COVID-2019肝損傷中西醫(yī)發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展*

張美玲 王禎芝 熊康 李雄 周鋒

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712046;2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,陜西 咸陽 712046)

冠狀病毒肺炎2019(corona virus disease,COVID-2019)是一種由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome corona virus 2,SARS-CoV-2)引起的嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征,主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸急促、乏力等癥,其強(qiáng)烈的傳染性遠(yuǎn)大于其前身,現(xiàn)已成為嚴(yán)重威脅全球的乙類傳染病[1]。截至2022年1月28日,世界衛(wèi)生組織報(bào)告全球新冠肺炎確診達(dá)360 578 392例,死亡5 620 865例。此次西安疫情,是國內(nèi)繼武漢疫情之后最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生事件。通訊作者通過武漢援鄂和本次西安抗疫過程,發(fā)現(xiàn)新冠肝損傷具有重大研究意義,是臨床治療的重要環(huán)節(jié)。

SARS-CoV-2屬于β冠狀病毒家族,會(huì)感染動(dòng)物和人類,導(dǎo)致呼吸、胃腸道、肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)致病[2]。SARS-CoV-2是通過自身的S蛋白與宿主細(xì)胞的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(Angiotensin Converting Enzyme 2,ACE2)蛋白分子相互作用,誘導(dǎo)病毒與細(xì)胞膜融合,進(jìn)而感染宿主上皮細(xì)胞[3]。ACE2作為病毒進(jìn)入細(xì)胞的受體,廣泛分布于各器官中[4],其中ACE2在膽管細(xì)胞中的高表達(dá)可能會(huì)引起COVID-2019患者的肝臟損傷[5],肝損傷指標(biāo)的升高,與急性肝炎、肝衰竭、休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)有關(guān),并且會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此,為了說明COVID-2019與肝損傷的關(guān)系及臨床意義,我們從中醫(yī)理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制的角度來探討,以期可以指導(dǎo)臨床安全用藥、提高診治效率、避免藥物性肝病及因肝功能受損而使病情惡化的情況發(fā)生。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)COVID-2019肝損傷認(rèn)識(shí)

1.1現(xiàn)代醫(yī)學(xué)COVID-2019肝損傷概述 肝臟是人體生命活動(dòng)中的重要器官,參與多種有機(jī)化合物的合成和藥物等的代謝,同時(shí)也是最常受累的器官,如病毒、藥物損害、炎癥反應(yīng)等均可致肝臟損傷[7]。保持肝功能最佳狀態(tài),是保證臨床所有可用治療方式的前提條件,肝功能異常則需要額外的評(píng)估和治療,無形中增加了家庭、經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療的負(fù)擔(dān)。據(jù)報(bào)道[8],大約有58%～78%的新冠確診患者存在不同程度的肝損傷,而肝功能受損與COVID-2019的住院時(shí)長和死亡率密切相關(guān),已患肝病的COVID-2019患者住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)更高,特別是天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(Aspartate Transferase,AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(Alanine Transferase,ALT)升高的患者較肝功能正?；颊咚劳鲲L(fēng)險(xiǎn)增加了4.81倍,其他酶和總膽紅素(Total Bilirubin,TBIL)升高也與COVID-2019不良結(jié)局顯著相關(guān)[9],而且臨床重癥患者的肝損傷(62%)顯著高于輕癥患者(25%)[10]。因此,明確新冠肺炎肝損傷的可能機(jī)制,有助于臨床決斷和優(yōu)化治療效果。

