單側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)癲癇伴海馬硬化患者腦內(nèi)在活動(dòng)改變

宋承汝,張曉楠,張 勇,連亞軍,韓少強(qiáng),馬可燃,毛鑫月,程敬亮*

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁共振科,2.神經(jīng)內(nèi)科,河南 鄭州 450052)

顳葉內(nèi)側(cè)癲癇(mesial temporal lobe epilepsy, mTLE)是最常見的難治性局灶性癲癇,為大型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)性疾病[1]。腦內(nèi)在活動(dòng)(intrinsic brain activity, IBA)對(duì)維持大腦功能至關(guān)重要[2]。靜息態(tài)功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI)可關(guān)注IBA低頻(<0.1 Hz)帶波動(dòng)。IBA具有高度動(dòng)態(tài)、隨時(shí)間波動(dòng)的特點(diǎn)[3]。以往mTLE研究主要針對(duì)低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation, ALFF)和局部一致性(regional homogeneity, ReHo);而采用傳統(tǒng)rs-fMRI處理方法所獲靜態(tài)IBA指標(biāo)不足以描述IBA變化。近年逐漸采用基于上述靜態(tài)指標(biāo)衍生而來的動(dòng)態(tài)ALFF(dynamic ALFF, dALFF)等指標(biāo)描述IBA的動(dòng)態(tài)性特征[4-5],罕見其他靜態(tài)指標(biāo)如體素鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC)[6]及動(dòng)態(tài)指標(biāo)研究。本研究觀察單側(cè)mTLE患者IBA動(dòng)靜態(tài)指標(biāo)變化。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性納入2019年4月—2021年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院38例單側(cè)(左、右側(cè)各19例)mTLE伴海馬硬化患者(mTLE組),男16例、女22例,年齡14～53歲、平均(31.0±9.2)歲;受教育年限3～19年、平均(10.45±3.65)年;癲癇持續(xù)時(shí)間0.2～30年、中位時(shí)間10年;三代以內(nèi)直系親屬及本人均為漢族,右利手,彼此無血緣關(guān)系;頭部3D T1WI和3D液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)序列圖像提示單側(cè)海馬硬化;具有典型顳葉癲癇發(fā)作特征,且臨床與MRI判斷癲癇發(fā)作起源側(cè)別一致;腦電圖顯示異常放電起源于內(nèi)側(cè)顳葉,且側(cè)別與MRI一致。排除標(biāo)準(zhǔn):①其他顱內(nèi)器質(zhì)性病變、其他系統(tǒng)性疾病、精神障礙、煙酒或其他成癮史等;②MR檢查禁忌證;③圖像質(zhì)量差;④正規(guī)律服用抗癲癇藥物。招募53名健康志愿者為健康對(duì)照(healthy control, HC)組,男24名、女29名,年齡14～56歲、平均(28.7±9.3)歲;受教育年限7～20年、平均(13.62±3.48)年;均滿足mTLE組納入標(biāo)準(zhǔn)①～④;頭部3D T1WI和3D FLAIR圖未見明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn):①煙酒或其他成癮史;②滿足mTLE組排除標(biāo)準(zhǔn)②和③。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):2019-KY-232),受試者或監(jiān)護(hù)人均知情同意。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Prisma 3.0T MR儀、64通道頭顱線圈。囑受試者仰臥、閉眼、保持清醒并避免思考,佩戴耳塞;固定其頭部,采集頭部血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent, BOLD)-fMRI、3D T1WI和3D FLAIR圖。參數(shù):BOLD-fMRI,掃描時(shí)間6 min 48 s,TR 1 000 ms,TE 30 ms,FA 70°,體素 2.0 mm×2.0 mm×2.2 mm,層厚2.2 mm,層間距0.4 mm,時(shí)間點(diǎn)400個(gè);3D T1WI,掃描時(shí)間5 min 21 s,TR 2 300 ms,TE 2.32 ms,TI 900 ms,層厚0.9 mm;3D FLAIR,掃描時(shí)間5 min 42 s,TR 5 000 ms,TE 387 ms,層厚0.9 mm。

1.3 圖像處理與分析

1.3.1 rs-fMRI 預(yù)處理 采用rs-fMRI數(shù)據(jù)處理工具(data processing assistant for resting-state fMRI, DPARSF)[7]進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理:①去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)圖像;②時(shí)間校正;③頭動(dòng)校正;④空間標(biāo)準(zhǔn)化;⑤回歸協(xié)變量;⑥濾波。

1.3.2 計(jì)算靜態(tài)指標(biāo) 采用腦成像數(shù)據(jù)處理分析工具(data processing &analysis for brain imaging, DPABI)[8]計(jì)算靜態(tài)指標(biāo),包括ALFF、比率ALFF(fractional ALFF, fALFF)、ReHo、VMHC、度中心性(degree centrality, DC)及全局信號(hào)相關(guān)性(global signal correlation, GSCorr)。

