高原地區(qū)子宮內(nèi)膜增生癥予以曼月樂與孕激素治療的臨床療效比較*

格央 雷建能 郭茹蕭 次仁卓瑪 次旦拉姆**

1.拉薩市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科；2.西藏大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西藏 拉薩 850000；3.南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南通 226001

子宮內(nèi)膜增生癥是中老年女性中常見疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和健康。其發(fā)生在無孕酮拮抗下，雌激素長期刺激子宮內(nèi)膜，導(dǎo)致雌激素突破出血或撤退性出血，多發(fā)生于絕經(jīng)過渡期女性，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)異常，以及無排卵型功能失調(diào)性子宮出血為主，具有子宮內(nèi)膜癌傾向［1］。有數(shù)據(jù)［2］報(bào)道，子宮內(nèi)膜增生癥每年新增加病例約20 萬，若未及時(shí)處理10%～20%患者則進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌。近些年，該病發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年升高趨勢，在此情況下，子宮內(nèi)膜增生癥治療得到了婦產(chǎn)科醫(yī)師的普遍關(guān)注與重視［3］。對于子宮內(nèi)膜增生癥患者，臨床確定有效方法加以治療意義顯著，以對患者的身體健康做出充分保證［4］。

平原地區(qū)有學(xué)者報(bào)道曼月樂（左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)孕系統(tǒng)）及口服孕激素治療子宮內(nèi)膜增生癥療效對比研究，結(jié)果說明曼月樂治療顯著優(yōu)于口服孕激素治療［5］。目前尚未查閱到有關(guān)高海拔地區(qū)婦女使用曼月樂治療子宮內(nèi)膜增生癥的相關(guān)研究報(bào)道。

我院自2015 年開展宮腔鏡以來診斷子宮內(nèi)膜增生癥患者顯著增多。子宮內(nèi)膜增生癥是子宮內(nèi)膜癌的誘因之一。孕激素是治療子宮內(nèi)膜增生癥的常用藥物，可有效拮抗雌激素，使雌二醇轉(zhuǎn)為硫酸雌酮，抑制雌激素受體增加［6］。當(dāng)前針對子宮內(nèi)膜增生癥患者，臨床主要選擇孕激素加以口服治療，其對于雌激素針對子宮內(nèi)膜表現(xiàn)出的刺激現(xiàn)象可以進(jìn)行有效拮抗［7-9］。對于曼月樂，作為一種T 型宮內(nèi)節(jié)育器，在使用期間，主要用于患者子宮內(nèi)進(jìn)行安置，可以針對患者子宮內(nèi)壁高濃度激素的長時(shí)間維持做出充分保證。兩種藥物加以應(yīng)用后，均能夠?qū)⒆訉m內(nèi)膜增生加以減緩甚至抑制［10，11］。

目前高海拔地區(qū)子宮內(nèi)膜增生的治療以口服孕激素治療為主，但持續(xù)長期口服孕激素后不良反應(yīng)發(fā)生率會相應(yīng)增加。需要患者有良好的依從性，對高原地區(qū)尤其是偏遠(yuǎn)牧區(qū)的患者來說有一定局限性。因此如何選擇適合高海拔地區(qū)婦女子宮內(nèi)增生癥的有效的治療方案尤為重要，這將顯著降低其轉(zhuǎn)化為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。我院于2019 年1 月至2022 年7 月收治的90 例子宮內(nèi)膜增殖癥患者，隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)組（曼月樂50例）及對照組（口服地屈孕酮40例），對比兩組患者的療效。為高原地區(qū)子宮內(nèi)膜增生癥提供最佳治療方案。報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

拉薩市人民醫(yī)院于2019 年12 月至2021 年7 月入院的90例子宮內(nèi)膜增殖癥患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組及對照組，試驗(yàn)組50 例，患者平均年齡45.32 歲；體重平均54.86kg；對照組40 例，患者平均年齡45.15 歲；體重平均54.12kg；試驗(yàn)組及對照組一般資料對比P＞0.05，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可對比性。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