1.2現(xiàn)代醫(yī)學(xué)COVID-2019肝損傷發(fā)病機(jī)制

1.2.1SARS-CoV-2病毒與肝損傷 肝臟損傷可能與冠狀病毒引起的器官特異性免疫反應(yīng)有關(guān)。有研究顯示[6],新冠患者肝細(xì)胞中的ACE2表達(dá)很低(2.6%),在膽管細(xì)胞中高度表達(dá)(59.7%),這提示膽管細(xì)胞可能是SARS-CoV-2入侵肝臟的直接靶點(diǎn)。然而,有研究發(fā)現(xiàn)[11],作為膽管細(xì)胞損傷的標(biāo)志物——堿性磷酸酶(Alkaline Phosphatase,ALP)卻保持在正常范圍內(nèi),肝細(xì)胞損傷指標(biāo)ALT和AST升高反而較常見和嚴(yán)重,這與膽管細(xì)胞參與COVID-2019的肝損傷結(jié)論相矛盾,并且有研究報(bào)道[12],SARS-CoV-2感染并不會(huì)導(dǎo)致膽管損傷,這項(xiàng)研究使得膽管細(xì)胞介導(dǎo)病毒相關(guān)損傷的假說可能需要進(jìn)一步被證實(shí)。另有細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[13],感染SARS-CoV-2的肝細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、線粒體腫脹、糖原顆粒減少等的表現(xiàn),還有研究[12]在肝細(xì)胞活檢中檢測(cè)到存在中度微血管脂肪變性和輕度小葉和門靜脈活動(dòng),這些現(xiàn)象均說明肝損傷可能是通過病毒直接誘導(dǎo)產(chǎn)生的病理反應(yīng)。既往曾有研究證實(shí)[14]冠狀病毒感染引起的肝損害可能是通過半胱天冬酶(caspase)誘導(dǎo)宿主細(xì)胞凋亡,從而發(fā)揮廣泛的細(xì)胞病理作用。目前對(duì)于SARS-CoV-2導(dǎo)致肝臟受損的病理尚需進(jìn)一步探究。

1.2.2藥物與肝損傷 由于目前尚無有效的治療COVID-2019的抗病毒藥物,對(duì)癥和支持治療至關(guān)重要。如解熱鎮(zhèn)痛藥、抗病毒藥、一些生物制劑以及某些中藥等均會(huì)致肝臟受損。退熱藥如對(duì)乙酰氨基酚過量是導(dǎo)致急性肝功能衰竭最常見的原因之一[15],其損傷機(jī)制可能是線粒體氧化應(yīng)激、組織缺氧、無菌性炎癥、微循環(huán)功能障礙等引起[16]?？共《舅幬?如洛匹那韋與利托那韋聯(lián)用可通過激活肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路,誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),使肝細(xì)胞損傷[17],致肝損傷的概率增加了4倍[18],臨床使用應(yīng)常監(jiān)測(cè)評(píng)估。生物制劑,如托株單抗和巴瑞替尼,可能重新激活乙肝病毒,導(dǎo)致肝功能障礙[19]。某些相關(guān)中藥,如柴胡、半夏、附子、蒼術(shù)等具有潛在肝損傷[20]。

1.2.3細(xì)胞因子風(fēng)暴與肝損傷 COVID-2019免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的激活可能是肝損傷的另一個(gè)方面。SARS-CoV-2病毒通過ACE2受體、toll樣受體,介導(dǎo)炎性細(xì)胞因子大量釋放,導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴[12]。細(xì)胞因子風(fēng)暴[21]是一種潛在的致命免疫疾病,其特征是免疫細(xì)胞的高度激活、大量炎癥細(xì)胞因子和化學(xué)介質(zhì)的過度產(chǎn)生,主要以C反應(yīng)蛋白(C-Reactive Protein,CRP)、白細(xì)胞介素6 (Interleukin 6,IL-6)、腫瘤壞死因子(Tumour Necrosis Factor,TNF)、降鈣素原(Procalcitonin,PCT)等高表達(dá)為主,最終出現(xiàn)器官功能障礙,如進(jìn)行性肝損害和肝衰竭[22]。有研究發(fā)現(xiàn)[23]COVID-2019重癥患者的T淋巴細(xì)胞CD4+和CD8+計(jì)數(shù)減少,也可能使炎癥反應(yīng)增加,從而加重病情。

