中藥及其復(fù)方治療病毒性肺炎研究進(jìn)展

朱萱萱 孟 碩 李軍梅 任鈞國(guó) 劉建勛 彭 勍

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,中藥藥理北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京,100091)

病毒性肺炎是由呼吸道病毒感染鼻腔、咽喉后向下發(fā)展引起的肺部炎癥,可導(dǎo)致大規(guī)模暴發(fā),如2003年暴發(fā)的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(Severe Acute Respiratory Syndrome,SARS)病毒引起的非典型肺炎和近期流行的新型冠狀病毒感染(Coronavirus Disease 2019,COVID-19)皆對(duì)人類(lèi)的生命健康產(chǎn)生巨大的威脅[1]。病毒性肺炎的發(fā)病率中小兒多于成年人,常見(jiàn)的呼吸道病毒有流感病毒、皰疹病毒、呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus,RSV)及冠狀病毒等,可引起人體的發(fā)熱、咳嗽、咽痛、頭痛等癥狀,甚至有些患者會(huì)出現(xiàn)呼吸衰竭、肺部纖維化等癥狀[2]。目前臨床上用于抗病毒性肺炎的西藥有RNA聚合酶抑制劑、血凝素抑制劑、神經(jīng)氨酸酶抑制劑和M2離子通道阻滯劑等[3],利托那韋片和安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液等被批準(zhǔn)用于COVID-19的治療[4],這些藥物在治療過(guò)程中可能會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng),且隨著病毒的變異其有效性也存在很大的不確定性。中醫(yī)藥強(qiáng)調(diào)整體辨證論治,注重扶正固本[5],因此從中藥中尋找治療病毒性肺炎的有效藥物具有很高的研究?jī)r(jià)值。本文綜述了單味中藥及其復(fù)方治療病毒性肺炎的作用機(jī)制研究進(jìn)展,為治療包括COVID-19在內(nèi)的病毒性肺炎的藥物研發(fā)提供參考。

1 單味中藥對(duì)病毒性肺炎的治療作用

1.1 中藥單體成分 從清熱解毒類(lèi)中藥黃連、黃柏等植物中提取的小檗堿,不僅能調(diào)控黏附分子的表達(dá)以減輕肺組織的炎癥損傷[6],還可以減少炎癥介質(zhì)的分泌[7]。此外,小檗堿亦可通過(guò)降低肺血管通透性以減輕肺水腫的形成[8]。梔子苷是梔子的主要藥效成分,可能通過(guò)降低炎癥介質(zhì)分泌,促進(jìn)β干擾素(Interferon-β,IFN-β)合成,從而發(fā)揮抗流感病毒肺炎作用[9]。厚樸中的主要成分厚樸酚能減輕肺泡損傷,抑制流感病毒引起的炎癥反應(yīng)[10]。黃芩苷和漢黃芩素是黃芩中的主要成分,其中黃芩苷能夠減輕流感病毒感染所致肺損傷,可能與其降低炎癥介質(zhì)的分泌水平有關(guān)[11-12];漢黃芩素通過(guò)降低一氧化氮(Nitric Oxide,NO)含量,抑制腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte Chemotactic Protein-1,MCP-1)的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),從而減輕在流感病毒性肺炎治療中的變態(tài)反應(yīng)[13]。青蒿琥酯能夠減輕巨細(xì)胞病毒感染所致小鼠的肺部炎癥反應(yīng),作用機(jī)制與抑制核因子κB(Nuclear Factor Kappa B,NF-κB)炎癥信號(hào)通路、調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素-10(Interleukin-10,IL-10)的表達(dá)有關(guān)[14]。腫節(jié)風(fēng)中的酚酸類(lèi)化合物迷迭香酸苷具有良好的抗流感病毒性肺炎作用,作用機(jī)制與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),降低氧化應(yīng)激酶和調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡有關(guān)[15]。大黃酸可有效抑制RSV誘導(dǎo)的肺部炎癥反應(yīng),通過(guò)NF-κB信號(hào)通路抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(Nucleotide-binding Oligomerization Domain-like Receptor Protein 3,NLRP3)炎癥小體激活來(lái)發(fā)揮作用[16]。桂皮醛通過(guò)調(diào)控炎癥介質(zhì)的分泌水平及影響外周血T細(xì)胞亞群以治療流感病毒性肺炎[17]。