①入選標(biāo)準(zhǔn)：來自海拔1500m 以上病理診斷子宮內(nèi)膜增生癥患者；年齡30～60 歲、無生育要求、近3 個(gè)月未應(yīng)用激素類藥物；可定期隨訪；自愿參加臨床試驗(yàn)，并簽署知情同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：不愿意參與本研究的患者；宮腔深度大于9～10cm，生殖器官炎癥:盆腔炎,陰道炎,重度宮頸炎癥;生殖器腫瘤：卵巢腫瘤,子宮肌瘤;嚴(yán)重的全身性疾?。焊哐獕骸⒐谛牟?、嚴(yán)重貧血、心力衰竭等;嚴(yán)重肝臟、腎臟疾病或腫瘤，肝腎功能異常；對曼月樂有效成分或輔料過敏;生殖器官發(fā)育異常;子宮頸機(jī)能不全;嚴(yán)重子宮脫垂;孕激素依賴性腫瘤;乳腺腫瘤；代謝性疾病：糖尿?。恢型就顺鲅芯空?。

1.3 治療方法

選擇的90 例患者均為住院病人，進(jìn)行血常規(guī)、白帶常規(guī)、凝血功能、生化檢查、超聲檢查、宮頸防癌刷查、全身及婦科檢查及宮腔鏡下探查并診刮病檢了解具體病情。①試驗(yàn)組：病檢結(jié)果回示后在月經(jīng)的第五天,經(jīng)由專門人員進(jìn)行宮腔內(nèi)置入曼月樂（LUGIUS)［12］（國藥準(zhǔn)字J20140088）。②對照組：病檢回示后患者從月經(jīng)第五天開始口服地屈孕酮（進(jìn)口藥品注冊證號：H20130110）10mg，口服，每天2 次；連續(xù)服用3個(gè)周期。實(shí)驗(yàn)組及對照組進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪。

1.4 監(jiān)測指標(biāo)

試驗(yàn)組及對照組患者進(jìn)行6個(gè)月隨訪。①監(jiān)測試驗(yàn)組及對照組患者月經(jīng)過量的比較。②監(jiān)測兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度、血紅蛋白水平變化情況及治療后子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)情況(經(jīng)治療后復(fù)查子宮內(nèi)膜病檢提示疾病好轉(zhuǎn)考慮逆轉(zhuǎn))。③評價(jià)患者治療后月經(jīng)量恢復(fù)情況，超過80mL 考慮月經(jīng)過多。本研究中試驗(yàn)組50 個(gè)患者中1 人因安環(huán)后2 周自行脫落；1 人因腹痛3 月后外院取環(huán)；2 人因安環(huán)后2—3 月仍出血較多外院進(jìn)一步治療。對照組中4 個(gè)患者因服藥1—2月后自行停服，3 人因服藥期間出血較多改換治療方案（安置曼月樂或子宮切除術(shù)）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分，對計(jì)量資料運(yùn)用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)進(jìn)行比較分析2)對計(jì)數(shù)資料（組間構(gòu)成比∕率）進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

我院于2019年12月至2021年7月收入院的90例子宮內(nèi)膜增殖癥患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組及對照組，試驗(yàn)組50 例及對照組40 例。①不同治療方案后兩組月經(jīng)過量發(fā)生比較:兩組患者均治療3個(gè)月經(jīng)周期后，進(jìn)行對比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,詳見表1。②對比試驗(yàn)組和對照組治療前后患者子宮內(nèi)膜厚度：患者治療前子宮內(nèi)膜厚度試驗(yàn)組1.08、對照組0.98（P 值＞0.05），差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;患者治療后3 月及6 月子宮內(nèi)膜厚度試驗(yàn)組小于對照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表2。③不同治療方案兩組患者血紅蛋白變化情況：患者治療后3 月及6 月實(shí)驗(yàn)組子宮內(nèi)膜增生癥患者血紅蛋白上升更明顯，兩組進(jìn)行比較（P＜0.05），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表3。④不同治療方案后兩組子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率比較：對照組46例患者子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)37 例、試驗(yàn)組33 例患者子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)16例；逆轉(zhuǎn)率分別為80.43%和48.48%，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，詳見表4。

表1 兩組患者月經(jīng)過量發(fā)生比較

表2 兩組患者子宮內(nèi)膜厚度變化情況

表3 兩組血紅蛋白上升變化情況

表4 兩組子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率情況

2.1 不同治療方案后兩組月經(jīng)過量發(fā)生比較

同對照組子宮內(nèi)膜增生癥患者對比，試驗(yàn)組月經(jīng)過多發(fā)生率較小（P＜0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。

2.2 不同治療方案后兩組子宮內(nèi)膜厚度變化情況

同對照組相比試驗(yàn)組子宮內(nèi)膜增生癥患者內(nèi)膜厚度明顯變?。≒＜0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表2）。

