序貫抗凝聯(lián)合免疫吸附治療對稱性周圍肢端壞疽

林青偉,彭恩蘭,張昕,余詩凱,劉慧強,鄧星平,宋景春(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇八醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科/南昌市血栓與止血學(xué)重點實驗室,南昌330002)

對稱性周圍肢端壞疽(symmetric peripheral gangrene,SPG)是一種罕見的嚴(yán)重疾病,由Wiglesworth J于1887年首次報道,特征是無主要血管閉塞而出現(xiàn)肢體遠(yuǎn)端缺血性改變的致命性并發(fā)癥[1]。其急性期死亡率高達40%,幸存者截肢率達70%[2]。常見病因為膿毒癥、休克、彌散性血管性凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)、風(fēng)濕免疫病和天然抗凝劑活性缺乏等[3]。本文擬介紹1例膿毒癥休克合并DIC導(dǎo)致SPG患者的成功救治。該SPG患者因膿毒癥導(dǎo)致多器官功能衰竭,特別是并發(fā)膿毒癥休克、DIC、膿毒癥性心肌病和心源性休克、呼吸衰竭、肝腎衰竭和膿毒癥腦病,救治難度大。本例使用多種器官支持手段,同時針對SPG采用了抗凝、抗炎和抗休克治療,最終患者存活。以下對本案例在DIC的診斷、抗凝藥物選擇與監(jiān)測、免疫吸附抗炎等方面進行介紹。

1 病歷資料

患者,女,59歲,于2022年10月3日出現(xiàn)右側(cè)腰背部疼痛,肉眼血尿伴惡心、嘔吐,在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行碎石治療后反復(fù)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱,體溫最高達40 ℃,經(jīng)對癥治療效果差,故于10月4日至當(dāng)?shù)厥腥嗣襻t(yī)院,入院血壓:75 mmHg/45 mmHg,行腹部電子計算機斷層掃描(CT)示雙腎結(jié)石、右側(cè)輸尿管下段結(jié)石并積水,按“感染性休克”診斷收入重癥醫(yī)學(xué)科治療。入科后經(jīng)亞胺培南西司他丁鈉抗感染、補液等對癥治療后,患者癥狀無緩解,并于10月6日出現(xiàn)神志不清伴呼吸困難,行氣管插管接呼吸機輔助呼吸,需大劑量血管活性藥物維持血壓,故于10月7日轉(zhuǎn)我科救治?；颊呒韧诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院多次碎石史,否認(rèn)糖尿病、高血壓、冠心病等病史。

入科時患者意識昏迷,心率135次/分鐘,去甲腎上腺素1.6 μg·kg-1·min-1維持下血壓在130 mmHg/89 mmHg左右。四肢末端可見缺血性改變(見圖1)。

圖1 對稱性肢端壞疽

白細(xì)胞26.3×109/L,中性粒細(xì)胞百分比92.2%,降鈣素原15.3 ng/mL,C反應(yīng)蛋白193 mg/L;總膽紅素53 μmol/L,肌酐292 μmoI/L;組織灌注:血乳酸10.6 mmol/L。凝血功能示:血小板計數(shù)12×109/L,凝血酶原時間(PT)21.8 s,活化部分凝血活酶時間(APTT)71.5 s,纖維蛋白原 5.17 g/L,凝血酶時間(TT)18.3 s,纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)22.2 μg/mL,D二聚體(DD)8.9 μg/mL,抗凝血酶(AT)34%,血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)26.7 TU/mL,凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)94.5 ng/mL,纖溶酶-α2纖溶酶抑制劑復(fù)合物(PIC)0.68 μg/mL,組織型纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活物抑制劑-1復(fù)合物(t-PAIC)13.3 ng/mL。根據(jù)國際血栓與止血委員會(ISTH)的DIC評分系統(tǒng)評分為7分。血栓彈力圖普通杯顯示為一直線,血栓彈力圖肝素酶杯提示凝血時間(R)為14.7 min,提示肝素殘留(見圖2)。有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測示心輸出指數(shù)(cardiac output index,CI)1.5 L/min/m2,全心舒張末期容量指數(shù)(global end-diastolic volume,GEDI)919 mL/m2,系統(tǒng)血管阻力指數(shù)(systemic vascular resisatance index,SVRI)5 494 dyn·s·cm-5·m2,血管外肺水指數(shù)(extravascular lung water,ELWI)16 mL/kg。心臟彩超提示全心射血分?jǐn)?shù)(EF)28%。胸部CT:雙肺感染性病灶,雙側(cè)胸腔積液。腹部CT:右腎囊性病灶,雙腎小結(jié)石,膀胱結(jié)石,盆腔積液(圖3)。病情評估:序貫器官衰竭估計評分(sequential organ failure assessment,SOFA)21分,急性生理與慢性健康評分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation,APACHEⅡ)36分。入院診斷:感染性休克、彌散性血管內(nèi)凝血、膿毒癥性心肌病、心源性休克、肺部感染、胸腔積液、呼吸衰竭、對稱性周圍性肢端壞疽、泌尿系感染、腎結(jié)石、膀胱結(jié)石。

