靜脈與口服補鐵治療CHF伴ID病人有效性及安全性的Meta分析

陳 玉,陶 明,雷銀富,吳和梅,茍登群,張 鷺,司龍婭,彭曉峰

鐵缺乏(iron deficiency,ID)是慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)病人常見且重要的并發(fā)癥,研究發(fā)現(xiàn)約50%的病人存在缺鐵[1]。鐵缺乏會降低肌組織內(nèi)氧化酶活性,影響細(xì)胞能量代謝[2-5],導(dǎo)致CHF病人運動能力降低,心功能受損,預(yù)后更差[6]。補鐵治療可以糾正CHF病人體內(nèi)的缺鐵狀態(tài)[7-8]。研究表明靜脈補鐵可改善病人的運動耐量和生活質(zhì)量,降低再住院率和心血管死亡率[9-10]。而口服補鐵方便易得,臨床廣泛使用。現(xiàn)有比較靜脈與口服補鐵療效和安全性的研究[11-12],納入文獻均為靜脈或口服補鐵與安慰劑的隨機對照試驗,所得結(jié)果僅能說明靜脈或口服補鐵與安慰劑之間的比較,難以得出何種效果更好、更安全的結(jié)果。本研究通過納入靜脈補鐵與口服補鐵相比較的隨機對照試驗,以期探討CHF伴ID病人不同補鐵途徑治療的有效性和安全性,為臨床補鐵提供更直接的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機對照試驗;研究對象符合CHF病人的診斷標(biāo)準(zhǔn),確診為CHF且合并ID的病人[13];干預(yù)措施中試驗組使用靜脈補充鐵劑,對照組使用口服補充鐵劑;結(jié)局指標(biāo)為血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、鐵蛋白(ferritin)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation,TSAT)、6 min步行距離(6 minute walking test,6MWT)、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP);受試過程中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)事件、全因死亡或心血管事件死亡;公開發(fā)表的中文或英文文獻。

排除標(biāo)準(zhǔn)：會議論文、重復(fù)發(fā)表的文獻;信息不足、數(shù)據(jù)不完整、無法分析的文獻;無法獲取全文的文獻;經(jīng)Cochrane 5.1.0版評價為C級文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of Science、Embase、the Cochrane Library、Clinical Trials、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫,檢索時限為建庫至2022年11月8日,采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。英文檢索策略為：(heart failure OR cardiacfailure OR cardiaccompensatorydisorder)AND(anemia OR iron-deficiency)AND(iron supplement OR ironrepletion OR therapy);中文檢索策略為：(心力衰竭OR心臟衰竭OR心臟代償失調(diào))AND(貧血OR鐵缺乏)AND(補鐵OR治療)。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

通過數(shù)據(jù)庫初步檢索共獲得文獻912篇,由2名經(jīng)過培訓(xùn)的研究者獨立檢索并篩選文獻,如有不同意見,咨詢第3名研究者后決定是否納入。2名研究者根據(jù)文獻的內(nèi)容獨立提取數(shù)據(jù),包括題目、作者、發(fā)表年份、病人年齡、樣本量、干預(yù)措施、干預(yù)時間、隨訪時間、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

文獻的質(zhì)量評價由2名研究者獨立完成,當(dāng)兩人評價出現(xiàn)分歧時,由第3名研究者參與討論后決定文獻質(zhì)量評價等級。研究者參照Cochrane 5.1.0版評價手冊[2]中關(guān)于隨機對照試驗的評分標(biāo)準(zhǔn)進行評價,主要評價內(nèi)容包括：隨機序列產(chǎn)生、分配方案隱藏、對研究對象及干預(yù)者施盲、對結(jié)果測評者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報道結(jié)果和其他偏倚7個方面,每個方面均以“偏倚風(fēng)險低”“偏倚風(fēng)險高”“不清楚”來評價文獻質(zhì)量。完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn),發(fā)生各種偏倚的可能性小,為A級;部分滿足,發(fā)生偏倚的可能性為中等,為B級;完全不滿足,發(fā)生偏倚的可能性高,為C級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析,對于連續(xù)性變量,采用加權(quán)均方差(weighted mean difference,WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(standard mean difference,SMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量,二分類變量采用風(fēng)險比(risk ratio,RR)或相對危險度(odds ratio,OR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量,各效應(yīng)量均提供95%CI。結(jié)合χ2檢驗和I2分析,確定各研究間是否存在異質(zhì)性,若各研究間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1,I2≤50%),采用固定效應(yīng)模型;若存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.1,I2>50%),并采用敏感性分析探索異質(zhì)性來源,若無法消除異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索隨機對照試驗文獻912篇,采用NoteExpress V3.5軟件去重后剩余564篇。通過逐層篩選,最終納入5篇文獻[15-19],包括中文文獻2篇[15-16],英文文獻3篇[17-19]。

