基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)治療H型高血壓的組方規(guī)律研究

佘令正,李鴻真,楊 潔,莊 欣

(1. 山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250000;2. 山東省立醫(yī)院西院(山東省耳鼻喉醫(yī)院),山東 濟(jì)南 250000;3. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250000)

高血壓(Hypertension)是引起心腦血管疾病的最主要風(fēng)險(xiǎn)原因,也嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。流調(diào)顯示,全國中老年人人群高血壓發(fā)生率約為45%［1］。H型高血壓(H-type Hypertension)是伴有高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia,HHcy)的原發(fā)性高血壓。高同型半胱氨酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為血漿同型半胱氨酸(Hcy)≥15μmol/L［2］。H型高血壓患者在我國成年高血壓患者中約占74.45%［3］。一項(xiàng)國外研究表明,高血壓和同型半胱氨酸(Hcy)的升高對(duì)心腦血管的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生協(xié)同作用［4］。另一項(xiàng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),高同型半胱氨酸血癥人群和高血壓人群的卒中發(fā)病率均高于正常同型半胱氨酸水平和正常血壓人群［5］。伴隨人口老齡化和城市進(jìn)程的加快,H型高血壓已經(jīng)成為我國社會(huì)亟待解決的重大公共衛(wèi)生問題。Hcy是蛋氨酸在人體代謝過程中的主要中間物質(zhì),在體內(nèi)通過再甲基化或轉(zhuǎn)硫化兩種途徑代謝［6］。Hcy引起高血壓的病理機(jī)制較為復(fù)雜,目前普遍認(rèn)為Hcy既可加重血管內(nèi)皮損傷程度,又能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖進(jìn)而改變血管壁彈性,除此之外還可以誘導(dǎo)腎血管重構(gòu)［7］。hs-CRP、IL-6和TNF-α作為比較典型的炎性反應(yīng)標(biāo)志物,與高血壓病的演變過程關(guān)系密切［8-9］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),Hs-CRP、IL-6和TNF-α在H型高血壓患者血清中含量更高［10］。這一研究更加說明了Hcy可增加高血壓患者血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)程度。中醫(yī)學(xué)根據(jù)H型高血壓的癥狀和體征將其歸為“眩暈”范疇,其發(fā)病機(jī)制多為氣虛血瘀、痰濕壅盛、肝腎虧虛、肝陽上亢。目前,西醫(yī)治療H型高血壓一般在應(yīng)用降壓藥物的基礎(chǔ)上使用葉酸,從而在降低血壓的同時(shí)降低血漿同型半胱氨酸水平。然而,研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期服用葉酸的患者會(huì)出現(xiàn)胃腸道癥狀,還會(huì)導(dǎo)致維生素B12缺乏引起感覺異常［11］。此外多項(xiàng)調(diào)查研究顯示人體葉酸狀態(tài)的異常與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),其中葉酸含量與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)［12］。中醫(yī)針對(duì)該病的治療具有一定特色,其通過辨證論治在改善高血壓癥狀、減輕靶器官損害、降低血漿Hcy水平等方面療效顯著。本文通過開源軟件包R4.1.3對(duì)中醫(yī)藥辨證論治H型高血壓進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,分析治療處方的配伍用藥規(guī)律。為中醫(yī)藥治療H型高血壓提供更多思路。

1 資料與方法

1.1資料來源 通過計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)、維普4大中文數(shù)據(jù)庫,以“H型高血壓”為主題詞,以“中藥”“中成藥”“湯”“方”“散”“丸”“經(jīng)驗(yàn)”等為搜索詞,其余按默認(rèn)設(shè)置,對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。檢索范圍設(shè)定為2000年3月—2022年3月。