注:A,普通杯;B,肝素酶杯。

圖3 計算機斷層掃描結(jié)果

治療方案主要包括:(1)抗感染治療:留取血、尿、痰培養(yǎng)后經(jīng)驗性給予美羅培南聯(lián)合萬古霉素抗感染治療。(2)抗休克治療:因患者存在心源性休克,在有創(chuàng)血流動力學(xué)指導(dǎo)下嚴(yán)格進行容量管控,行持續(xù)靜脈靜脈血液透析濾過模式(CVVHDF)進行血液凈化治療,并加強脫水。同時為避免對外周循環(huán)的影響,停用去甲腎上腺素,改用腎上腺素維持循環(huán)。(3)抗凝治療:在血栓彈力圖指導(dǎo)下,采用小劑量普通肝素(1 mg/h)進行抗凝治療,同時輸注新鮮冰凍血漿補充抗凝活性成分,如抗凝血酶等。(4)抗炎治療:串聯(lián)健帆H380灌流器進行免疫吸附治療每日1次,清除炎癥因子。入院第二日,因患者在進行血液凈化治療的情況下出現(xiàn)高熱,體溫達40 ℃,乳酸水平直線上升,最高至28 mmol/L,白細(xì)胞計數(shù)上升至38×109/L,故加用替加環(huán)素抗感染治療。(5)對癥支持治療:呼吸支持、護肝、營養(yǎng)支持等。10月10日血培養(yǎng)結(jié)果回報為大腸埃希菌感染,替加環(huán)素敏感。經(jīng)綜合治療后,患者血管活性藥物劑量、乳酸水平、降鈣素原水平、CRP和白細(xì)胞計數(shù)呈持續(xù)下降。入院治療一周后,患者神志改善,呼喚可睜眼,氧合改善,復(fù)查心臟彩超提示射血分?jǐn)?shù)由28%上升至36%,乳酸水平降至2.5 mmol/L。10月12日(入院第5天)患者出現(xiàn)解黑便,量約500 mL,色暗黑。行床旁胃鏡檢查見胃內(nèi)多發(fā)潰瘍并出血,給予套扎鈦夾止血,并置入空腸管給予營養(yǎng)支持。因患者總膽紅素水平持續(xù)升高,最高至336 μmol/L,故改用萘莫司他抗凝條件下進行人工肝治療?；颊吖步邮?次雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(dual plasma molecular adsorption system,DPMAS)和2次血漿置換(plasma exchange,PE),隨后肝功能趨于穩(wěn)定。但患者四肢壞疽進行性加重(見圖1),反復(fù)查血管彩超提示未見血管閉塞。經(jīng)骨科會診后,于入院第50天行截肢手術(shù)。

2 討論

本案例是腎臟結(jié)石經(jīng)超聲碎石后引發(fā)大腸埃希菌致血流感染,并導(dǎo)致感染性休克和多器官功能障礙綜合征的典型案例,本案例的特殊之處在感染性休克導(dǎo)致DIC的同時合并嚴(yán)重的SPG。膿毒癥性DIC屬于血栓型DIC亞型,需要進行積極的抗凝治療。SPG作為感染性休克導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥,可能有效的治療措施是抗凝治療、抗休克治療和補充天然抗凝物質(zhì)。以下主要針對DIC在抗凝藥物干擾下的診斷問題、DIC合并SPG時的抗凝藥物選擇和監(jiān)測、通過免疫吸附進行抗炎治療的有關(guān)問題展開討論。

2.1DIC的診斷 案例中入院時血栓彈力圖肝素酶對比實驗明確提示有肝素殘留,在肝素作用下DIC該如何診斷?凝血新四項是分子標(biāo)志物檢測,不受肝素影響。本案例中凝血新四項的TM達26.7 TU/mL提示內(nèi)皮損害,TAT 94.5 ng/mL提示凝血酶活動亢進。據(jù)已有文獻,TM>14.9 TU/mL聯(lián)合TAT>23.1 ng/mL可診斷顯性DIC,此時從新四項監(jiān)測結(jié)果支持DIC的診斷[4]。此外,血栓彈力圖積分法亦可用于DIC診斷[5]。凝血反應(yīng)時間(R)>582 s計1分;血塊形成速率(K)>394 s計1分;血塊形成動力學(xué)(α角)<39°計1分;血塊最大強度(MA)<39.5 mm計1分,總分≥2分即診斷為TEG-DIC。去除肝素影響的肝素酶修飾的血栓彈力圖中R值為882 s,α角18.1°。因此根據(jù)血栓彈力圖亦可診斷為DIC,這也為后續(xù)系統(tǒng)抗凝治療提供依據(jù)。

