子癇前期預(yù)測模型的研究進展*

張洋洋,顧珣可,王永清,賈珂珂(北京大學(xué)第三醫(yī)院.檢驗科,.婦產(chǎn)科,北京100191)

子癇前期(preeclampsia,PE)是一種與新發(fā)高血壓相關(guān)的妊娠疾病,發(fā)生在妊娠20周后,通常是在近足月妊娠。其最主要癥狀是高血壓,部分可出現(xiàn)蛋白尿[1],嚴重者可并發(fā)腎臟、心臟、肺、肝和神經(jīng)功能障礙,血液系統(tǒng)異常改變,胎兒生長受限,死產(chǎn)和孕產(chǎn)婦死亡[2]。PE是一種進行性疾病,全世界發(fā)病率為2%～4%,每年會造成大約46 000例孕產(chǎn)婦死亡和大約500 000例胎兒和新生兒死亡。除終止妊娠外,無有效治療方法[3]。其病理生理表現(xiàn)分為2個階段[4]:(1)妊娠早期:胎盤異常階段;(2)妊娠中期和晚期:以抗血管生成因子過量釋放為特征的“母體綜合征”階段。已經(jīng)有證據(jù)表明第1階段的胎盤異常是導(dǎo)致第2階段母體循環(huán)中可溶性毒性因子釋放的原因,繼而引起炎癥,內(nèi)皮功能障礙和母體全身性疾病等[4]。此外,研究者們還提出了包括氧化應(yīng)激,母體-胎兒界面處的異常自然殺傷細胞作用,免疫失衡、遺傳和環(huán)境因素等其他可能的機制[4]。

妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)指出:妊娠早中期(妊娠12～16周)開始每天服用小劑量阿司匹林(50～150 mg),依據(jù)個體因素決定用藥時間,預(yù)防性應(yīng)用可維持到妊娠26～28周[5]。另有研究表明,在妊娠16周前開始每日服用≥100 mg阿司匹林可顯著降低早產(chǎn)PE(在妊娠<37周時因PE終止妊娠)的發(fā)病率[6]。因此,在妊娠16周前對PE進行預(yù)測至關(guān)重要。本文綜述了在孕早期對PE進行預(yù)測的較有代表性的模型,將從納入指標(biāo)、預(yù)測模型種類、模型應(yīng)用階段、外部驗證和中國現(xiàn)狀5個方面進行討論。

1 PE預(yù)測模型納入指標(biāo)的選擇

隨著對PE病因、發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)的深入研究,其預(yù)測模型也漸漸納入了更為全面的指標(biāo),包括:危險因素、生物標(biāo)志物、生物物理參數(shù)等。

2013年,Scazzocchio等[7]基于Logistic回歸建立了早發(fā)型PE(PE發(fā)生在妊娠<34周時)和晚發(fā)型PE(PE發(fā)生在妊娠≥34周時)的預(yù)測模型,該模型納入了母體特征(如病史和產(chǎn)科史、年齡、種族、吸煙狀況、胎次、身高和體重),8～12周的血清妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(serum pregnancy associated plasma protein-A,PAPP-A)和游離人絨毛膜促性腺激素(free β-human chorionic gonadotropin,fβ-HCG),11～13+6周的血壓和子宮動脈搏動指數(shù)(uterine artery pulsatility index,UtA-PI)。母體特征、生物標(biāo)志物和生物物理指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用使該模型成為了較早的具有不錯表現(xiàn)的預(yù)測模型之一。而之后于2016年建立的胎兒醫(yī)學(xué)基金會(Fetal Medicine Foundation,FMF)的孕早期預(yù)測模型(三聯(lián)檢驗)[8]表現(xiàn)更為突出,它納入的指標(biāo)包括:母體因素、平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)、UtA-PI和母體血清或血漿胎盤生長因子(placental growth factor,PLGF),這一模型已經(jīng)通過了多個國家的研究者進行的內(nèi)部和外部驗證,其納入的指標(biāo)對其他預(yù)測模型的構(gòu)建具有一定的參考價值。