1.2 中藥提取物 板藍(lán)根提取液能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)[18];此外,板藍(lán)根亦具有抗RSV性肺炎的作用,通過(guò)調(diào)節(jié)Toll樣受體3(Toll-like Receptor 3,TLR3)信號(hào)通路中的相關(guān)分子的表達(dá),以避免IFN-β過(guò)度分泌[19]。金銀花提取物能夠調(diào)節(jié)模型小鼠血清中免疫細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β表達(dá)[20]。荊芥揮發(fā)油通過(guò)抑制TLR信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵分子的蛋白表達(dá)來(lái)治療流感病毒性肺炎[21]。黃芪多糖可能通過(guò)抑制NLRP3炎癥小體的活化以減輕流感病毒感染引起的肺部炎癥損傷[22]。石薺苧總黃酮能夠調(diào)控小鼠體內(nèi)微核糖核酸(miRNAs)的表達(dá)以及抑制肺組織TLR3/β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白(Toll/IL-1 Receptor Domain Containing Adaptor Inducing IFN-β,TRIF)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[23-24]。單味中藥治療病毒性肺炎的作用機(jī)制見(jiàn)表1。

2 中藥復(fù)方對(duì)病毒性肺炎的治療作用

2.1 抗炎作用 清肺口服液在臨床上治療小兒病毒性肺炎效果顯著,能有效降低RSV肺炎患兒血清中IL-6及TNF-α的含量,阻斷病毒性肺炎發(fā)病過(guò)程[25];還可調(diào)節(jié)感染RSV小鼠體內(nèi)的IL-10和IL-17水平[26]。有研究者采用基于氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(Gas Chromatography-Mass Spectrometer,GC-MS)技術(shù)的非靶向代謝組學(xué)技術(shù),推測(cè)蒲地藍(lán)消炎口服液主要通過(guò)甲硫氨酸代謝和嘌呤代謝改善病毒性肺炎小鼠肺組織的氧化損傷及血管細(xì)胞炎癥反應(yīng)[27]。瓜蔞甘草顆粒能夠調(diào)節(jié)感染流感病毒FM1小鼠體內(nèi)的相關(guān)炎癥介質(zhì)的分泌水平[28]。寒喘祖帕顆粒是現(xiàn)代維吾爾醫(yī)復(fù)方制劑,可能通過(guò)抗炎和調(diào)節(jié)TNF-α含量來(lái)發(fā)揮治療流感病毒性肺炎的作用[29]。蒼麻化毒顆粒對(duì)HCoV-229E和H1N1引起的病毒性肺炎具有明顯的治療作用,其機(jī)制可能與其抗炎和抑制NF-κB信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)[30]。銀花平感顆粒通過(guò)抑制核因子κB p65激活,調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生,減弱肺部炎癥反應(yīng)[31]。冰香散揮發(fā)油是由藿香、野菊花、艾葉、茴香、冰片等藥提取揮發(fā)油制備而成,能夠降低肺指數(shù)從而減輕肺部炎癥反應(yīng)[32]。甘露消毒丹主要通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)水平以及炎癥相關(guān)的水通道蛋白1(Aquaporin 1,AQP1)來(lái)發(fā)揮抗?jié)駸嵝筒《拘苑窝鬃饔肹33]。銀黃清肺膠囊可使小兒病毒性肺炎各項(xiàng)炎癥指標(biāo)(TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17)恢復(fù)正常,并且能夠提升患兒免疫力,安全性好[34]。有研究結(jié)果顯示熱毒寧注射液治療小兒病毒性肺炎的效果優(yōu)于奧司他韋[35],作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen-activated Protein Kinase,MAPK)、蛋白激酶C(Protein Kinase C,PKC)和核因子κB的表達(dá),減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)[36]。此外,熱毒寧吸入溶液能夠減少炎癥介質(zhì)的含量,效果顯著[37]。喘可治注射液通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)以起到治療甲型H1N1流感病毒性肺炎的作用[38]。毒熱平注射液通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶9(Matrix Metalloproteinase-9,MMP-9)及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物1(Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1,TIMP-1)比值,從而減輕流感病毒感染所致肺組織炎癥損傷[39]。

