揭秘干細胞

趙狄娜

當(dāng)下，干細胞與再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)是中國最具發(fā)展?jié)摿Φ男滦透呖萍忌锂a(chǎn)業(yè)之一，加快發(fā)展這一產(chǎn)業(yè)對提高人類生活水平、造福人類健康具有十分重要而現(xiàn)實的意義。

“人食五谷，孰能無疾，有疾需就醫(yī)。”然而，長久以來，臨床上的很多疾病都缺乏明確高效的治愈方法。如何醫(yī)治這些發(fā)病率不斷增加的重大疾病，成為醫(yī)學(xué)界面臨的巨大挑戰(zhàn)。以干細胞技術(shù)為核心的再生醫(yī)學(xué)的誕生與發(fā)展，正在逐漸“解決”難題——它不僅顛覆了人們對傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)技術(shù)的認知，且成功應(yīng)用于一些疾病的治療中，日益受到患者的青睞，是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點和前沿。

干細胞（stem?cell，SC）是一種具有自我復(fù)制和多向分化潛能的原始細胞。大多數(shù)生物學(xué)家和醫(yī)學(xué)家認為干細胞是來自于胚胎、胎兒或成人體內(nèi)具有在一定條件下無限制自我更新與增殖分化能力的一類細胞，能夠產(chǎn)生表現(xiàn)型與基因型和自己完全相同的子細胞，也能產(chǎn)生組成機體組織、器官的已特化的細胞，同時還能分化為祖細胞。而干細胞療法是將人體組織內(nèi)成體干細胞經(jīng)體外培養(yǎng)、擴增后，直接或經(jīng)定向誘導(dǎo)分化后移植到體內(nèi)病灶部位，在干細胞免疫調(diào)控、自身分化和旁分泌等作用下，抑制受損細胞的增殖及其免疫反應(yīng)，并分化為特異組織細胞類型或促進現(xiàn)有組織細胞分化修復(fù)受損組織，以達到治療疾病的目的?？梢哉f，它是繼藥物治療、手術(shù)治療之后的第三次醫(yī)療技術(shù)革命，是繼生物克隆技術(shù)、基因工程之后的最偉大生物科學(xué)成就。

“十四五”規(guī)劃和2035年遠景目標綱要提出，把保障人民健康放在優(yōu)先發(fā)展的戰(zhàn)略位置，全面推進健康中國建設(shè)?！笆奈濉笔着鷨拥膰已邪l(fā)計劃的6個重點專項中，一個重點方向就是“干細胞研究與器官修復(fù)”。以干細胞為代表的細胞與基因科技，關(guān)系到國家的安全、科技競爭力、社會與產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和繁榮，也關(guān)系著人民健康的改善。目前，國內(nèi)共有29個干細胞新藥項目獲得國家臨床默示許可，133家干細胞研究機構(gòu)通過國家備案，重點以北京大學(xué)、中國科學(xué)院、上海交通大學(xué)等為主要代表的綜合性干細胞研究機構(gòu)技術(shù)研發(fā)優(yōu)勢突出，已面向市場授權(quán)大量干細胞專利。干細胞療法迅速站上“風(fēng)口”，迎來高速發(fā)展戰(zhàn)略機遇期。

引領(lǐng)一場醫(yī)學(xué)革命

不久前，致力于開發(fā)干細胞療法的生物公司IPS?Heart用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥的干細胞療法ISX9-CPC，獲得了FDA兒童罕見病藥認定。而早在2023年2月，IPS?Heart宣布其一款first-in-class的iPSCs干細胞療法GIVI-MPC被FDA授予孤兒藥稱號，用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者。

最近，中國首例利用“后置抗排異”技術(shù)實施非血緣不全相合造血干細胞移植術(shù)，治療原發(fā)性免疫缺陷病在北京清河醫(yī)院獲得成功，1歲半的患兒徹底擺脫原生基因缺陷。