2.2 納入文獻的基本特征與質(zhì)量評價

納入的5篇文獻發(fā)表于2013—2019年,分別來自于中國[15-16]、巴西[17]、美國[18]、塞爾維亞[19]。共905例CHF伴ID病人,其中靜脈補鐵組451例,口服補鐵組454例,其中1篇[17]文獻質(zhì)量評價等級為A級,4篇文獻[15-16,18-19]質(zhì)量評價等級為B級,見表1。

表1 文獻的基本特征

納入文獻發(fā)表時間NYHALVEF病人樣本量(例)靜脈組/口服組例 干預(yù)措施 靜脈組口服組干預(yù)時間隨訪時間結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量等級任詩佳等[15]2013年NRNR68/68蔗糖鐵注射液100 mg,每周2次多糖鐵復(fù)合物膠囊150 mg,每日1次6個月6個月①②④⑤⑥B武云等[16]2013年Ⅱ～Ⅲ級≤45%28/28蔗糖鐵(100 mg鐵、1.6 g蔗糖)5 mL加入生理鹽水100 mL靜脈輸注,1次/周多糖鐵復(fù)合物膠囊 每次150 mg,每天1次18周18周①②③④⑤⑦BBeck-da-silva等[17]2013年Ⅱ～Ⅳ級≤40%10/7蔗糖鐵200 mg靜脈輸注,每周1次硫酸亞鐵200 mg口服,每日3次靜脈給藥：5周口服：8周 3個月①②⑥AOnken等[18]2014年NRNR244/251第0、7 d靜脈羧麥芽糖鐵15 mg/kg以100 mg/min靜脈輸注,最大劑量750 mg硫酸亞鐵325 mg,每日3次,連續(xù)14 d靜脈給藥7 d口服14 d 35 d①②③⑥BZdravkovic等[19]2019年Ⅱ～Ⅳ級NR101/100氫氧化鐵聚麥芽糖復(fù)合物357 mg口服富馬酸亞鐵膠囊350 mg,每天2次6個月6個月①②③④⑤⑥⑦B

注：NR為未報道;PO為口服;結(jié)局指標(biāo)①為血紅蛋白(Hb);②為鐵蛋白;③為轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度;④為6 min步行試驗(6MWT);⑤為心功能分級(NYHA);⑥為不良事件;⑦為左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 靜脈與口服補鐵治療的有效性

目前，國內(nèi)外對選礦廢水中COD的處理有自然沉降凈化法［1］、混凝沉淀法［2］、中和法［3］、微生物降解法［4］、氧化法［5］等。自然沉降法易受外界條件影響；微生物降解法具有高效降解效果、無二次污染，但是操作較復(fù)雜［6］；氧化法處理工藝有著流程簡單，反應(yīng)速率快，處理藥劑種類較少，工藝參數(shù)控制穩(wěn)定等特點。

2.3.1.1 血紅蛋白(Hb)變化

4篇文獻[15-16,18-19]比較了靜脈與口服補鐵提高CHF伴ID病人Hb的療效,各研究間異質(zhì)性較高(I2=89%,P<0.001),采用敏感性分析剔除一項異質(zhì)源[19]后,各研究間無異質(zhì)性(I2=0,P=0.65),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：靜脈補鐵提高Hb效果優(yōu)于口服補鐵[SMD=0.67,95%CI(0.52,0.82),Z=8.55,P<0.000 01]。見圖1。