研究表明化濕解毒方可以有效改善流感重癥肺炎臨床癥狀,作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)即粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage Colony-stimulating Factor,GM-CSF)、IL-6、TNF-α水平有關(guān)[40]。犀角地黃湯合銀翹散主要是通過(guò)抑制PKC-Src抑制的PKC底物(Src-suppressed Protein Kinase C Substrate,SSeCKS)信號(hào)通路的激活來(lái)降低病毒性肺炎中TNF-α引起的肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞(Pulmonary Microvascular Endothelial Cell,PMVEC)通透性增高,減輕肺水腫[41]。新加香薷飲、蒿芩清膽湯、清養(yǎng)湯、崗藿抗感湯和疏風(fēng)宣肺解毒方通過(guò)在病毒感染后降低體內(nèi)炎癥介質(zhì)水平,發(fā)揮抗炎作用來(lái)達(dá)到治療效果[42-46]。銀翹散出自《溫病條辨》,是臨床廣泛應(yīng)用的中醫(yī)辛涼解表經(jīng)典方劑,將方中中藥(金銀花、連翹、牛蒡子)采用30%乙醇回流提取制備成醇提取物,該提取物能夠抑制核因子κB和TLR4蛋白的表達(dá)[47]。麻杏石甘湯可通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(Transforming Growth Factor-β1,TGF-β1)、血小板衍生生長(zhǎng)因子-BB(Platelet-derived Growth Factor-BB,PDGF-BB)、TNF-α的mRNA表達(dá),改善肺部炎癥反應(yīng)來(lái)發(fā)揮抗病毒性肺炎的作用[48]。宣肺透解劑通過(guò)降低體內(nèi)炎癥介質(zhì)IL-6、TNF-α含量及升高抗炎因子IL-10的含量來(lái)治療流感病毒性肺炎[49]。三仁湯通過(guò)調(diào)節(jié)核因子κB蛋白表達(dá),抑制濕熱證病毒性肺炎小鼠的炎癥反應(yīng)[50]。

2.2 直接抗病毒作用 瓜蔞甘草顆粒能夠抑制小鼠肺部流感病毒的復(fù)制,降低感染小鼠的死亡率[28]。喉咽清口服液通過(guò)降低小鼠肺組織中病毒載量來(lái)治療甲型流感病毒性肺炎[51]。濕熱環(huán)境對(duì)于流感病毒性肺炎具有促炎作用,甘露消毒丹通過(guò)抑制病毒復(fù)制來(lái)治療濕熱型病毒性肺炎[33]。熱毒寧吸入溶液可通過(guò)降低小鼠肺指數(shù)和病毒載量,以達(dá)到對(duì)甲型流感病毒A/PR/8/H1N1感染所致小鼠病毒性肺炎的治療作用[37]。喘可治注射液能夠抑制病毒復(fù)制以起到治療流感病毒性肺炎的作用[38]?；瘽窠舛痉骄哂锌共《镜淖饔?可以用于治療流感重癥肺炎[40]。蒿芩清膽湯通過(guò)抑制流感病毒復(fù)制來(lái)發(fā)揮作用[43],且全方比拆方療效好。蜜煉川貝枇杷膏在1.65～6.60 g/kg劑量范圍內(nèi)具有明顯的抗甲型H1N1流感病毒性肺炎的作用,作用機(jī)制與抑制病毒復(fù)制有關(guān)[52]。雙花噴霧劑在11.4 g/kg劑量時(shí)能夠顯著抑制肺內(nèi)流感病毒繁殖[53]。小兒風(fēng)熱清合劑(口服液)能夠降低病毒性肺炎小鼠肺指數(shù)及肺組織病毒載量,保護(hù)肺組織,延長(zhǎng)小鼠存活時(shí)間[54]。

2.3 免疫調(diào)節(jié)作用 解毒利肺口服液通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能和調(diào)節(jié)TNF-α的含量以達(dá)到治療流感病毒性肺炎的目的[55]。瓜蔞甘草顆粒通過(guò)提高自然殺傷(Natural Killer,NK)細(xì)胞活性、增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能,增強(qiáng)機(jī)體免疫力[28]。蒼麻化毒顆粒通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫能力來(lái)治療由HCoV-229E和H1N1引起的病毒性肺炎[30]?；瘽窠舛痉侥軌虼龠M(jìn)免疫細(xì)胞CD14+、CD16+增殖[40]。臨床研究表明蒿芩清膽湯是治療流感病毒性肺炎濕熱證的有效藥物,能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫能力[56]。有研究者對(duì)治療流感病毒性肺炎的中藥復(fù)方進(jìn)行篩選,發(fā)現(xiàn)麻杏石甘湯治療效果較好,且各劑量組均能調(diào)節(jié)小鼠的免疫功能[57]。連花清咳片對(duì)冠狀病毒(HCoV-229E和SARS-CoV-2)致小鼠肺炎具有治療作用,作用機(jī)制可能與免疫調(diào)節(jié)能力有關(guān)[58]。清養(yǎng)湯、安替威膠囊和三仁湯通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能來(lái)發(fā)揮治療作用[44,59-60]。連花清瘟顆?？梢詼p少流感病毒性肺炎小鼠體內(nèi)肺組織損傷,增強(qiáng)小鼠免疫力[61]。

