xì)胞、治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)干細(xì)胞、治療心臟疾病的心肌細(xì)胞、治療血液系統(tǒng)疾病的造血干細(xì)胞等多個研發(fā)產(chǎn)品線。

此外，據(jù)悉，呈諾醫(yī)學(xué)在遠(yuǎn)端肢體缺血、1型糖尿病、眼底黃斑、腫瘤等領(lǐng)域研發(fā)的多款創(chuàng)新藥，也將相繼進(jìn)入臨床申報階段。