在納入指標(biāo)的選擇上,Chen等[9]發(fā)現(xiàn)將血清D-二聚體(D-dimer,DD)與PAPP-A、fβ-HCG、胎兒頸后透明層厚度(fetal nuchal translucency,NT)中任意的大于等于一項指標(biāo)相結(jié)合,均會提高該生物標(biāo)志物組合對妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders of pregnancy,HDP)的預(yù)測性能,尤其是在重癥PE(severe preeclampsia,SPE)組中敏感性和特異性最佳,這提示孕早期孕婦血清DD水平對HDP或具有一定的診斷價值。

美國婦產(chǎn)科學(xué)院(The American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)和英國國家健康與護理卓越研究所(National Institute for Health and Care Excellence,NICE)提議根據(jù)孕產(chǎn)婦風(fēng)險因素對PE進行篩查,是PE較為傳統(tǒng)的預(yù)測方法。ACOG[1]納入的風(fēng)險因素是從患者的病史中獲得的,包括高風(fēng)險因素、中風(fēng)險因素和低風(fēng)險因素,見表1。NICE[10]最新指南建議的常規(guī)篩查風(fēng)險因素與ACOG相似,兩者的主要差異在中風(fēng)險因素里的身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和年齡上,2020年ACOG把年齡限定為≥35歲,與高齡產(chǎn)婦定義相同,而NICE則將其限定為≥40歲,其限定的BMI界值也較ACOG大5 kg/m2,較少用做行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),見表1。此外,還有研究指出,在使用ACOG和NICE預(yù)測PE時,先前懷孕期間接受了阿司匹林的婦女可等視為初產(chǎn)婦,這是因為如果忽略先前懷孕時阿司匹林的服用,可能導(dǎo)致PE總檢出率降低5%～10%,篩查陽性率降低約1%[11]。

表1 ACOG和NICE中列出的PE的母體危險因素

此外,2022年的一項研究表明[12],妊娠11～13周時眼動脈流速波形的第二峰值與第一峰值收縮速度(peak systolic velocity,PSV)比值是預(yù)測早產(chǎn)PE的潛在生物標(biāo)志物,但需要更大規(guī)模的研究來驗證這一發(fā)現(xiàn)?？扇苄岳野彼峒っ?1(solute fms-like tyrosine kinase-1,sFlt-1)作為PE預(yù)測模型常見的納入指標(biāo)受到研究者們的關(guān)注,有研究顯示發(fā)展為PE的婦女和未發(fā)生PE的婦女在妊娠11～13周時的母體血清sFlt-1水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義[13],而sFlt-1與PLGF比值更有意義,當(dāng)其比值≤38時可很好地預(yù)測臨床上懷疑PE的女性短期內(nèi)不會發(fā)展為PE[14],當(dāng)其比值>38時有助于提高對PE不良妊娠結(jié)局的檢測[15]。

2 PE預(yù)測模型的種類和預(yù)測效果

目前,PE的預(yù)測模型以Logistic回歸,競爭風(fēng)險模型居多,隨著人工智能的應(yīng)用越來越廣泛,一些基于機器學(xué)習(xí)的算法也被應(yīng)用于模型的建立。

迄今為止,已有非常多的模型被建立。其中,胎兒醫(yī)學(xué)基金會(FMF)孕早期預(yù)測模型(即三聯(lián)檢驗)表現(xiàn)最為突出,除了母體因素,這一模型納入了MAP、UtA-PI和PLGF,基于貝葉斯理論進行建模,FMF三聯(lián)試驗在10%的假陽性率(false-positive rate,FPR)下對早產(chǎn)PE和足月PE(在妊娠≥37周時因PE終止妊娠)的預(yù)測檢出率(detection rates,DR)分別為75%(70%～80%)和47%(44%～51%)[8]。

Manoochehri等[16]使用數(shù)據(jù)挖掘方法來預(yù)測PE和相關(guān)危險因素,采用了Logistic回歸、k-近鄰、C5.0決策樹、判別分析、隨機森林、支持向量機等6種數(shù)據(jù)挖掘方法,篩查出的診斷PE的最重要危險因素有:基礎(chǔ)疾病、年齡、妊娠季節(jié)和懷孕次數(shù)。模型的準(zhǔn)確性[(真陽性率+真陰性率)/總數(shù)]如下:邏輯回歸(0.713)、k-近鄰(0.742)、C5.0決策樹(0.788)、判別分析(0.687)、隨機森林(0.758)和支持向量機(0.791)。其中,支持向量機表現(xiàn)最佳,但是由于這是一項橫斷面研究,尚缺乏足夠的說服力。