1.2文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①明確診斷為H型高血壓,不限制性別、種族;②研究類型為臨床研究(實(shí)驗(yàn)性臨床研究、觀察性臨床研究)和名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn);③干預(yù)措施為中藥方劑(湯劑、丸劑、散劑、顆粒等)、藥物組成明確的中成藥;④處方經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)療效確切。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①未經(jīng)臨床試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)療效不確切;②動(dòng)物實(shí)驗(yàn);③中藥處方不全或中成藥組成不明確;④西醫(yī)治療或中醫(yī)外治法治療;⑤所研究的中藥處方組成重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.3數(shù)據(jù)表建立 由2名研究者根據(jù)文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取信息,運(yùn)用Zotero(v6.0.4)軟件對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行管理與去重,運(yùn)用Microsoft Excel(v16.58)軟件建立H型高血壓處方數(shù)據(jù)庫。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)共納入文獻(xiàn)324篇,進(jìn)一步對(duì)所納入文獻(xiàn)篩選,剔除處方組成一致或處方用藥不全的文獻(xiàn),最終得到經(jīng)驗(yàn)方藥共計(jì)108首。

1.4術(shù)語規(guī)范 根據(jù)2020版《中國藥典》及《中華本草》對(duì)所納入文獻(xiàn)中處方的中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范。如“清半夏”“法半夏”統(tǒng)一規(guī)范為“半夏”,“仙靈脾”統(tǒng)一規(guī)范為“淫羊藿”,“夜交藤”統(tǒng)一規(guī)范為“首烏藤”。因炮制方法或使用部位不同而藥效差別較大者則保留炮制后中藥名稱,如“炙甘草”“熟地黃”等。

1.5數(shù)據(jù)分析 本研究采用開源軟件包R4.1.3對(duì)建立的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。運(yùn)用itemFrequency函數(shù)進(jìn)行中藥使用頻數(shù)分析,運(yùn)用arules、arulesViz程序包中Apriori、plot函數(shù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析及關(guān)聯(lián)分析可視化處理。采用SPSS(R26.0.0)對(duì)使用頻數(shù)≥10的中藥進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié) 果

2.1中藥使用頻數(shù)分析 對(duì)納入的108首中藥處方進(jìn)行頻數(shù)分析,共包含181種中藥,用藥總頻數(shù)為1 091次。其中天麻的使用頻率最高,共使用54次。使用頻率≥30次的中藥共7味,依次是天麻(54次)、川芎(45次)、茯苓(45次)、半夏(41次)、丹參(35次)、葛根(32次)、白術(shù)(31次)。對(duì)于使用頻數(shù)≥10次的藥物列入表1,并繪制柱狀圖見圖1。參照《中藥學(xué)》對(duì)藥物進(jìn)行功效和性、味、歸經(jīng)分類,見表2、圖2。由圖2、表2可看出治療H型高血壓的主要藥物以平肝熄風(fēng)藥、活血化瘀藥、清熱藥、補(bǔ)血藥、利水滲濕藥、補(bǔ)氣藥為主,性、味以甘溫酸苦為主。

表1 治療H型高血壓處方中用藥頻數(shù)≥10的中藥頻次及頻率

表2 治療H型高血壓使用頻數(shù)≥10次的中藥性、味,歸經(jīng)

2.2關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析是中藥方劑數(shù)據(jù)挖掘中常用的方法之一,可以挖掘中藥方劑之間潛在的配伍規(guī)律。關(guān)聯(lián)規(guī)則通常包括三個(gè)基本指標(biāo):支持度、置信度和提升度。其中支持度代表在中藥處方數(shù)據(jù)庫中同時(shí)包含某一藥對(duì)所占的最小百分比。置信度代表同時(shí)包含某一藥對(duì)占只包含其中一味中藥的百分比。提升度代表2組中藥配伍的提升作用,若提升度>1則表示為有效規(guī)則［13］。本文基于開源軟件包R4.1.3中的Apriori函數(shù),設(shè)置最小支持度=0.1,最小置信度=0.8,設(shè)置最大項(xiàng)數(shù)為4,生成關(guān)聯(lián)規(guī)則集,共得到49條規(guī)則,提升度均>1。其中2階關(guān)聯(lián)規(guī)則6條,3階關(guān)聯(lián)規(guī)則21條,4階關(guān)聯(lián)規(guī)則22條。見表3～5?；赗語言arulesViz程序包plot函數(shù)對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行可視化處理(見圖3)。圖3中氣泡的大小代表支持度,氣泡顏色的深淺代表提升度,參考圖例可知各個(gè)關(guān)聯(lián)規(guī)則之間支持度和提升度的大小。

