腦能量代謝失衡在慢性疼痛中的研究進(jìn)展 *

張衙楠 馮晨晨 董 馨 多 蘭 胡睿涵 王 珂△

（1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院針麻臨床研究室，上海 200437；2 生物芯片上海國家工程研究中心，上海 201203）

慢性疼痛(chronic pain)導(dǎo)致病人軀體痛覺異常，常伴發(fā)負(fù)面情緒和認(rèn)知損傷等共患癥狀，現(xiàn)有的療法治療效果有限，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量[1]。有序的腦能量代謝是保障大腦正常發(fā)揮其功能的基礎(chǔ)，其中三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate, ATP)是大腦中最主要的供能物質(zhì)。腦能量代謝的正常運轉(zhuǎn)為離子轉(zhuǎn)運和神經(jīng)元信號的傳遞（涉及動作電位、突觸傳遞、神經(jīng)遞質(zhì)釋放等）提供了保障，而腦能量代謝失衡可引發(fā)腦相關(guān)區(qū)域功能和結(jié)構(gòu)的異常改變[2,3]。越來越多的證據(jù)表明腦能量代謝失衡在慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮極其重要的作用，但尚未進(jìn)行過系統(tǒng)的梳理。本文根據(jù)現(xiàn)有研究基礎(chǔ)，梳理了腦能量代謝失衡慢性疼痛中感覺、情感及認(rèn)知等多維度改變發(fā)生及發(fā)展機制，為慢性疼痛的研究和臨床治療提供思路。

一、腦能量代謝特征

1.腦能量代謝底物

（1）葡萄糖：葡萄糖通過糖酵解和線粒體三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle, TCA)生成ATP 是大腦重要的能量來源。腦內(nèi)葡萄糖的攝取依賴于神經(jīng)血管單元 (neurovascular unit, NVU)。毛細(xì)血管中的葡萄糖經(jīng)過葡萄糖轉(zhuǎn)運體、胞外擴散、或包裹在毛細(xì)血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞等形式運送到相應(yīng)神經(jīng)元內(nèi)進(jìn)行利用。神經(jīng)元活動對能量的需求決定了大腦從循環(huán)中攝取葡萄糖的程度。

（2）酮類和乳酸：酮類和乳酸是大腦能量來源的有效補充，兩者主要通過星形膠質(zhì)細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮上的單羧酸轉(zhuǎn)運體(monocarboxylate transporters, MCT)穿過血腦屏障輸送至腦內(nèi)。其中，腦中主要的酮類是乙酰乙酸和β-羥基丁酸，在葡萄糖供應(yīng)不足的情況下，大腦的能量供應(yīng)和功能的維持主要依賴于乙酰乙酸和β-羥基丁酸的代謝[4]。大腦對酮的攝取和利用主要取決于血液中的濃度并以濃度依賴的方式進(jìn)行代謝[5]。而乳酸主要是由星形膠質(zhì)細(xì)胞以谷氨酸活性依賴的方式介導(dǎo)產(chǎn)生[3,5]。在腦神經(jīng)元能量代謝中，當(dāng)乳酸和葡萄糖共存時，由于神經(jīng)元缺少6-磷酸-2-激酶/果糖-2, 6-雙磷酸酶3（Pfkfb3；細(xì)胞糖酵解的關(guān)鍵陽性調(diào)節(jié)劑），神經(jīng)元更傾向于將乳酸作為氧化代謝的底物[6]。

（3）谷氨酸以及谷氨酰胺：谷氨酸以及谷氨酰胺主要通過谷氨酸-谷氨酰胺穿梭循環(huán)，參與神經(jīng)-膠質(zhì)能量代謝。星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取谷氨酸后，能夠?qū)⑵滢D(zhuǎn)化為谷氨酰胺，釋放到細(xì)胞外空間，被神經(jīng)元吸收攝取和再加工，在谷氨酰胺酶(glutaminase,GLS)催化下轉(zhuǎn)化為谷氨酸，這一過程稱為谷氨酸-谷氨酰胺穿梭循環(huán)[7]。神經(jīng)元生成的谷氨酸，一部分通過谷氨酸脫氫酶 (glutamate dehydrogenase,GDH) 轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸，進(jìn)入TCA 循環(huán)；另一部分被星型膠質(zhì)細(xì)胞攝取。星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取的谷氨酸有兩種代謝途徑，一種通過激活Na+/K+-ATP 酶，促進(jìn)糖酵解途徑，為神經(jīng)元代謝提供底物；另一種通過進(jìn)入TCA 循環(huán)轉(zhuǎn)化為天門冬氨酸，經(jīng)蘋果酸代謝后最終成為乳酸，或者通過TCA 循環(huán)重新合成的谷氨酸或谷氨酰胺[8]。在葡萄糖供應(yīng)不足的情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞可以將谷氨酰胺作為替代燃料，維持大腦能量代謝穩(wěn)態(tài)[9]。