除上述中藥復(fù)方在病毒性肺炎治療方面的優(yōu)勢(shì)方向外,還可通過(guò)抗氧化作用來(lái)治療病毒性肺炎。例如,羌活佩蘭湯對(duì)病毒性肺炎引發(fā)的自由基損傷有保護(hù)作用,且低劑量組效果更好[62];白虎清解湯在提高機(jī)體抗氧化能力方面優(yōu)于利巴韋林,這也是其抗病毒性肺炎的作用機(jī)制之一[63]。中藥復(fù)方抗病毒性肺炎的作用機(jī)制見(jiàn)表2。

表2 中藥復(fù)方抗病毒性肺炎的作用機(jī)制

3 討論

通過(guò)中藥復(fù)方中常用藥物頻次及性味歸經(jīng)分析總結(jié)發(fā)現(xiàn),中藥復(fù)方共包含152味中藥(排除重復(fù)),篩選出頻次≥5次的中藥,共30味,清熱藥和止咳平喘藥使用最多,在性味上以寒性藥物使用最多,苦味藥物使用較多,在歸經(jīng)上以入肺經(jīng)的藥物使用頻次最多,其中甘草、黃芩、苦杏仁、金銀花、麻黃、石膏及連翹使用最多,這也體現(xiàn)了病毒性肺炎以疏表泄熱解毒、補(bǔ)氣養(yǎng)陰和清肺扶正為主的治療原則[5]。

病毒性肺炎在中醫(yī)上屬于外感病、溫病的范疇,中醫(yī)藥在病毒性肺炎的治療中具有重要地位,臨床常采用辨證論治、協(xié)同增效的治療思路[5]。目前文獻(xiàn)中關(guān)于單味中藥的病毒性肺炎研究有梔子、板藍(lán)根、金銀花、黃芩、荊芥、桂枝、黃芪、厚樸和大黃等中藥的基礎(chǔ)研究,這些中藥中的有效成分包括小檗堿、梔子苷、厚樸酚、黃芩苷、青蒿琥酯、迷迭香酸苷、大黃酸和桂皮醛等。通過(guò)分析總結(jié)中藥及其復(fù)方治療病毒性肺炎的文獻(xiàn)報(bào)道,可知其主要通過(guò)抗炎、抗病毒及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫和氧化應(yīng)激水平發(fā)揮抗流感病毒、巨細(xì)胞病毒、RSV及冠狀病毒的作用,但對(duì)于病毒種類(lèi)的研究以流感病毒為主,對(duì)其他致病病毒的研究較少,對(duì)于作用機(jī)制的研究尚需要結(jié)合新技術(shù)如蛋白和代謝組學(xué)技術(shù)進(jìn)一步研究與挖掘。

另外,“肺與大腸相表里”是中醫(yī)學(xué)經(jīng)典理論之一,腸道菌群作為一個(gè)龐大的生物群落,是腸-肺軸的重要組成部分且與肺部疾病關(guān)系密切,尤其是對(duì)病毒性肺炎具有重要的影響[64],有研究表明葛根芩連湯可抑制腸內(nèi)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(Nucleotide Binding Oligomeric Domain,NOD)/受體相互作用蛋白2(Receptor Interacting Protein 2,RIP2)/NF-κB信號(hào)通路,影響腸系膜淋巴結(jié)(Mesenteric Lymph Nodes,mLNs)和血清中下游相關(guān)炎癥介質(zhì)的表達(dá),通過(guò)腸道菌群影響全身免疫,從而保護(hù)小鼠免受流感病毒感染性肺炎的侵襲[65]。希望未來(lái)能進(jìn)一步研究腸道菌群中的關(guān)鍵菌株和具體的代謝產(chǎn)物,有利于闡明中藥防治流感病毒、副流感病毒、新冠病毒等感染引起病毒性肺炎的作用機(jī)制。

利益沖突聲明:無(wú)。