圖3 治療H型高血壓藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則可視化(網(wǎng)狀圖)

表3 治療H型高血壓中藥配伍2階關(guān)聯(lián)規(guī)則

表4 治療H型高血壓中藥3階關(guān)聯(lián)規(guī)則

表5 治療H型高血壓中藥4階關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.3聚類分析 運(yùn)用SPSS(R26.0.0)對(duì)使用頻數(shù)≥10次的中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析,并以樹狀圖進(jìn)行可視化處理(見圖4)。運(yùn)用Microsoft Excel(v16.58)將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為二分類資料,選用Pearson相關(guān)系數(shù)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,將使用頻數(shù)≥10次的中藥共30味聚為四類。第一類為紅花、桃仁、赤芍、黃芪、地龍、當(dāng)歸、水蛭,第二類為川牛膝、杜仲、葛根,第三類為鉤藤、牛膝、甘草、牡丹皮、熟地黃、山藥、澤瀉、菊花、枸杞子、白芍、地黃,第四類為炙甘草、黨參、半夏、陳皮、茯苓、白術(shù)、丹參、山楂、黃連。

圖4 治療H型高血壓使用頻數(shù)≥10的中藥聚類分析樹狀圖

3 討 論

3.1中藥頻數(shù)分析 中藥使用頻數(shù)和分類結(jié)果顯示,治療H型高血壓主要以補(bǔ)氣、活血、平肝熄風(fēng)為主,輔以清熱祛濕。以藥測(cè)證,H型高血壓多以虛、瘀、濕、熱為病理因素。其中虛多見于氣虛、血虛、肝腎虧虛,瘀多見于血瘀,濕多見于痰濕,熱多見于陰虛內(nèi)熱。上述病理因素互為因果,氣虛鼓動(dòng)無力以致血液凝滯而成瘀,形成氣虛血瘀之證;肝腎陰虛,不能制約肝陽,導(dǎo)致肝陽上亢;脾氣虧虛,無以運(yùn)化,聚濕生痰,導(dǎo)致痰濕壅盛。所以目前中醫(yī)治療H型高血壓多從氣虛血瘀、肝陽上亢、痰濕壅盛、肝腎虧虛等病理狀態(tài)論治。

對(duì)高頻藥物的歸經(jīng)分析結(jié)果顯示,其歸經(jīng)多為肝、脾、心經(jīng)。上述分析結(jié)果與現(xiàn)代治療高血壓多從肝、脾論治的思想不謀而合［14］。《素問》稱“諸風(fēng)掉眩,皆屬于肝”,認(rèn)為眩暈由肝所主。肝為剛臟,情志不舒,肝郁氣滯,耗傷肝陰,肝陽上亢,上擾清竅,發(fā)為眩暈。高頻用藥中的天麻、鉤藤、地龍均為平肝熄風(fēng)藥,并且天麻用藥頻率最高?！兜は姆ā吩弧盁o痰不作眩”,朱丹溪認(rèn)為導(dǎo)致“?！钡谋匾蛩厥翘?。由于脾虛失運(yùn),聚濕生痰,故高頻藥物中白術(shù)、黃芪、黨參、甘草、茯苓、半夏等均為健脾益氣、祛濕化痰之品。對(duì)高頻藥物性味統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示多為甘溫酸苦。成無己曾曰:“酸收,甘緩,酸甘相合,補(bǔ)益陰血”,酸甘化陰,可補(bǔ)肝陰,平抑肝陽。甘苦合化既奏苦寒清痰熱之效,又有甘潤(rùn)養(yǎng)肝陰之用,清熱而不傷陰,為扶正祛邪之妙法［15］。