二、腦能量代謝的特點

大腦中神經(jīng)元消耗的能量約占大腦總能量消耗的75%～80%，其中大部分是被興奮性神經(jīng)元（谷氨酸能神經(jīng)元）所消耗，其余則用于抑制性神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞[4]。神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放以及突觸的傳遞也都伴隨著較高的能量消耗[6]。就神經(jīng)元而言，能量利用與離子泵的活動最為有關(guān)，主要用于維持和恢復(fù)由動作電位以及突觸電位等信號過程改變的離子梯度。星形膠質(zhì)細(xì)胞中的葡萄糖代謝途徑主要是將丙酮酸還原成乳酸。同時，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過攝取谷氨酸，也能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)糖酵解，產(chǎn)生乳酸。星形膠質(zhì)細(xì)胞代謝所產(chǎn)生的乳酸，主要通過單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白-1 抗體(malignant T cell amplified sequence 1,MCT1)和MCT4 轉(zhuǎn)出到細(xì)胞外，大部分被神經(jīng)元吸收進(jìn)行能量代謝，而這一過程稱為神經(jīng)-膠質(zhì)乳酸穿梭[10]。同時，星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中唯一儲存糖原的細(xì)胞[6]。當(dāng)血糖供應(yīng)不足時，星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠通過分解糖原以維持大腦葡萄糖的穩(wěn)態(tài)和能量代謝的平衡[11]。小膠質(zhì)細(xì)胞在葡萄糖正常供應(yīng)的情況下有兩種能量代謝底物：葡萄糖和谷氨酰胺，在氧氣充足的情況下，兩者皆在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行氧化磷酸化，通過TCA 循環(huán)產(chǎn)生能量；而在葡萄糖供應(yīng)不足的情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞通過將谷氨酰胺作為葡萄糖的替代燃料[12]。少突膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)軸突的髓鞘化以隔離軸突，細(xì)胞內(nèi)ATP 的產(chǎn)生主要通過有氧糖酵解獲得。

三、腦能量代謝失衡與慢性疼痛

研究發(fā)現(xiàn)，在慢性疼痛中，多個腦區(qū)存在能量代謝失調(diào)的改變，與慢性疼痛過程中的痛覺異常、抑郁以及認(rèn)知障礙的形成和維持均密切相關(guān)。

1.痛覺異常

中樞敏化是慢性疼痛形成的主要機制之一，中樞敏化時多個與疼痛感受有關(guān)的大腦區(qū)域均呈現(xiàn)神經(jīng)元興奮性的改變以及異常激活的特征。代謝示蹤劑[18F]氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)病理性疼痛模型和福爾馬林疼痛大鼠的大腦初級感覺區(qū)域 (S1 hindlimb contralateral, S1HL) 以及前扣帶回皮質(zhì)1 區(qū)(cingulate cortex, cg1) 的葡萄糖代謝活動明顯增加[13]。同樣，18F-FDG PET/CT 顯示，臂叢撕脫傷大鼠雙側(cè)丘腦葡萄糖代謝水平顯著增加，與持續(xù)性異常疼痛等癥狀密切相關(guān)[14]。通過利用功能核磁(functional magnetic resonance imaging,fMRI) 研究發(fā)現(xiàn)，長期處于神經(jīng)病理性疼痛的大鼠，其S1 區(qū)域神經(jīng)活動明顯增強，提示該區(qū)域可能伴隨更多的能量消耗[15]。疼痛刺激可激活導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)LepRb 神經(jīng)元（表達(dá)瘦素受體的神經(jīng)元）與臂旁核的神經(jīng)元回路，抑制葡萄糖的消耗，從而降低自主神經(jīng)對有害刺激的反應(yīng)，緩解疼痛[16]。以上研究表明，慢性疼痛時，中樞敏化狀態(tài)下神經(jīng)元興奮性異常增加，促進(jìn)了疼痛相關(guān)腦區(qū)中葡萄糖代謝水平的增高，參與痛覺異常的產(chǎn)生和維持。同樣，在多種類型慢性疼痛中，膠質(zhì)細(xì)胞也會出現(xiàn)代謝的異常激活。例如，在炎癥性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型中，鞘內(nèi)注射氟代檸檬酸或氟乙酸（星形膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑），減少脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活，恢復(fù)正常的代謝，可產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛作用[17,18]。目前對于慢性疼痛中中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralc nervous system, CNS)膠質(zhì)細(xì)胞能量代謝的研究主要集中在脊髓，但既往也有研究表明慢性疼痛中一些腦區(qū)的膠質(zhì)細(xì)胞也存在異?；罨痆18]，提示通過抑制腦膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活，改善腦能量代謝異常，可能在改善慢性疼痛的痛覺敏感中也發(fā)揮重要作用。