1.2.4其他因素與肝損傷 低氧血癥與肝功能異常關(guān)系密切。低氧血癥時(shí),機(jī)體組織廣泛缺氧,肝細(xì)胞內(nèi)的氧還原和脂質(zhì)積累可能引起肝細(xì)胞凋亡,隨后氧化應(yīng)激反應(yīng)被激活,多種炎癥因子釋放,導(dǎo)致肝臟損傷[24]。機(jī)體缺氧狀態(tài)下,細(xì)胞膜通透性增大,肝細(xì)胞內(nèi)各種酶滲入到血中,使血中ALT、AST等升高;低氧血癥還可造成細(xì)胞內(nèi)低能量狀態(tài),細(xì)胞中大量氫離子儲(chǔ)存,引起酸中毒,從而導(dǎo)致肝轉(zhuǎn)氨酶升高[25]。另外,凝血功能障礙[26]、膽汁淤積、混合型肝病的預(yù)后情況和血清鐵蛋白升高[10]也與肝功能異常存在一定相關(guān)性。

2 中醫(yī)對(duì)COVID-2019肝損傷認(rèn)識(shí)

中醫(yī)中無冠狀病毒肺炎病名,可歸于“疫病”范疇,《難經(jīng)正義》認(rèn)為:“疫者……乃天地沴癘之氣?！蔽覈糯缬嘘P(guān)于傳染病的論述,認(rèn)為疫情乃天地陰陽二氣不交所致,是一種異氣,與外感六淫不同,其“無相可見”“無形可求”[27]。吳又可《溫疫論》中說:“此氣之來,無論老少強(qiáng)弱,觸之者即病。”說明疫氣傳染性很強(qiáng),會(huì)大肆傳播,這與鼠疫、霍亂、非典等相似。《瘟疫論》記載:“本氣充滿,邪不易入,本氣適逢虧欠,呼吸之間,外邪因而乘之。”認(rèn)識(shí)疫病是通過呼吸傳播的,癘毒的多少、毒性大小和自身正氣的強(qiáng)弱是致病及疫病輕重的決定性因素[28]。自然氣候并非疫病發(fā)生的重要因素,但氣候的異常變化,如極寒、溫燥、寒濕等會(huì)使疫情反復(fù)發(fā)生,氣候不僅改變生態(tài)環(huán)境,還會(huì)影響人體內(nèi)環(huán)境[29]。本次西安疫情,多屬寒濕,有濕毒,大多患者為中老年人,特別是伴有基礎(chǔ)疾病的患者易使疫毒內(nèi)陷出現(xiàn)危重癥侯。

2.1中醫(yī)肝損傷概述 中醫(yī)肝膽雖和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)名稱相同,但概念不同,中醫(yī)的肝除解剖學(xué)概念外,更重要的是其生理學(xué)概念,兩者之間有一定聯(lián)系和規(guī)律可循[30]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)肝病可通過病理、影像、檢驗(yàn)等手段,從性質(zhì)、程度、微觀等不同角度作為診斷依據(jù),中醫(yī)肝病是指肝主疏泄、助消化、主藏血等生理功能失常[31]。疫毒入侵人體,首先侵肺,通過氣的運(yùn)動(dòng)、經(jīng)絡(luò)相通、五行生克等途徑,逐漸影響肝的生理功能,一則肝疏泄失調(diào),表現(xiàn)為焦慮、抑郁等情志異常之癥;肝氣郁結(jié),而致頭痛、眩暈、脅痛、肝硬化、門靜脈高壓、淋巴結(jié)腫大、肝酶升高等氣血不暢之癥;氣郁而化火,則木火刑金,出現(xiàn)咳嗽加重、胸痛等肺臟疾患[32]。二則肝失疏土助運(yùn)。肝氣能助膽汁排泄于胃腸,促進(jìn)脾胃運(yùn)化,肝失疏泄時(shí),膽汁排泄異常表現(xiàn)為黃疸、膽紅素升高等;肝木克土,出現(xiàn)納差、胃痛、胃脹、泄瀉等脾胃運(yùn)化不健的癥狀;三則肝失藏血,肝藏血功能障礙會(huì)出現(xiàn)目澀眼花、肢體拘攣、麻木等血虛表現(xiàn)和皮疹、出血等凝血功能障礙[33-34]。