作為一類革命性的技術(shù)手段，干細胞療法一直是科學(xué)研究的熱點領(lǐng)域，具有巨大的社會效益和市場前景。近年來，世界范圍的干細胞應(yīng)用研究為解決許多難治性疾病問題提供了新的治療機遇。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，目前全球關(guān)于干細胞的臨床研究已經(jīng)達到了7359項，中國有662項，占比9%，其中間充質(zhì)干細胞研究204項，在國內(nèi)的研究中占比33.2%。從全國各地干細胞臨床研究備案機構(gòu)數(shù)量來看，北京市以18個排名居首，廣東省、上海市分別以14個和12個位居第二位、第三位。

人類與干細胞的“淵源”已久。早在1950年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)將細胞移植到遭受致死劑量輻射的動物體內(nèi)能夠挽救生命。1988年，美國科學(xué)家詹姆斯·湯姆森分離出人類胚胎干細胞；同年，美國科學(xué)家在美國科學(xué)院院刊上報告，小鼠肌肉組織的成體干細胞可以橫向分化為血液細胞，此后，世界各國科學(xué)家相繼證實包括人類的成體干細胞具有可塑性，從而掀起了全球成體干細胞的研究熱潮。1999年和2000年，世界權(quán)威的美國《科學(xué)》雜志連續(xù)將干細胞列為當(dāng)年的十大科學(xué)突破之首。

我國在這一領(lǐng)域的研究也在不斷尋求突破。2005年，完成了世界首例干細胞治療腦癱；2010年，完成了世界首例干細胞治療兒童擴張型心肌??；2014年，誕生了世界首例干細胞修復(fù)子宮內(nèi)膜孕育的寶寶；2015年，開展了全球首例胚胎干細胞治療致盲性眼疾，這一年，中國國家科技部還發(fā)布了《國家重點研發(fā)計劃干細胞與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點專項實施方案》（征求意見稿），科技部會同有關(guān)部門，啟動國家重點研發(fā)計劃“干細胞與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”重點專項試點工作，加強干細胞基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化方面的投入與布局；2016年，開展了全球首例胎盤干細胞治療早衰癥并獲得突破；2017年，獲得了全球首個遺傳增強“超級”干細胞；2018年，誕生了世界首例干細胞修復(fù)卵巢孕育的寶寶；2019年，我國科學(xué)家完成了世界首例基因編輯人體干細胞移植治療艾滋病和白血病，這一年也是我國干細胞技術(shù)科研和臨床轉(zhuǎn)化的里程碑，細胞治療首次寫入了我國產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄，國家地方陸續(xù)出臺多個利好政策，樹立起行業(yè)發(fā)展的“風(fēng)向標”，即加快細胞治療從實驗室走向市場的進程；2020年，我國完成了世界首例基于iPSC干細胞的終末心衰治療。

2022年9月24日，第三屆中國干細胞與再生醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新平臺大會暨標準發(fā)布會在北京懷柔舉行。會上發(fā)布了干細胞領(lǐng)域一系列相關(guān)標準，包括我國牽頭制定的首個干細胞國際標準ISO?24603，以及1項國家標準和7項團體標準。當(dāng)天在大會上發(fā)布的ISO?24603《人和小鼠多能性干細胞通用要求》是國際標準化組織ISO系統(tǒng)中第一個干細胞的標準，提出了多能干細胞的建系培養(yǎng)、生物學(xué)特性、質(zhì)量控制、信息管理、分發(fā)和運輸?shù)确矫娴囊螅?項國家標準《細胞無菌檢測通則》和《人干細胞研究倫理審查技術(shù)規(guī)范》等7項團體標準，涵蓋了科研、臨床和產(chǎn)業(yè)等方面，對人干細胞研究倫理、干細胞及其衍生物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和質(zhì)量控制等進行了系統(tǒng)規(guī)定。由監(jiān)管部門、科研院校、醫(yī)療衛(wèi)生、企事業(yè)單位等70多家單位參與并最終形成的中國干細胞領(lǐng)域的基本共識，也是干細胞產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)支撐和基礎(chǔ)保障。