脂質(zhì)作為一種主要的能量儲存形式，在許多生物過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其占大腦干重的一半以上，對大腦的健康發(fā)育至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)慢性偏頭痛病人的血漿與腦脊液中的脂質(zhì)代謝與健康人群相比存在明顯差異，提示慢性偏頭痛病人存在明顯的脂質(zhì)代謝障礙和能量穩(wěn)態(tài)的改變[19]。另一項研究發(fā)現(xiàn)女性偏頭痛病人發(fā)作間期，血液中循環(huán)神經(jīng)酰胺的水平明顯降低，且神經(jīng)酰胺總水平與患偏頭痛風(fēng)險呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)[20]。以上研究說明，腦脂質(zhì)代謝異常與慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但當(dāng)前對于脂質(zhì)代謝在慢性疼痛中的作用機制的研究更多的集中在外周血漿中脂質(zhì)代謝物水平的改變。另外值得注意的是，在氧化磷酸化過程中會產(chǎn)生和形成活性氧簇 (reactive oxygen species, ROS)，過多的ROS 可導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，也是導(dǎo)致慢性疼痛的重要因素之一[21]。例如，研究發(fā)現(xiàn)慢性偏頭疼痛病人大腦能量需求和線粒體ATP 生產(chǎn)失衡，引發(fā)氧化應(yīng)激，是導(dǎo)致偏頭痛發(fā)病的重要途徑[22]。

2.負(fù)性情緒

慢性疼痛中腦能量代謝失衡是疼痛合并負(fù)性情緒的潛在機制之一。研究發(fā)現(xiàn)慢性腰背痛病人背側(cè)前額葉皮質(zhì)N-乙酰天門冬氨酸和葡萄糖的減少，與疼痛并發(fā)的負(fù)性情緒密切相關(guān)[23]。在慢性疼痛合并焦慮和抑郁樣情緒大鼠模型中，前邊緣皮質(zhì)和海馬等與情感相關(guān)的區(qū)域代謝活動受到抑制[13]。利用近紅外光譜(near-infrared spectroscopy, NIRS)技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)慢性纖維肌痛病人額葉區(qū)的大腦代謝活動明顯減少，與抑郁的嚴(yán)重程度有關(guān)[24]。fMRI 相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，慢性疼痛病人內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(medial prefrontal cortex, mPFC)與前扣帶回皮質(zhì)(anterior cingulate cortex,ACC)、外側(cè)PFC 和雙側(cè)杏仁核之間功能連接異常，與疼痛合并負(fù)性情緒有關(guān)[25]。另外，γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)能神經(jīng)元的激活及放電速率受細(xì)胞外乳酸的影響[8]。GABA 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)傳遞不足，與負(fù)性情緒的形成密切相關(guān)。在慢性疼痛中，前扣帶皮質(zhì)的GABA 水平明顯降低，導(dǎo)致CNS 過度興奮，介導(dǎo)疼痛并發(fā)痛情緒[26]。通過增加星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解，釋放乳酸到細(xì)胞外空間，能夠激活GABA 能神經(jīng)元，對負(fù)性情緒具有明顯的改善作用[27]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，在mPFC 中星形膠質(zhì)細(xì)胞表面受體糖皮質(zhì)激素受體的缺失，會抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+活動，從而引起PI3K-Akt 信號通路的抑制，導(dǎo)致ATP 釋放受阻，影響神經(jīng)元可塑性，促進(jìn)負(fù)性情緒的產(chǎn)生和維持[28]。通過外源性給予ATP 或內(nèi)源性激活星形膠質(zhì)或者調(diào)節(jié)大腦某些與情感相關(guān)區(qū)域的谷氨酸的代謝、攝取和釋放，恢復(fù)星形膠質(zhì)細(xì)胞正常的能量代謝，也能夠顯著改善負(fù)性情緒[29,30]。在脂質(zhì)代謝方面，一項研究發(fā)現(xiàn)Synaptamide 作為是一種內(nèi)源性代謝物可能通過調(diào)節(jié)腦脂質(zhì)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性，減輕神經(jīng)炎癥，從而有效改善神經(jīng)病理性疼痛大鼠的痛覺過敏、以及對認(rèn)知和負(fù)性情緒的影響[31]。