2.2抗凝藥物選擇與監(jiān)測 抗凝治療包括兩部分,一是系統(tǒng)抗凝,二是補充內(nèi)源性抗凝因子。系統(tǒng)抗凝方案是小劑量普通肝素,考慮已達DIC低凝期,需系統(tǒng)抗凝打斷DIC進展防止凝血底物進一步被消耗,同時周圍性肢端壞疽需要系統(tǒng)抗凝治療[1,6]?？鼓幬锸走x普通肝素,主要考慮普通肝素具有半衰期短、便于監(jiān)測、一旦過量可用魚精蛋白中和的優(yōu)點。且凝血新四項中TM提示內(nèi)皮損害,考慮到肝素能起保護內(nèi)皮作用[7],故本病例首選普通肝素1 mg/h進行抗凝治療,并采用血栓彈力圖肝素酶對比試驗滴定肝素劑量,以普通杯R時間/肝素酶杯R時間值的1.5～2作為抗凝目標(biāo),若比值>2,則適當(dāng)降低肝素劑量,若比值<1.5,則加大肝素劑量,調(diào)整劑量后4～6 h復(fù)查[8]。此外,嚴(yán)重感染激活凝血,導(dǎo)致大量凝血底物被消耗,廣泛微血栓形成加重缺血性改變,繼而出現(xiàn)的肝功能衰竭又導(dǎo)致AT合成不足。感染性休克早期進行液體復(fù)蘇,如使用過多膠體也會導(dǎo)致AT水平降低[9]。在國內(nèi)目前尚無AT濃縮物的情況下,本病例選擇輸注新鮮冰凍血漿(FFP),根據(jù)輸血指南按10～15 mL/kg輸注FFP可補充約30%活性的AT。

遺憾的是,在患者接受普通肝素抗凝治療有效時,患者出現(xiàn)消化道出血并發(fā)癥。經(jīng)過胃鏡下止血后,因患者需要繼續(xù)進行抗凝治療,故改用甲磺酸萘莫司他(nafamostat mesilate,NM)抗凝。萘莫司他能抑制凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅻa活性,且在血中半衰期僅有8 min,這顯著降低了患者的出血風(fēng)險。目前在日本的重癥監(jiān)護病房(intensive care unit,ICU)中,甲磺酸萘莫司他是連續(xù)性血液凈化療法最常用的抗凝劑,比例達到85%[10]。本病例在調(diào)整為萘莫司他抗凝后,未再發(fā)生出血并發(fā)癥。

2.3免疫吸附進行抗炎治療 近年來研究報道了免疫吸附用于膿毒癥治療的有效性及安全性[11]。一項納入44例膿毒癥患者的前瞻性隨機隊列研究結(jié)果顯示連續(xù)3天免疫吸附治療能改善膿毒癥患者的血流動力學(xué),縮短重癥監(jiān)護室(ICU)的住院時間及降低ICU死亡率[12-13],還能減少機械通氣時間,并且治療過程中未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥[14]。本案例在第2天感染加重時,加強了免疫吸附治療清除炎癥介質(zhì),這與后續(xù)血流動力學(xué)的穩(wěn)定密不可分。

盡管本病例采用積極的抗凝、抗休克、抗炎治療穩(wěn)定了患者的生命體征,但是患者的四肢壞疽沒有得到改善,并最終導(dǎo)致截肢。究其原因主要在于,患者本身出現(xiàn)感染性休克合并心源性休克,EF非常低,導(dǎo)致外周血流灌注嚴(yán)重不足;同時合并DIC,大量微血栓形成加重灌注障礙;早期院外大劑量去甲腎上腺素的使用不排除對SPG的影響[15-16]。有文獻報道,無膿毒癥基礎(chǔ)病的情況下,單純由三度房室傳導(dǎo)阻滯導(dǎo)致的低心輸出量亦能誘發(fā)SPG的發(fā)生[17]。本病例患者入科時全心射血分?jǐn)?shù)僅28%,乳酸最高達28 mmol/L,且在發(fā)病3天即出現(xiàn)四肢缺血性改變,治療難度極大。本病例中依據(jù)有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測指導(dǎo)血管活性藥物使用,更換為腎上腺素并聯(lián)合血液凈化治療后糾正低心輸出量和容量過負(fù)荷的病理生理狀態(tài),是患者心功能改善的重要治療措施。

綜上所述,SPG是高致死率、高致殘率的急重癥,聯(lián)合抗休克、抗凝和抗炎療法是治療SPG的有效方法。