2.3 不同治療方案兩組患者血紅蛋白變化情況

同對照組相比試驗(yàn)組子宮內(nèi)膜增生癥患者血紅蛋白上升更明顯（P＜0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表3）。

2.4 不同治療方案后兩組子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率對比

同對照組子宮內(nèi)膜增生癥患者曼月樂組內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率明顯增加（P＜0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表4）。

3 討論

子宮內(nèi)膜增生癥是中老年女性中常見疾病，子宮內(nèi)膜增生癥是因下丘腦-垂體-卵巢軸紊亂使卵巢無排卵，在無孕酮拮抗下，雌激素長期刺激子宮內(nèi)膜，導(dǎo)致雌激素突破出血或撤退性出血。因此子宮內(nèi)膜增生癥的發(fā)生與長期孕激素缺乏，雌激素刺激有關(guān)。子宮內(nèi)膜增生癥臨床分為單純性增生、復(fù)雜性增生、以及非典型子宮內(nèi)膜增生癥三種類型。子宮內(nèi)膜增生癥具有一定的子宮內(nèi)膜癌傾向，故臨床醫(yī)生應(yīng)及時(shí)選擇準(zhǔn)確的治療方案來阻斷病情發(fā)展極為重要。我院自開展宮腔鏡以來診斷子宮內(nèi)膜增生癥患者顯著增多。隨著近幾年高原地區(qū)人民生活水平提高、人口老齡化以及保健意識增強(qiáng)，子宮內(nèi)膜增生的診斷及規(guī)范治療越來越被重視，如何選擇適合高原地區(qū)婦女的有效的治療方案尤為重要，這將顯著降低其轉(zhuǎn)化為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。子宮內(nèi)膜增生可以由超聲及核磁起一定的篩查作用，但確診需要進(jìn)行宮腔鏡下診刮取內(nèi)膜或診斷性刮宮，進(jìn)行病理學(xué)檢查。宮腔鏡下診刮取內(nèi)膜標(biāo)本的準(zhǔn)確性及敏感性方面優(yōu)于盲刮。確診子宮內(nèi)膜增生的患者建議使用孕激素規(guī)范化治療或手術(shù)治療，防止進(jìn)一步惡變成為子宮內(nèi)膜癌。

自我院開展宮腔鏡以來診斷子宮內(nèi)膜增生癥患者顯著增多。根據(jù)臨床觀察發(fā)現(xiàn)處于高海拔環(huán)境的婦女絕經(jīng)相對比平原地區(qū)晚，目前原因不詳。絕經(jīng)期延長可致無排卵性子宮出血可能性增加，是子宮內(nèi)膜癌的誘因之一。而且西藏地區(qū)尤其農(nóng)牧區(qū)比較偏僻地區(qū)的病人一般出現(xiàn)異常子宮出血等癥狀及時(shí)不就診，出現(xiàn)癥狀加重時(shí)才就診，甚至出現(xiàn)血色素30～40g∕mL或休克癥狀時(shí)才來就診。故嚴(yán)重影響患者的日常生活及心理負(fù)擔(dān)。以往西藏地區(qū)子宮內(nèi)膜增殖癥的患者處理上只能給予口服孕激素治療，傳統(tǒng)的口服孕激素治療雖然對子宮內(nèi)膜增生癥治療較好，但需要服藥時(shí)間長，每天吃藥，比較繁瑣、每月定期復(fù)查，依從性差的患者診刮后暫時(shí)止血就不用藥物或藥物服用一段時(shí)間自行停藥，病情反反復(fù)復(fù)，出現(xiàn)的不良反應(yīng)多，患者的耐受性及依從性差；停藥后復(fù)發(fā)率高。有些患者就診多家醫(yī)院反復(fù)診刮及用藥，多次診斷性刮宮導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生以及加重治療難度，甚至部分患者只能行子宮切除術(shù)，不僅使患者失去了生育功能而且降低了治療效果，也影響了患者生存質(zhì)量，還可能使手術(shù)危及患者的生命安全。對于單純子宮內(nèi)膜增生以及要求生育功能的婦女行子宮全切術(shù)可能為過度治療［13］。