1.3.3 計(jì)算動(dòng)態(tài)指標(biāo) 基于DPABI的時(shí)域動(dòng)態(tài)分析(temporal dynamic analysis, TDA)工具計(jì)算動(dòng)態(tài)指標(biāo),包括dALFF、動(dòng)態(tài)fALFF(dynamic fALFF, dfALFF)、動(dòng)態(tài)ReHo(dynamic ReHo, dReHo)、動(dòng)態(tài)DC(dynamic DC, dDC)、動(dòng)態(tài)GSCorr(dynamic GSCorr, dGSCorr)及動(dòng)態(tài)VMHC(dynamic VMHC, dVMHC)。以滑動(dòng)窗方法對(duì)整個(gè)大腦BOLD信號(hào)時(shí)間序列進(jìn)行取窗(rectwin窗),選取中等長(zhǎng)度窗寬(50 TR)和步長(zhǎng)(10 TR),共于390個(gè)掃描時(shí)間點(diǎn)獲得35個(gè)時(shí)間窗;分別計(jì)算各指標(biāo)在各時(shí)間窗及所有時(shí)間窗中的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation, SD);再分別以窗寬60 TR、步長(zhǎng)30 TR進(jìn)行計(jì)算,用于驗(yàn)證結(jié)果穩(wěn)定性。

1.3.4 分析指標(biāo)前處理 在灰質(zhì)掩膜(mask)內(nèi)對(duì)除VMHC外的各指標(biāo)圖像進(jìn)行Z標(biāo)準(zhǔn)化[8]和FWHM為6 mm×6 mm×6 mm的平滑處理;之后將右側(cè)mTLE患者的19組(19/38,50.00%)各指標(biāo)圖像進(jìn)行水平翻轉(zhuǎn),與左側(cè)mTLE患者的圖像共同用于mTLE組分析。隨機(jī)選擇同比例(26/53,49.00%)HC組圖像進(jìn)行水平翻轉(zhuǎn),與剩余圖像共同用于HC組分析。

1.4 量表評(píng)估 對(duì)mTLE組18例完成認(rèn)知行為量表評(píng)估,包括蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表基礎(chǔ)量表(Montreal cognitive assessment-basic, MOCA-B)、形狀連線測(cè)試A和B(shape trail making test-A/B, STT-A/B)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示計(jì)量資料,以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)行組間比較;采用χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料?；赟PM12、DPABI軟件,采用基于體素水平的獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較組間全部指標(biāo)的差異;將年齡、性別、受教育年限、平均頭動(dòng)值作為協(xié)變量納入回歸模型;采用高斯隨機(jī)場(chǎng)(Gaussian random field, GRF)方法進(jìn)行多重比較校正,以體素水平P<0.005、團(tuán)塊水平P<0.05為差異顯著。以組間差異區(qū)域峰值體素為中心,構(gòu)建半徑為6 mm的球形ROI,提取ROI內(nèi)相應(yīng)指標(biāo)平均值;以Spearman相關(guān)性分析觀察上述各指標(biāo)與癲癇持續(xù)時(shí)間、認(rèn)知評(píng)估量表的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 mTLE組受教育年限低于HC組(t=4.170,P<0.001),組間性別及年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.2 IBA指標(biāo) 以窗寬60 TR、步長(zhǎng)30 TR 計(jì)算IBA動(dòng)態(tài)指標(biāo)時(shí),所得結(jié)果與主結(jié)果(窗寬50 TR、步長(zhǎng)10 TR)基本一致。

相比HC組,mTLE組雙側(cè)丘腦、內(nèi)側(cè)顳葉、基底核、腦橋及小腦的ALFF、dALFF和fALFF值,右側(cè)扣帶回及補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)的fALFF值,右側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉、梭狀回及基底核的dfALFF值,腦橋、雙側(cè)丘腦、雙側(cè)尾狀核及左側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉的ReHo值均升高;左側(cè)顳葉新皮質(zhì)和額葉的fALFF值和dfALFF值,雙側(cè)顳葉新皮質(zhì)(以左側(cè)為著)的ReHo值和DC值,左側(cè)顳葉新皮質(zhì)dReHo和GSCorr值,雙側(cè)顳葉新皮質(zhì)、小腦及內(nèi)側(cè)顳葉VMHC值,雙側(cè)枕葉、楔葉及補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)dVMHC值均降低。組間dDC值和dGSCorr值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1及圖1。

圖1 單側(cè)mTLE伴海馬硬化患者與健康志愿者IBA指標(biāo)存在差異腦區(qū) A.靜態(tài)指標(biāo); B.動(dòng)態(tài)指標(biāo) (藍(lán)色表示mTLE組HC組)

表1 單側(cè)mTLE伴海馬硬化患者與健康志愿者IBA指標(biāo)存在差異腦區(qū)