為加速推動在京中央單位科技成果轉(zhuǎn)化落地，2023年5月11日，中關(guān)村“火花”活動之“北京干細胞與再生醫(yī)學(xué)研究院科技成果推介會”舉辦。會上，北京干細胞與再生醫(yī)學(xué)研究院和中國科學(xué)院動物研究所的5個基因編輯工具、細胞代替治療、小分子藥物及外泌體方向的項目參加路演。比如“角膜內(nèi)皮病的細胞替代治療”項目，使用人胚干細胞分化的角膜內(nèi)皮細胞作為治療手段，有助于改變可移植角膜短缺的現(xiàn)狀。

2023年6月12日，據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)消息，又有四項干細胞藥物臨床試驗申請（IND）獲得默示許可。至此，國內(nèi)共有75款干細胞藥物臨床試驗申請獲得受理，共有59項IND獲準默許進入臨床試驗（臨床試驗?zāi)驹S可）。2023年6月21日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）在前期調(diào)研的基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，以及對這類產(chǎn)品當(dāng)前技術(shù)發(fā)展和科學(xué)認知，制定發(fā)布了《人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，自發(fā)布之日起實施。干細胞相關(guān)產(chǎn)品作為重要的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，可能應(yīng)用到幾乎所有人體重要組織器官的修復(fù)及許多醫(yī)學(xué)難題的研究工作，在細胞替代、組織修復(fù)、疾病治療等方面具有巨大潛力。

目前，中國有上億級別的心血管病患者、糖尿病患者，以及千萬級別的阿爾茨海默病患以及血液腫瘤病患正等待著更積極有效的治療。實現(xiàn)寶貴的干細胞資源的存儲、開發(fā)，臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，發(fā)展醫(yī)學(xué)新科技，改善更多疾病的治療現(xiàn)狀，改善更多患者的生存與生活質(zhì)量，讓更多的家庭更好、更全面地獲得健康保障，這是生物科技發(fā)展最重要的意義。

產(chǎn)業(yè)市場潛力巨大

據(jù)悉，當(dāng)前我國干細胞產(chǎn)業(yè)主要包括干細胞治療服務(wù)業(yè)務(wù)、干細胞存儲業(yè)務(wù)和干細胞制藥業(yè)務(wù)。經(jīng)過多年發(fā)展，從上游的干細胞存儲、中游的藥物研發(fā)到下游的臨床治療，已經(jīng)形成了相對完整的干細胞產(chǎn)業(yè)鏈，前景可期。某細胞庫臨床部負責(zé)人在接受媒體采訪時表示：“隨著人們生活品質(zhì)的提升，干細胞應(yīng)用也越來越受到重視，特別是疫情過后，前來咨詢存儲免疫細胞的客戶群體有了明顯的增加?！?/p>

據(jù)“干細胞精研社”總結(jié)，目前，國內(nèi)干細胞上游產(chǎn)業(yè)以干細胞采集和存儲業(yè)務(wù)為主體，是干細胞醫(yī)療行業(yè)最基礎(chǔ)、最前端的業(yè)務(wù)。其主要業(yè)務(wù)模式為臍帶血干細胞、臍帶間充質(zhì)干細胞、脂肪干細胞、牙齒、經(jīng)血、羊膜等干細胞物質(zhì)的采集及貯存。除了臍帶血造血干細胞庫外，近年來臍帶間充質(zhì)干細胞庫發(fā)展迅猛，相對于臍血干細胞主要用于治療血液和免疫系統(tǒng)疾病，臍帶間充質(zhì)干細胞具有更強的醫(yī)療應(yīng)用潛能，可以分化為神經(jīng)細胞、成骨細胞、軟骨細胞、肌肉細胞以及脂肪細胞等，在細胞治療、組織器官修復(fù)和基因治療等方面都顯示出巨大的應(yīng)用潛力。此外，牙髓、脂肪、經(jīng)血等類型的干細胞儲存也方興未艾，而iPSC細胞庫的技術(shù)和應(yīng)用還處于萌芽階段，有待市場檢驗。