圖1 兩組Hb變化的Meta分析森林圖

2.3.1.2 鐵蛋白變化

5篇文獻[15-19]比較了靜脈與口服補鐵提高CHF伴ID病人鐵蛋白的療效,各研究間異質(zhì)性較高(I2=96%,P<0.001),逐一排除各篇文獻,剔除任詩佳等[15]、Onken等[18]研究后,各研究間無異質(zhì)性(I2=0,P=0.88),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：兩種補鐵方式提高鐵蛋白效果無差異[SMD=0.07,95%CI(-0.17,0.30),Z=0.54,P=0.59]。見圖2。

圖2 兩組鐵蛋白變化的Meta分析森林圖

2.3.1.3 轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)變化

3篇文獻[16,18-19]比較了靜脈與口服補鐵提高CHF伴ID病人TSAT的療效,各研究間異質(zhì)性較高(I2=94%,P<0.001),采用敏感性分析剔除Onken等[18]研究,各研究間無異質(zhì)性(I2=0,P=0.79),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：靜脈補鐵提高TSAT效果優(yōu)于口服補鐵[WMD=1.45,95%CI(0.03,2.87),Z=2.00,P=0.05]。見圖3。

圖3 兩組TSAT變化的Meta分析森林圖

2.3.1.4 6 min步行試驗(6-MWT)

3篇文獻[15-16,19]比較了靜脈與口服補鐵延長CHF伴ID病人6MWT的效果,各研究間異質(zhì)性較高(I2=95%,P<0.001),采用敏感性分析剔除Zdravkovic等[19]研究,各研究間無異質(zhì)性(I2=0,P=0.75),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：靜脈補鐵延長6MWT效果優(yōu)于口服補鐵[WMD=19.13,95%CI(4.97,33.30),Z=2.65,P=0.008]。見圖4。此外,只有任詩佳等[15]研究中報道了NT-proBNP改變情況,進行描述性分析,靜脈補鐵6個月后NT-proBNP血漿濃度顯著低于口服補鐵,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖4 兩組6MWT改變的Meta分析森林圖

2.3.2 靜脈與口服補鐵治療的安全性

2.3.2.1 藥物不良反應(yīng)事件

3篇文獻[15,18-19]報道了CHF伴ID病人靜脈與口服補鐵過程中發(fā)生的藥物不良反應(yīng)事件,各研究間異質(zhì)性較高(I2=89%,P<0.01),采用敏感性分析剔除Onken等[18]研究,各研究間異質(zhì)性降低(I2=0,P=0.40),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：兩種補鐵治療藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異[OR=0.59,95%CI(0.33,1.05),Z=1.79,P=0.07]。見圖5。

圖5 兩組藥物不良反應(yīng)事件發(fā)生的Meta分析森林圖

2.3.2.2 全因死亡或心血管事件發(fā)生情況

4篇文獻[16-19]報道了CHF伴ID病人靜脈與口服補鐵過程中全因死亡或心血管事件的發(fā)生,各研究間無異質(zhì)性(I2=0,P=0.74),采用固定效應(yīng)模型分析。即兩種補鐵治療全因死亡或心血管事件發(fā)生率比較無差異[OR=1.11,95%CI(0.61,2.01),Z=0.33,P=0.74]。見圖6。

圖6 兩組全因死亡或心血管事件發(fā)生的Meta分析森林圖

3 討論

3.1 CHF伴ID病人接受不同途徑補鐵治療的效果比較

靜脈補鐵治療對提高CHF伴ID病人的Hb和TSAT、延長6MWT和降低血漿NT-proBNP效果優(yōu)于口服補鐵。兩種途徑補鐵治療對提高鐵蛋白沒有顯著的差異。

鐵是人體必須的微量元素,是Hb最重要成分之一,正常成人每日造血需要20～25 mg鐵,主要來源于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)衰老紅細(xì)胞的釋放,每日經(jīng)十二指腸、空腸上段從食物中吸收1～2 mg鐵,用于補充尿液、皮膚、月經(jīng)等丟失的鐵量。研究表明[20],鐵吸收和分布主要受鐵調(diào)素調(diào)節(jié)。CHF病人長期慢性炎癥使體內(nèi)鐵調(diào)素的合成增加,抑制和降解鐵轉(zhuǎn)運蛋白,阻礙口服鐵從腸道吸收[21];加之較重的胃腸道不良反應(yīng)、抗凝藥物使用等,均干擾了口服鐵的吸收和利用。而靜脈鐵劑大多使用糖外殼與鐵相結(jié)合,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,補鐵速度快,不受體內(nèi)鐵調(diào)素波動的影響[22],炎癥條件下能迅速改善病人的缺鐵癥狀。以上情況可能是靜脈補鐵治療提高Hb和TSAT效果優(yōu)于口服補鐵的原因。