2.2中醫(yī)肝損傷病機(jī) 總結(jié)本輪西安疫情患者臨床癥狀特點(diǎn),除了既往肺病癥狀,咳嗽、咳痰、胸痛、乏力等,發(fā)熱相對(duì)減少,胃腸道癥狀較前有所增加,尤其納差、腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹等癥較突出,有些患者伴有極度疲乏、手足發(fā)涼、肚子發(fā)涼的特點(diǎn),部分危重患者有高熱、大便不通、舌苔由白轉(zhuǎn)黃等化熱癥狀,有些患者不乏出現(xiàn)肝臟損傷的癥狀。寒濕疫毒侵犯肺表,肺氣郁閉,失于宣降,表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱、咽痛等肺系癥狀,寒濕郁而化熱,故有高熱、便秘、舌苔由白轉(zhuǎn)黃等化熱之癥;腎虛為本,正氣不足,病邪易侵襲入里,寒濕傷陽,故損傷腎陽,出現(xiàn)極度疲乏無力、手足怕冷、肚子發(fā)涼等腎陽虛之癥;母病及子,肝腎同源,則肝陰血不足,加之肺金克木,肺實(shí)腎寒、上盛下虛,必然傷肝。依據(jù)以上情況來看,新冠肺炎肝損傷可能是升降失調(diào)、五行生克、經(jīng)絡(luò)互通所致。

2.2.1升降失調(diào) “升降出入者,百病之綱領(lǐng)”,升降出入是氣運(yùn)動(dòng)的基本形式,稱為氣機(jī),是生命的根本保障[36]。葉天士有云:“人身氣機(jī)合乎天地自然,肝從左而升,肺從右而降,升降得宜,則氣機(jī)舒展?！敝赋鋈梭w氣機(jī)與自然運(yùn)行一致,為肝左升肺右降,如此氣機(jī)調(diào)暢、陰陽平衡、氣血通暢、臟腑調(diào)和[36]。氣機(jī)是維持人體內(nèi)環(huán)境平衡、促進(jìn)臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血正常功能的基石[32]。新冠病毒侵襲人體,肺為人體華蓋,又為嬌臟,首先受邪,肺宣降失司,氣機(jī)升降不調(diào),機(jī)體內(nèi)環(huán)境失衡,陰陽、臟腑等功能失調(diào),導(dǎo)致肝臟受損,影響情志、代謝等功能,出現(xiàn)焦慮、抑郁,肝轉(zhuǎn)氨酶升高等肝損傷表現(xiàn)。有研究[37]發(fā)現(xiàn)肝失疏泄?fàn)顟B(tài)與血管緊張素-Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,Ang-Ⅱ)的含量升高有關(guān),ACE2與Ang-Ⅱ型受體有很強(qiáng)的親和力,通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-Angiotensin System,RAS)介導(dǎo),進(jìn)而調(diào)節(jié)血壓、體液平衡、炎癥、細(xì)胞增殖、肥大和纖維化等[38]。由此可以證明新冠肺炎肝損傷可能與RAS有關(guān),還需進(jìn)一步研究[39]。

2.2.2五行生克 中醫(yī)五行學(xué)說中,肝屬木,木曰曲直,具有生長、生發(fā)、條達(dá)舒暢的特性,肺屬金,金曰從革,主肅殺沉降之氣,腎屬水,水曰潤下,具有滋潤、下行、寒冷、閉藏的特點(diǎn)。生理情況下,金生水,水生木,金克木,生中有克,克中有生,維持臟腑間平衡協(xié)調(diào)、變化發(fā)展。病理情況下,如肺金太過,或肝木不足,導(dǎo)致金乘木;或金虛,或木旺,則木悔金?！端貑枴び駲C(jī)真藏論》云:“肺受氣于腎,傳之于肝……肝氣舍于腎,至肺而死?！毙鹿谝叨厩忠u肺臟,肺實(shí)證,或肝有基礎(chǔ)疾患,遇金乘木,發(fā)生肝損害;或木郁,肺虛證,木火刑金,出現(xiàn)肺肝同病。此外,若本虛感邪,肺無力授予腎,腎虛水不涵木,由此母病及子,致肝損傷[40]。