中游產(chǎn)業(yè)主要包括各類干細胞制備、開發(fā)干細胞藥品等干細胞技術(shù)及產(chǎn)品研發(fā)的相關(guān)企業(yè)?！案杉毎猩纭苯榻B，早期該領(lǐng)域企業(yè)以間充質(zhì)干細胞治療技術(shù)為主，特別是在干細胞作為第三類醫(yī)療技術(shù)的時候，該市場主要針對腦癱、脊髓損傷、糖尿病、肝硬化以及肌營養(yǎng)不良等疑難疾病。近年來，隨著iPSC和干細胞外泌體的火熱，一些基于iPSC、外泌體的初創(chuàng)新型科技企業(yè)開始出現(xiàn)，新的一波投資隨之而來，開始進入該新興領(lǐng)域。

鑒于醫(yī)院內(nèi)只能進行干細胞臨床科研，下游產(chǎn)業(yè)目前是以干細胞保健為主，主要分布在北上廣深各大城市，以及海南博鰲、河北秦皇島等有先行先試政策優(yōu)勢的區(qū)域，多涉足醫(yī)學(xué)美容和抗衰保健領(lǐng)域。

有關(guān)數(shù)據(jù)表明，目前我國約有上百家企業(yè)布局干細胞領(lǐng)域，并建立了多家產(chǎn)業(yè)化基地，覆蓋了從上游干細胞存儲到中下游干細胞技術(shù)及產(chǎn)品研發(fā)的各個方面，北京、上海、江蘇、廣東和山東為干細胞醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的主要聚集區(qū)，蓬勃發(fā)展、勢頭強勁。

浙江我武生物科技股份有限公司的投資者調(diào)研記錄顯示，在干細胞及小分子藥物領(lǐng)域，公司持續(xù)拓展干細胞產(chǎn)業(yè)鏈相關(guān)技術(shù)，例如自研培養(yǎng)基、自研保存液、自研培養(yǎng)箱、仿生理條件細胞培養(yǎng)等，目前已有治療用干細胞產(chǎn)品處于臨床前研究階段并制定了IND申報時間表。

廣州冠昊生物科技股份有限公司表示，公司搭建的細胞與干細胞研發(fā)應(yīng)用平臺上，涉及的業(yè)務(wù)包括自體軟骨組織細胞移植技術(shù)、免疫細胞存儲技術(shù)，并建設(shè)具有符合國際標準的、通過藥監(jiān)局認證的人源細胞GMP生產(chǎn)車間，保障細胞生產(chǎn)存儲的安全性。同時細胞在研的生物人工肝項目，目前正推進細胞工藝的藥學(xué)研究和體外支持裝置的醫(yī)療器械性能研究工作。此外，公司正積極推進與多家醫(yī)療單位合作開展間充質(zhì)干細胞科研合作，在“間充質(zhì)干細胞在多種疾病治療”方向上進行前期研究。

九芝堂子公司北京美科的負責(zé)人介紹，“北京美科的缺血耐受人同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞治療缺血性腦卒中的臨床試驗順利開展，臨床一期試驗全部病人已入組，入組受試人員無藥物相關(guān)不良事件報告。另外，干細胞商用化方面，北京美科在霍爾果斯中哈合作區(qū)內(nèi)已建立了九芝堂-ALTACO干細胞國際醫(yī)療中心?！?/p>

根據(jù)“干細胞精研社”的分析，目前，我國干細胞醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的上游是最成熟的一環(huán)，相關(guān)業(yè)務(wù)主要集中于此；而中下游業(yè)務(wù)目前大多處于臨床試驗階段或早期市場階段，仍有待進一步拓展。除此之外，近年來多種干細胞行業(yè)標準和地方標準的建立、大量第三方檢測機構(gòu)的設(shè)立，將有助于干細胞產(chǎn)業(yè)的規(guī)范化。