因此選擇安全、有效并且適合高原地區(qū)婦女的治療方案尤為重要。隨著醫(yī)療水平的不斷提升，曼月樂為這種新型的治療方式在治療子宮內(nèi)膜增生疾病的治療過程中得到了有效的應(yīng)用。曼月樂也稱為左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)孕系統(tǒng)（LUG-IUS），屬于宮內(nèi)避孕工具。近幾年發(fā)現(xiàn)曼月樂用于婦科很多疾病的治療，對子宮內(nèi)膜增生癥疾病也有一定的效果。曼月樂是一種T 型宮內(nèi)節(jié)育器，置入子宮腔后，于宮腔內(nèi)形成高度的孕激素水平，進(jìn)而阻斷子宮內(nèi)膜生長進(jìn)展。曼月樂具有宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，作用于子宮內(nèi)膜局部，體內(nèi)含52mg 的左炔諾孕酮孕，每天釋放左炔諾孕酮20ug。吸收入血少，作用于子宮腔局部，具有更高的耐受性和病變消退率。曼月樂全身血藥濃度低，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，作用于子宮腔曼月樂全身血藥濃度低，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，能夠使得患者的月經(jīng)盡快地恢復(fù)到正常水平，使得患者的子宮內(nèi)膜的厚度能夠得到合理的控制，并在保證其生命健康安全的同時(shí)，充分提升患者今后的生活質(zhì)量［14］。

國內(nèi)外近幾年對曼月樂治療子宮內(nèi)膜增生癥備受關(guān)注，效果理想，副作用相對少。

多項(xiàng)研究表明平原地區(qū)口服孕激素與曼月樂治療子宮內(nèi)膜增殖癥對比均有效果，但是曼月樂治療子宮內(nèi)膜增生癥療效更佳、副作用更低、使用更方便等特點(diǎn)，具有推廣價(jià)值［15］。曼月樂作為一種在平原地區(qū)治療子宮內(nèi)膜增殖癥有效的方法，其是否適用于高海拔地區(qū)子宮內(nèi)膜增殖癥規(guī)范治療以及相對平原地區(qū)是否有嚴(yán)重副作用并無相關(guān)研究。目前尚未查閱到有關(guān)高海拔地區(qū)婦女使用曼月樂治療子宮內(nèi)膜增生癥的相關(guān)研究報(bào)道，也未查閱到高海拔地區(qū)與平原地區(qū)婦女使用曼月樂治療子宮內(nèi)膜增生癥的對照研究。

為了探尋適合高海拔地區(qū)婦女子宮內(nèi)增生癥的最佳治療方案。我院2019 年12 月至2021 年7 月收入院的90例子宮內(nèi)膜增殖癥患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組及對照組（試驗(yàn)組50例、對照組40例），其中試驗(yàn)組患者采用曼月樂進(jìn)行治療，而對照組則選用口服地屈孕酮治療。本項(xiàng)目研究目的是通過對高海拔地區(qū)婦女進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照研究，對曼月樂與口服孕激素治療子宮內(nèi)膜增生癥的療效及副作用等方面進(jìn)行分析研究，結(jié)果為高原地區(qū)子宮內(nèi)膜增生癥臨床用藥指導(dǎo)提供依據(jù)，報(bào)道如下：

本次研究中，試驗(yàn)組同對照組子宮內(nèi)膜增生癥患者：①對比子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率：試驗(yàn)組子宮內(nèi)膜發(fā)生逆轉(zhuǎn)率80.43%(37∕46)，顯著高于對照組的48.48%（16∕33）；②對比月經(jīng)量：試驗(yàn)組月經(jīng)過多發(fā)生率較?。≒＜0.05）；③對比子宮內(nèi)膜厚度：試驗(yàn)組內(nèi)膜厚度明顯變薄（P＜0.05）；④對比血紅蛋白上升情況：試驗(yàn)組血紅蛋白上升更明顯（P＜0.05），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此曼月樂治療子宮內(nèi)膜增殖癥相比口服孕激素治療效果更佳，副作用更少。

綜上所述，高原地區(qū)與平原地區(qū)關(guān)于子宮內(nèi)膜增生癥予以曼月樂及口服孕激素治療療效對比研究結(jié)果一致，曼月樂治療顯著優(yōu)于口服孕激素治療。曼月樂子宮內(nèi)膜增生癥更具效果，可改善患者月經(jīng)癥狀及貧血，預(yù)防子宮內(nèi)膜發(fā)生癌變，使用方便，作用時(shí)間長（持續(xù)約5 年左右時(shí)間），且治療期間不良反應(yīng)較少，應(yīng)用價(jià)值高，可作為高原地區(qū)推廣。同時(shí)建議患者：子宮內(nèi)膜增生癥為癌前病變、需要早篩查、早診斷、早干預(yù)極其重要。故出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律、不規(guī)則出血，尤其絕經(jīng)后陰道出血等癥狀時(shí)及時(shí)就診。