現(xiàn)有的模型大多對早發(fā)型PE有較好的預(yù)測效果,但是對于晚發(fā)型PE,有些模型的表現(xiàn)卻不盡如人意。Vonck等[17]的研究旨在解決這一問題,其研究結(jié)果中可以看到較為滿意的晚發(fā)型PE模型的性能。該研究通過對8～15+6周和18～27+6周的969名婦女進行隨機篩查,獲得了其在這兩個時間段中的母體特征(包括孕婦年齡、孕前體重、身高、孕前BMI、過敏、胎次、糖尿病史/子宮內(nèi)死亡/子宮內(nèi)生長受限/血栓形成傾向/高血壓)以及生物物理參數(shù)(包括標(biāo)準(zhǔn)化心電圖-多普勒超聲檢查、阻抗心動圖和生物阻抗),基于此開發(fā)的偏最小二乘判別分析模型得到了如下結(jié)果:早發(fā)型PE的ROC曲線下面積(AUCROC)為0.999,晚發(fā)型PE的AUCROC為0.953。偏最小二乘回歸與傳統(tǒng)的多元線性回歸相比,有更強大的功能,它在多元線性回歸分析的基礎(chǔ)上增添了典型相關(guān)分析和主成分分析,能盡可能多的提取所在變量組的變異信息,同時保證了兩者之間的相關(guān)性最大。這一運用偏最小二乘判別分析模型的研究結(jié)果很令人驚喜,在未納入生化參數(shù)的情況下,僅使用母體特征結(jié)合生物物理指標(biāo)的預(yù)測模型對早發(fā)型PE和晚發(fā)型PE均有很好的篩查性能。但是此模型也存在陽性預(yù)測值低的缺點,對早發(fā)型PE和晚發(fā)型PE來說,盡管在FPR分別為0%和14%時,DR與陰性預(yù)測值均為100%,可陽性預(yù)測值卻分別只有67%和21%。此外,如此高的AUCROC可能存在過擬合的問題,而且這項研究使用超聲等檢查也需要醫(yī)務(wù)人員投入更多的時間和精力,同時患者也將承擔(dān)更為昂貴的檢查費用。

現(xiàn)將部分有代表性的PE預(yù)測模型列出,見表2。

表2 PE預(yù)測模型相關(guān)指標(biāo)及其表現(xiàn)

3 采用模型進行預(yù)測的妊娠階段及時機

孕12周時,胎兒頭臀長在45～84 mm之間,可查NT、B超,并進行孕早期唐氏篩查,在第一次排除胎兒形態(tài)和染色體異常可能后,即進入常規(guī)產(chǎn)檢流程并辦理健康手冊。此次產(chǎn)檢檢查的項目較多,包括孕婦各項生化指標(biāo),NT和B超等,利用這些檢查結(jié)果可以對母體和胎兒情況做出初步判斷,PE預(yù)測模型所納入的指標(biāo)多在這一時期獲得。從指標(biāo)的獲取以及阿司匹林的預(yù)防效果兩方面考慮,大多數(shù)模型應(yīng)用的時間都在11～13周,但是根據(jù)不同國家和地區(qū)經(jīng)濟水平與社會環(huán)境的差別以及納入指標(biāo)的適宜檢測時間不同,模型應(yīng)用的時間也有一些變動,在8～18周不等。

FMF三聯(lián)檢驗?zāi)Ｐ蛻?yīng)用的時間為11～13周[8]。Serra等[21]的研究使用多元高斯分布模型對單胎妊娠進行早發(fā)型PE篩查,包括在8～13+6周評估的母體特征、PAPP-A、PLGF,以及在11～13+6周測量的MAP和UtA-PI。而加拿大一項研究[23]則在妊娠10～18周進行PE預(yù)測,這可能是因為模型中納入了sFlt-1,與正常孕婦相比,PE患者的sFlt-1水平從妊娠15周才開始顯著升高,且差異隨孕齡增加而增大[24]。