持續(xù)解鎖新藍海

當(dāng)下，干細胞與再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)是中國最具發(fā)展?jié)摿Φ男滦透呖萍忌锂a(chǎn)業(yè)之一，加快發(fā)展這一產(chǎn)業(yè)對提高人類生活水平、造福人類健康具有十分重要而現(xiàn)實的意義。今年全國兩會上，全國政協(xié)委員、上海浦東新區(qū)人大常委會副主任李國華表示，應(yīng)抓住當(dāng)前的干細胞藥物創(chuàng)新“窗口期”，推動干細胞藥物研發(fā)上市納入國家戰(zhàn)略，并編制實施國家發(fā)展規(guī)劃，讓更多干細胞產(chǎn)品盡早上市。“在確保用藥安全的前提下，參照國際慣例加快構(gòu)建具有我國特色的審批制度，盡快出臺細胞產(chǎn)品研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)性文件，完善科學(xué)監(jiān)管體系。同時，建立國家級干細胞基礎(chǔ)研究中心及若干國家級干細胞臨床醫(yī)學(xué)研究中心，吸引頂尖科學(xué)家參與干細胞產(chǎn)品研發(fā)，加快規(guī)?；a(chǎn)設(shè)備的國產(chǎn)化研發(fā)，提升產(chǎn)業(yè)化能力。打造國家級干細胞成果交易平臺，完善相關(guān)產(chǎn)品技術(shù)評價體系，支撐干細胞成果轉(zhuǎn)化。”

李國華指出，目前我國已成立近3000家省級新型研發(fā)機構(gòu)，但仍缺乏能代表國家新型創(chuàng)新主體地位、凸顯戰(zhàn)略級別的新型研發(fā)機構(gòu)。李國華建議，加強頂層設(shè)計，打造包括國家實驗室、國家科研機構(gòu)、高水平研究型大學(xué)、科技領(lǐng)軍企業(yè)和國家級新型研發(fā)機構(gòu)在內(nèi)的“4+1”國家戰(zhàn)略科技力量體系；設(shè)立具有中國特色的國家級新型研發(fā)機構(gòu)，積極對接科技領(lǐng)軍企業(yè)等創(chuàng)新主體的共性技術(shù)和關(guān)鍵核心技術(shù)的研發(fā)需求，加強試點示范，并提供配套的成果轉(zhuǎn)化服務(wù)。

湖南師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授劉如石表示，干細胞是知識密集型產(chǎn)業(yè)，門檻高、科技含量高，建議通過行業(yè)協(xié)會強力推動院企合作、校企合作和機構(gòu)與企業(yè)的合作，多維度共建產(chǎn)業(yè)發(fā)展平臺，特別是要積極推動建設(shè)國家級平臺，推動產(chǎn)、學(xué)、研一體化，促進科研成果轉(zhuǎn)化落地。同時，干細胞作為高精尖產(chǎn)業(yè)，對專業(yè)復(fù)合型人才需求巨大，需要加強校企聯(lián)合培養(yǎng)、產(chǎn)業(yè)人才的引進和人才內(nèi)循環(huán)的措施，提高產(chǎn)業(yè)活力。

未來隨著監(jiān)管政策的明確以及相關(guān)藥品的獲批上市，我國干細胞產(chǎn)業(yè)的市場潛力巨大。有預(yù)測顯示，到2024年，我國干細胞醫(yī)療產(chǎn)業(yè)市場規(guī)模將超過1300億元。

北京干細胞與再生醫(yī)學(xué)研究院理事長、中國科學(xué)院院士周琪曾指出：“當(dāng)前，我國干細胞研究進步較快，論文數(shù)量、影響因子等主要指標進入世界前列?！奔毎飳W(xué)家、中國科學(xué)院院士裴鋼表示：“我國干細胞研究發(fā)展迅速，從十幾年前一點微薄的研究力量，到現(xiàn)在躍居世界第二位，并且取得了許多標志性成果，給全國人民帶來了美好的希望?！?/p>