本研究得出,靜脈補鐵延長6MWT效果優(yōu)于口服補鐵,與Zhang等[12]得出的結(jié)論一致。而有研究認(rèn)為口服補鐵不能延長病人的6MWT,出現(xiàn)此現(xiàn)象的原因除了該研究中基線高鐵調(diào)素影響了口服補鐵的吸收利用外,還與口服補鐵時間僅16周有一定關(guān)系。鐵是線粒體酶的專性成分,以三磷酸腺苷和磷酸肌酸的形式產(chǎn)生細(xì)胞能量[23]。鐵的缺乏可以直接影響CHF病人的骨骼肌細(xì)胞能量代謝,加重心力衰竭癥狀,使病人出現(xiàn)乏力、活動能力下降等癥狀[24]。研究顯示,靜脈補鐵可以使CHF伴ID病人(無論是否貧血)運動后骨骼肌的磷酸肌酸恢復(fù)更快,增強病人的線粒體功能,改善骨骼肌能量代謝,從而改善活動耐力,延長6MWT[25]。

本文納入研究中僅1篇文獻[15]報道了靜脈補鐵能降低血漿NT-proBNP水平,與王文曉等[11]研究結(jié)果相同。而Zhang等[12]研究顯示靜脈補鐵不能顯著降低NT-proBNP水平,可能原因是樣本間NT-proBNP水平存在個體差異,而鐵治療使心功能改善主要是由于增強了骨骼肌能量代謝而非改善心臟結(jié)構(gòu)本身。此外,本研究顯示,兩種補鐵途徑對提高鐵蛋白效果沒有顯著差異,可能與鐵蛋白是急性時相反應(yīng)蛋白,CHF病人常伴一定程度炎癥反應(yīng),鐵蛋白值在炎癥環(huán)境下可明顯升高呈現(xiàn)假性正常有關(guān)[26]。因此,不能單獨僅依靠鐵蛋白作為鐵缺乏的標(biāo)志物。

3.2 CHF伴ID病人接受不同途徑補鐵治療的安全性比較

本研究得出兩種補鐵治療藥物不良反應(yīng)、全因死亡或心血管事件發(fā)生無差異?？傮w來說,兩種途徑補鐵都有不同程度的藥物不良反應(yīng)。靜脈補鐵會增加過敏反應(yīng)、菌血癥和休克風(fēng)險[27],口服補鐵則是胃腸道反應(yīng)居多。王文曉等[11]研究表明,兩種補鐵治療均未增加不良事件、全因死亡或心血管事件的發(fā)生。Zhang等[12]和Zhou等[7]均認(rèn)為補鐵治療可以降低心血管住院率,對于心血管死亡率,兩者持不同意見。總之,現(xiàn)有研究均顯示補鐵治療短期內(nèi)是安全的,未來可進一步驗證補鐵治療對改善心血管病死率和再住院率的影響。

4 小結(jié)

本研究通過Meta分析系統(tǒng)評價了靜脈與口服補鐵治療CHF伴ID病人的有效性及安全性,證實靜脈補鐵對提高運動耐力、改善心功能方面效果優(yōu)于口服補鐵,兩種補鐵治療安全性無差異。但本研究仍存在一定的局限性,未將病人按照貧血和非貧血進行亞組分析,且靜脈和口服補鐵相比較的原始研究有限,少數(shù)指標(biāo)僅單篇文獻或少數(shù)文獻提及,各研究間補鐵制劑不全相同,結(jié)果可能存在偏倚。今后應(yīng)開展更多高質(zhì)量、大樣本的隨機對照試驗來對比不同途徑補鐵的有效性和安全性,為CHF伴ID病人補鐵治療提供更安全有效的證據(jù)。