4 PE預(yù)測模型的地域差異(外部驗證)

不同的國家和地區(qū)由于經(jīng)濟水平、地域特征、生活習(xí)慣的不同,孕期婦女PE的患病情況也不盡相同,在某一地區(qū)建立的模型可能對其他地區(qū)人群的預(yù)測效果不佳,因此需要用本地區(qū)的人群來驗證新的預(yù)測模型以檢測該模型在本地區(qū)的篩查效果。此外,模型若直接在訓(xùn)練集內(nèi)驗證會出現(xiàn)過擬合現(xiàn)象,使準(zhǔn)確率偏高,外部驗證則可以防止過擬合。

FMF三聯(lián)檢驗的預(yù)測模型作為表現(xiàn)突出的模型,很多研究對其進行了外部驗證。O′Gorman等[25]在英格蘭、西班牙、比利時、意大利和希臘12家婦產(chǎn)醫(yī)院中的8 775名接受孕早期PE篩查的單胎妊娠婦女中檢查了FMF算法的性能。在10%的FPR下,FMF算法對PE<32周、PE<37周、PE≥37周的DR分別為100%(95%CI:80%～100%)、75%(95%CI:62%～85%)、43%(95%CI:35%～50%),優(yōu)于NICE指南僅采用危險因素進行預(yù)測的結(jié)果:在10.2% FPR下相應(yīng)的DR分別為41%、39%和34%,而ACOG中當(dāng)FPR為64.2%時,相對應(yīng)的DR分別為94%、90%和89%。這項外部驗證的結(jié)果與開發(fā)FMF算法時得出的DR相似,印證了FMF算法在此類人群中確實具有相對穩(wěn)定且較為優(yōu)越的性能。另一項在英格蘭7家國家衛(wèi)生服務(wù)婦產(chǎn)醫(yī)院的16 747名婦女中開展的前瞻性多中心隊列研究[26]也緊跟其后,在FMF算法的篩選下,篩查陽性率為10.0%時,PE<34周、PE<37周和PE≥37周的檢出率分別為90.0%(79.5%～96.2%)、81.7%(74.3%～97.7%)、42.6%(37.2%～48.1%),驗證結(jié)果較滿意。2019年發(fā)表的一篇文章報告了孕早期FMF三聯(lián)檢驗在亞洲人群中的外部驗證,這是一項基于10 935例單胎妊娠的前瞻性非干預(yù)多中心研究[27],FMF三聯(lián)檢驗在5%、10%、15%和20%的固定FPR下預(yù)測早產(chǎn)PE實現(xiàn)了48.2%、64.0%、71.8%和75.8%的檢測率,性能也優(yōu)于ACOG和NICE。這項研究表明,基于FMF貝葉斯定理的模型可較為有效地預(yù)測亞洲人群的早產(chǎn)PE。但FMF模型納入了子宮動脈壓等參數(shù),需要B超輔助測量,在很多地區(qū)的臨床產(chǎn)檢中并未對所有孕婦進行檢測,這也是FMF模型應(yīng)用的一個局限性因素。

5 PE預(yù)測模型在我國的應(yīng)用現(xiàn)狀

目前,中國PE的總體患病率為2.3%,其中68.1%為SPE[28]。我國已針對PE驗證并建立了一些模型。

在一項前瞻性、多中心、觀察性隊列研究中[29],以來自于中國七座城市13家醫(yī)院的10 899名單胎妊娠婦女為樣本,使用FMF算法計算早產(chǎn)PE的個體化風(fēng)險,在固定的FPR為10%、15%和20%時分別達到了65.0%、72.7%和76.1%的早產(chǎn)PE檢出率。由于FMF三聯(lián)算法在我國的表現(xiàn)尚不令人十分滿意,而且在資源匱乏的地區(qū)推廣應(yīng)用的可行性、經(jīng)濟性都不高,進一步開發(fā)針對中國人群的預(yù)測模型勢在必行。

2022年的一項研究[30]對檢測成本與可行性進行了探討,該研究結(jié)合早孕期非整倍體篩查(即早孕唐篩)獲得PAPP-A數(shù)據(jù),用PAPP-A取代FMF算法中的PLGF,以母體因素+MAP+PAPP-A的方案預(yù)測早產(chǎn)型PE,其敏感性接近70%。該方案不增加超聲檢查和生化檢測等額外醫(yī)療費用,具有良好的成本效益比及可行性。