2.3 相關(guān)性分析 mTLE組STT-A耗時(shí)與左側(cè)丘腦ALFF值、左側(cè)海馬fALFF值及腦橋ReHo值均呈正相關(guān)(r=0.577,P=0.012;r=0.707,P=0.001;r=0.489,P=0.039);STT-B耗時(shí)與左側(cè)蒼白球dfALFF值、腦橋ReHo值均呈正相關(guān)(r=0.701,P=0.001;r=0.664,P=0.003),與小腦VMHC值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.472,P=0.048);癲癇持續(xù)時(shí)間和MOCA-B評(píng)分則與差異腦區(qū)IBA指標(biāo)均無明顯相關(guān)(P均>0.05)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)mTLE組多個(gè)腦區(qū)IBA異常,且基于不同指標(biāo)檢出的異常激活腦區(qū)存在較多重疊,提示聯(lián)合應(yīng)用多種動(dòng)靜態(tài)指標(biāo)有助于揭示mTLE異常神經(jīng)元活動(dòng)。

致癇灶異常放電可啟動(dòng)特殊神經(jīng)回路,與致癇區(qū)域外的其他大腦區(qū)域間進(jìn)行異常神經(jīng)通信。內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)和丘腦等構(gòu)成的顳葉癲癇網(wǎng)絡(luò)具有重要病理生理意義[1]。本研究mTLE組內(nèi)側(cè)顳葉、丘腦、基底核、腦橋的ALFF、dALFF、fALFF、dfALFF及ReHo值等指標(biāo)均升高,提示該區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)異常活躍,推測(cè)可能為顳葉癲癇網(wǎng)絡(luò)的組成結(jié)構(gòu),或與癲癇活動(dòng)的起始及傳播等有關(guān)。LIAO等[3]發(fā)現(xiàn)ALFF變異性電生理依賴于腦電波波動(dòng),高dALFF值代表腦電波具有較大波動(dòng)性和不穩(wěn)定性;ALFF、dALFF、fALFF及dfALFF值同時(shí)異常升高提示癲癇活動(dòng)不僅可能導(dǎo)致癲癇網(wǎng)絡(luò)中神經(jīng)元過度活躍,還使其處于異常不穩(wěn)定狀態(tài)而加劇腦功能混亂。相關(guān)性分析結(jié)果顯示,mTLE組左側(cè)海馬fALFF值和左側(cè)丘腦ALFF值均與STT-A耗時(shí)呈正相關(guān),提示上述癲癇網(wǎng)絡(luò)區(qū)域過度且不穩(wěn)定的腦活動(dòng)可致患者無法高效完成學(xué)習(xí)記憶和執(zhí)行注意過程,與其伴隨認(rèn)知障礙有關(guān)。

VAUGHAN等[9-10]認(rèn)為顳葉癲癇患者顳葉新皮質(zhì)連接受損。本研究mTLE組顳葉新皮質(zhì)(以左側(cè)為著)fALFF、dfALFF、Reho、dReHo、DC、GSCorr和VMHC值降低,提示顳葉新皮質(zhì)(以致癇灶同側(cè)為主)功能下降不僅表現(xiàn)為局部IBA強(qiáng)度降低,且為該區(qū)域與鄰近腦區(qū)、對(duì)側(cè)腦區(qū)、全腦其他腦區(qū)間的功能連接強(qiáng)度降低,涉及較多神經(jīng)元集群,或與顳葉癲癇“周圍抑制假說”[11]有關(guān)。

小腦與海馬間存在一定雙向動(dòng)態(tài)作用[12],且與大腦皮質(zhì)間存在廣泛運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知回路,故本研究mTLE組小腦過度活躍(ALFF、fALFF、dALFF值升高)可能參與顳葉癲癇網(wǎng)絡(luò)。同時(shí),本研究mTLE組局部ALFF和VMHC值降低,提示小腦部分功能損傷;STT-B耗時(shí)與小腦VMHC值呈負(fù)相關(guān),即小腦半球間連通性降低可能影響注意力和執(zhí)行功能。

枕葉與視覺信息處理及執(zhí)行注意功能有關(guān)。補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)參與復(fù)雜運(yùn)動(dòng)的準(zhǔn)備、啟動(dòng)和監(jiān)測(cè)。癲癇可致枕葉[6]功能異常。本研究發(fā)現(xiàn)mTLE組枕葉和補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)dVMHC值降低, mTLE伴海馬硬化患者視覺區(qū)及補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)雙側(cè)半球間功能連接靈活性和可塑性較差,可使其無法即時(shí)高效完成視覺信息處理和復(fù)雜運(yùn)動(dòng)調(diào)控。

綜上所述,單側(cè)mTLE伴海馬硬化患者存在多個(gè)腦區(qū)IBA動(dòng)靜態(tài)指標(biāo)異常,主要包括顳葉癲癇網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)、顳葉新皮質(zhì)區(qū)、枕葉和小腦等。但本研究樣本量不足,且未分析異常腦區(qū)與其他腦區(qū)間功能連接及格蘭杰因果關(guān)系,有待進(jìn)一步探索。