3.2關(guān)聯(lián)分析 綜合2階、3階、4階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示,天麻、茯苓、半夏、川芎、白術(shù)為治療H型高血壓的核心藥物。以藥測(cè)方不難看出該組合為“半夏白術(shù)天麻湯”的組方變化,具有燥濕化痰、平肝熄風(fēng)功效,主要治療痰濕壅盛、肝陽上亢型H型高血壓。目前中醫(yī)對(duì)HHcy的病機(jī)認(rèn)識(shí)存在兩種觀點(diǎn),第一種觀點(diǎn)認(rèn)為患者脾虛失運(yùn),后天水谷精微乏源,造成葉酸、維生素B12等物質(zhì)缺乏,導(dǎo)致血漿Hcy水平升高［16］;第二種觀點(diǎn)將Hcy作為痰濁、血瘀等病理因素的辨證指標(biāo),患者脾氣虧虛,水液運(yùn)化不利,聚濕生痰,痰濁日久,阻礙氣血運(yùn)行,形成瘀血,造成血漿Hcy積聚［14］。所以核心藥物中的白術(shù)可健脾益氣,茯苓、半夏相伍可利濕祛痰,川芎活血化瘀,天麻平抑肝陽,諸藥合用可在降壓的同時(shí)降低血漿Hcy水平,在臨床診療過程中療效顯著?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)天麻素(GAS)是天麻的主要藥理成分,GAS抑制NLRP3炎性體信號(hào)通路［17］,白術(shù)的主要藥理成分是揮發(fā)油和白術(shù)內(nèi)酯,具有很好的抗氧化和抗炎的作用,上述兩種中藥均可抑制Hcy引起的血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)。

在2階關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度最高的為陳皮、半夏藥對(duì),二者配伍可健脾理氣、燥濕化痰?，F(xiàn)代藥理研究表明陳皮的提取物可以抑制去甲腎上腺素刺激的血管收縮,從而起到降壓的作用［18］。半夏可通過調(diào)節(jié)血清內(nèi)皮素來抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞活化因子的表達(dá)［19］。兩者的相伍不僅可以控制血壓,還能有效改善血管內(nèi)皮功能。當(dāng)歸、川芎也是中醫(yī)臨床常用的配伍藥對(duì),川芎辛溫行散、理氣活血,為血中之氣藥,當(dāng)歸補(bǔ)血活血,二者合用共奏活血不傷正之效。藥理研究還表明當(dāng)歸川芎煎劑能提高有效成分的浸出率,提高ERK的磷酸化,并提高eNOS的表達(dá),從而消除氧自由基,有效保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,并緩解由HHcy所誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能損害［20］。

由關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)狀圖中可以看出除天麻、茯苓、半夏、川芎、白術(shù)核心藥物外,陳皮、丹參、紅花、桃仁、當(dāng)歸、地龍、鉤藤、澤瀉、山楂、黃芪是外圍次核心藥物。次核心藥物可增強(qiáng)核心藥物益氣活血、平抑肝陽、燥濕化痰的功效。其中山楂雖為消食藥,但以行氣散瘀、化濁降脂為用。實(shí)驗(yàn)研究表明,口服山楂可顯著降低H型高血壓患者Hcy水平［21-22］。現(xiàn)代藥理研究還表明,山楂的藥理成分包含黃酮類化合物、有機(jī)酸和其他物質(zhì)。通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮依賴性血管舒張劑,擴(kuò)張外周血管,降低外周血管阻力。同時(shí),它們還具有抗氧化和抗炎作用,減輕血管內(nèi)皮炎［23］。