2.2.3經(jīng)絡(luò)相通 肺肝分屬上、中兩焦,但可通過腎經(jīng)相連?！鹅`樞·經(jīng)脈》有云:“腎足少陰之脈,起于小指之下……其直者,從腎上貫肝膈,入肺中……從肺出,注胸中?！薄案巫阖赎幹}……其支者,復(fù)從肝別貫膈,上注肺?！狈?、肝、腎經(jīng)脈相互貫通,是其生理病理相互影響的基礎(chǔ)[32],肺病日久累積肝腎。新冠肺炎患者出現(xiàn)肝、腎損傷等多器官損害,相反,既往肝腎功相差的患者,又可出現(xiàn)不同程度的肺炎表現(xiàn)[41]。又云“論臟腑十二經(jīng)之生始出入……始于手太陰肺經(jīng),終于足厥陰肝經(jīng),周而復(fù)始,循度環(huán)轉(zhuǎn)之無端也?！闭f明肺肝二經(jīng)是氣血流注的始終,首尾相接,維持正常生命活動(dòng)[42]。陳志惠團(tuán)隊(duì)[43]證實(shí)非酒精性脂肪肝病會(huì)導(dǎo)致患者肺功能損害,而趙鑫[44]等人從肺論治肝病有效,均說明肝肺二臟在病理的相互影響。由此推測(cè)ACE2在肝膽中的異常表達(dá)可能是通過經(jīng)絡(luò)系統(tǒng),導(dǎo)致肝膽生理功能異常,出現(xiàn)AST、ALT等升高,此結(jié)論尚需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

3 討論

目前,中醫(yī)治療新冠肺炎已取得階段性進(jìn)展,但病毒不斷變異、遺留后遺癥、多器官損傷等危重癥發(fā)病機(jī)制尚未明確。肝損傷是新冠肺炎的重要治療步驟,在中醫(yī)方面是重要的疾病傳變環(huán)節(jié),是許多疾病的共性病機(jī),肝損傷的研究具有急切意義。血為陰,肝藏血,調(diào)節(jié)、統(tǒng)攝全身血液,有“臥而血?dú)w于肝”之說,故臨床上肝病患者大多需要臥床休息。氣為陽,肺主氣,司呼吸,朝百脈,主治節(jié),助心行血。氣為血之帥,血為氣之母,肝臟輸送血液營養(yǎng)物質(zhì)滋養(yǎng)肺臟,肺調(diào)氣以助血液運(yùn)行,兩者各司其職、相互配合,共同調(diào)節(jié)全身氣血的運(yùn)行,由此,新冠肺炎還可能通過RAS、氣血運(yùn)藏的功能[45]、陰陽失衡、五運(yùn)六氣等理論在一定程度引起肝損傷。

《四圣心源·六氣解》描述:“肝為五臟之賊。”發(fā)病最雜,治法最廣。有研究表明[46],正確使用中藥并不會(huì)增加肝損傷的發(fā)生率,因此,運(yùn)用平調(diào)寒熱、補(bǔ)瀉同治、內(nèi)外雙解、分期而治的方法可有效治療和預(yù)防疫病[47]。對(duì)于伴有肝損傷患者,可適當(dāng)采用一些護(hù)肝的中藥,如水飛薊可以抗肝纖維化、抗氧化應(yīng)激,是公認(rèn)的抗炎保肝藥物;甘草中的甘草酸對(duì)對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致的肝損傷有一定的保護(hù)作用;三七具有保護(hù)肝細(xì)胞、抗急性肝衰竭的作用。一些中成藥,如護(hù)肝片、逍遙散等疏肝理氣、通調(diào)氣血,六味地黃丸等滋補(bǔ)肝腎、益氣養(yǎng)血,軟肝丸等化瘀散結(jié)、活血通絡(luò),可放心使用。該通訊作者通過兩次抗疫,發(fā)現(xiàn)肝損傷對(duì)后續(xù)研究新冠肺外器官損傷具有重要指導(dǎo)意義,并為疫情期間指導(dǎo)臨床治療提供急切需求。