一項回顧性隊列研究[31]使用最小絕對收縮和選擇算子(LASSO)從人口統(tǒng)計學(xué)特征、血壓、血常規(guī)檢查和生化測試中進行變量選擇發(fā)現(xiàn),在妊娠5～10周和11～13周檢測尿酸,18～23周和24～31周檢測血小板,28～31周、32～35周和36～39周檢測堿性磷酸酶,可以進一步提高Logistic回歸模型的預(yù)測性能。使用此Logistic回歸模型在11～13周基于母體特征、病史、平均動脈壓(5～10周,11～13周)和生物標(biāo)志物(含尿酸)對PE進行預(yù)測,AUCROC分別為:早發(fā)型PE(0.78)、晚發(fā)型PE(0.75),早產(chǎn)PE(0.78)、足月PE(0.74)。對于所有PE,測試集上的最佳預(yù)測模型的AUCROC為:11～13周(0.75)、24～27周(0.80)、36～39周(0.95),此預(yù)測模型覆蓋了妊娠全階段,其性能也值得肯定。

為制定經(jīng)濟有效的PE篩查計劃,一項基于福建省568例孕婦的研究[32]利用低成本易獲取的外周血變量,使用TensorFlow(一個端到端開源機器學(xué)習(xí)平臺)生成了1個BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),將清蛋白、血小板平均體積和尿素在內(nèi)的25個潛在影響因素作為輸入神經(jīng)元節(jié)點,并使用PE、妊娠高血壓和正常足月妊娠的婦女樣本類型作為輸出節(jié)點。對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進行訓(xùn)練后,得到輸入層神經(jīng)元節(jié)點的權(quán)重值W1,并根據(jù)權(quán)重的大小確定了對PE影響最大的前5個因素是清蛋白、血小板平均體積、尿素、乳酸脫氫酶和三酰甘油。使用測試集測試訓(xùn)練好的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),結(jié)果表明神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的正確率為79.8%。另一項基于2 338例中國籍孕婦的回顧性研究[33],納入了患者的一般資料、PE發(fā)病危險因素、6～10周常規(guī)實驗室指標(biāo),采用傳統(tǒng)Logistic回歸和機器學(xué)習(xí)XG Boost算法構(gòu)建預(yù)測模型,結(jié)果表明XG Boost模型(AUCROC:0.867,95%CI:0.839～0.896)在孕早期預(yù)測PE發(fā)病的性能優(yōu)于Logistic回歸模型(AUCROC:0.752,95%CI:0.735～0.769)。目前中國的PE預(yù)測模型已經(jīng)在不斷發(fā)展創(chuàng)建,部分模型也有著不錯的性能,期待未來有合適的模型能最終廣泛應(yīng)用于臨床,使患者受益。

6 總結(jié)與展望

PE作為妊娠期一種嚴重的并發(fā)癥,正在引起人們越來越多的關(guān)注,對PE的預(yù)測從ACOG和NICE的單一風(fēng)險因素到逐漸改進為納入更多的生化指標(biāo)和生物物理參數(shù),從傳統(tǒng)的Logistic回歸到競爭風(fēng)險模型、機器學(xué)習(xí)等多種新模型的創(chuàng)建,預(yù)測模型的準(zhǔn)確性日趨升高。目前FMF聯(lián)合算法及競爭風(fēng)險模型已成為風(fēng)險預(yù)測的主流,而機器學(xué)習(xí)算法和人工智能也有不可忽視的發(fā)展?jié)摿?。由于FMF模型的大多數(shù)證據(jù)都是基于白種人或非洲裔美國人,在中國人群中的表現(xiàn)尚不能令人非常滿意,因此雖然國際婦產(chǎn)聯(lián)合會[34](The International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)在PE預(yù)測預(yù)防指南中接受了這一算法,但是該模型卻未能在中國大規(guī)模地投入臨床使用。

期待未來可以創(chuàng)建性能更優(yōu)、應(yīng)用更廣,經(jīng)濟成本較低的預(yù)測模型,實施有效的預(yù)防措施,減小PE對孕產(chǎn)婦及胎兒的不良影響。