3.3聚類分析 系統(tǒng)聚類分析樹狀圖可視化結(jié)果顯示將使用頻數(shù)≥10的中藥聚為4類。第一類為紅花、桃仁、赤芍、黃芪、地龍、當(dāng)歸、水蛭,以藥測(cè)方可知第一類藥物組合為“補(bǔ)陽還五湯”的組方變化,去川芎,加水蛭以增強(qiáng)通絡(luò)活血之力。補(bǔ)陽還五湯是臨床治療高血壓氣虛血瘀證的經(jīng)典方劑,善于補(bǔ)氣活血、化瘀通絡(luò)。研究表明高血壓氣虛血瘀證的發(fā)病機(jī)制與半胱氨酸蛋白酶介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程密切相關(guān)［24］。關(guān)于補(bǔ)陽還五湯干預(yù)氣虛血瘀型高血壓的臨床試驗(yàn)研究表明,補(bǔ)陽還五湯不僅可以延緩高血壓氣虛血瘀證引起的細(xì)胞凋亡進(jìn)程,還可降低血漿Hcy水平［25-26］。此外,補(bǔ)陽還五湯通過抑制TGF-β/Smads和MAPKs信號(hào)通路,從而抑制纖維化,改善壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心室重塑［27］,進(jìn)而減輕心臟靶器官損害。第二類為川牛膝、杜仲、葛根,三者相伍蘊(yùn)含了溫潛法的治療思想。杜仲、牛膝均可溫補(bǔ)肝腎,緩解肝腎不足導(dǎo)致的頭暈?zāi)垦ＶY,緊扣高血壓肝腎精血不足的基本病機(jī)。此外葛根、川牛膝合用,一升一降,調(diào)暢氣機(jī),活血通經(jīng),可緩解氣機(jī)阻滯、經(jīng)絡(luò)瘀阻引起的頭痛眩暈癥狀。第三類為鉤藤、牛膝、甘草、牡丹皮、熟地黃、山藥、澤瀉、菊花、枸杞子、白芍、地黃,與“杞菊地黃丸”的藥物組成有相似之處,治療肝腎虧虛伴有虛火上浮所致的眩暈［28］。此方相較杞菊地黃丸加用生地黃、鉤藤、牛膝、白芍等藥,增強(qiáng)養(yǎng)陰清熱、平肝熄風(fēng)之功。第四類為炙甘草、黨參、半夏、陳皮、茯苓、白術(shù)、丹參、山楂、黃連,其中包含了二陳湯的藥物組成,二陳湯臨床上在治療痰濁上蒙型H型高血壓,不僅可以改善眩暈等癥狀,還可明顯降低血漿Hcy水平［29］。此方在二陳湯的基礎(chǔ)上加入黨參和白術(shù)益氣健脾,黃連清熱燥濕,山楂祛瘀化濁,丹參活血化瘀,故該方除燥濕化痰功效之外,還兼具益氣活血之功。

3.4小結(jié)與展望 本文基于R4.1.3對(duì)中醫(yī)藥辨證論治H型高血壓進(jìn)行高頻藥物和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,治療藥物以平肝熄風(fēng)藥、活血化瘀藥、清熱藥、補(bǔ)血藥、利水滲濕藥、補(bǔ)氣藥為主,天麻、川芎、茯苓、白術(shù)和半夏是治療H型高血壓的核心藥物,分析結(jié)果與中醫(yī)目前認(rèn)識(shí)H型高血壓的病因病機(jī)及證型治法相符。并用SPSS對(duì)高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析,結(jié)果顯示新處方在既有經(jīng)方基礎(chǔ)上有所加減,經(jīng)過中醫(yī)辨證分析和現(xiàn)代中藥藥理研究均符合臨床診療理論要求,為中醫(yī)藥治療H型高血壓提供更多思路。

此次研究由于所納入處方不夠全面、未納入中藥劑量、現(xiàn)階段R語言對(duì)中藥處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘缺乏規(guī)范性等原因,導(dǎo)致本研究存在一定局限性。目前原發(fā)性高血壓和高同型半胱氨酸血癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確,西醫(yī)治療仍存在一定局限,中醫(yī)治療可與西醫(yī)治療相互補(bǔ)充,相輔相成,故仍需更多的后續(xù)研究來探討H型高血壓的中醫(yī)診療特點(diǎn),以期為中醫(yī)藥治療H型高血壓提供新思路。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。