3.認(rèn)知損傷

在慢性疼痛中，基底外側(cè)杏仁核中谷氨酸向PFC 的過度輸入，會導(dǎo)致PFC 的GABA 能興奮性增加，抑制PFC 功能活動，影響認(rèn)知功能[32,33]。通過激活NMDAR 等信號通路，能夠增強線粒體氧化還原功能，對突觸可塑性產(chǎn)生積極的影響，從而改善認(rèn)知障礙[33,34]。NIRS 相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，在慢性疼痛病人中，雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)域代謝活動受到抑制，與認(rèn)知損傷密切相關(guān)[35]。慢性內(nèi)臟疼痛大鼠模型發(fā)現(xiàn)，激活A(yù)CC 腦區(qū)的星形膠質(zhì)細(xì)胞，提高局部乳酸濃度，能夠恢復(fù)基底外側(cè)杏仁核(basolateral amygdala, BLA)-ACC 神經(jīng)活動同步性，從而有效改善慢性痛模型的認(rèn)知損傷[36]。增加大腦葡萄糖水平，能夠提高慢性疼痛模型小鼠大腦海馬和皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞中腦源性神經(jīng)生長因子的產(chǎn)生和釋放，從而改善慢性疼痛模型小鼠的記憶損傷[37]。上述研究提示慢性疼痛導(dǎo)致腦能量代謝的異常也與認(rèn)知損傷密切相關(guān)。另外，還應(yīng)該注意到，糖尿病也是導(dǎo)致一些慢性疼痛的危險因素，糖尿病周圍神經(jīng)病變 (diabetic peripheral neuropathy, DPN)是糖尿病病人常見的并發(fā)癥之一。已有的研究表明，糖尿病病人大腦中存在顯著的代謝改變[38]。糖尿病高糖期間，外周神經(jīng)的神經(jīng)元代謝存在己糖激酶飽和、糖酵解持續(xù)處于最大通量狀態(tài)，導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)葡萄糖積累，并進(jìn)入多元醇途徑，同時引起線粒體功能受損、ROS 累積，是導(dǎo)致DPN 發(fā)生發(fā)展的重要機制之一[39]。但是，目前尚未有研究就糖尿病病人高糖狀態(tài)、大腦代謝水平改變與DPN 的關(guān)系進(jìn)行探討。

四、總結(jié)與展望

當(dāng)前的研究表明，慢性疼痛中腦能量代謝的異常，包括一些與疼痛相關(guān)腦區(qū)代謝異常增加、與情感認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)膠質(zhì)細(xì)胞代謝障礙、及其興奮性、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)合成、代謝及釋放的異常，抑制性和興奮性突觸傳遞的失衡，從而導(dǎo)致突觸可塑性的改變，均與慢性疼痛過程中痛覺異常、負(fù)性情緒以及認(rèn)知損傷的產(chǎn)生和維持密切相關(guān)[40]。通過恢復(fù)相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞正常的能量代謝，維持興奮性和抑制性突觸傳遞平衡，能夠?qū)β蕴弁串a(chǎn)生明顯的治療作用，提示調(diào)控特定的腦能量代謝可能是治療慢性疼痛的重要策略之一。但慢性疼痛過程中，痛覺異常、負(fù)性情緒以及認(rèn)知損傷的多維度改變與腦能量代謝的研究還有待于深入研究，痛覺異常、負(fù)性情緒以及認(rèn)知損傷分別所涉及到的腦能量代謝異常之間的異同與相互關(guān)系，以及內(nèi)在分子機制還有待深入探討。另外，應(yīng)該充分利用功能性近紅外光譜技術(shù) (functional near-infrared spectroscopy,fNIRS)、fMRI 等現(xiàn)代神經(jīng)影像識別技術(shù)手段，通過檢測慢性疼痛病人大腦葡萄糖代謝情況、局部氧合血紅蛋白/脫氧血紅蛋白的相對含量的改變，有助于解析腦能量代謝異常在慢性疼痛的復(fù)雜性的作用和機制。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。