丹芩消郁合劑聯(lián)合積雪苷霜軟膏治療肝郁氣滯型黃褐斑療效觀察

徐 平,張慧敏,丁佩軍

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院,上海 201203)

黃褐斑是一種常見(jiàn)于面部的獲得性色素增多性皮膚病,皮損常對(duì)稱(chēng)分布,尤以顴部和前額明顯,為淡褐色至咖啡色斑片,是臨床上常見(jiàn)的皮膚病之一。黃褐斑多見(jiàn)于育齡期女性,亞洲女性發(fā)病率高達(dá)30%［1］。該病起病緩慢,病勢(shì)纏綿,給患者帶來(lái)了很大的心理負(fù)擔(dān),常與妊娠、紫外線(xiàn)、化妝品的應(yīng)用及口服避孕藥等多種因素有關(guān)［2］。中醫(yī)認(rèn)為黃褐斑主要病因病機(jī)為肝郁氣滯,治療多以疏肝解郁為主［3］。我院臨床使用丹芩消郁合劑聯(lián)合積雪苷霜軟膏治療肝郁氣滯型黃褐斑取得了較好療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《黃褐斑的臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)(2003年修定稿)》［4］中黃褐斑診斷標(biāo)準(zhǔn):面部對(duì)稱(chēng)分布的淡褐色至深褐色、界限清楚的斑片,無(wú)炎癥表現(xiàn)及鱗屑;無(wú)明顯自覺(jué)癥狀;主要發(fā)生于青春期后的女性;病情與季節(jié)相關(guān),夏季明顯;排除顴部褐青色痣、Riehl黑變病,色素性光化性扁平苔蘚等引起的色素沉著。

1.1.2中醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn) 符合《黃褐斑中醫(yī)治療專(zhuān)家共識(shí)》［3］中黃褐斑肝郁氣滯型的診斷標(biāo)準(zhǔn):面部青褐色斑片,或淺或深,邊界清楚,對(duì)稱(chēng)分布于兩顴周?chē)?煩躁易怒或焦慮,喜噯氣;乳房或胸脅脹痛,月經(jīng)不調(diào);或失眠多夢(mèng),舌質(zhì)紅苔薄,脈弦。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn);②年齡20～60歲,女性患者;③發(fā)病20年以?xún)?nèi);④均同意參加本研究并簽署知情同意書(shū);⑤治療期間不得參與其他研究。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①入組前3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)含有氨甲環(huán)酸、維A酸類(lèi)、維生素C藥物,接受過(guò)美白激光或紫外線(xiàn)治療的患者;②實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)任何美白類(lèi)化妝品者;③有嚴(yán)重的肝臟損害、腎臟損害、循環(huán)系統(tǒng)障礙者;④妊娠期女性,最近正在口服避孕藥或哺乳期女性;⑤光敏感者;⑥面部皮膚有瘢痕、萎縮、鮮紅斑痣等其他皮損而影響試驗(yàn)結(jié)果判定者;⑦有精神類(lèi)疾病或者不能配合治療者。

1.4一般資料 選取2019年5月—2020年3月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院皮膚科門(mén)診就診的肝郁氣滯型女性黃褐斑患者65例,按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組:觀察組33例,年齡27～55(39.3±7.4)歲,病程1～17(6.1±4.1)年;對(duì)照組32例,年齡26～54(38.1±7.3)歲,病程1～15(6.2±4.1)年。2組患者一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。

1.5治療方法 所有患者均外用積雪苷霜軟膏(上海現(xiàn)代制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z31020564,規(guī)格:30 g/支),取適量均勻涂抹于患處,每日3次;治療期間注意避免日曬,保證充足睡眠。在此基礎(chǔ)上對(duì)照組予維生素C片(上海新黃河制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H31021757,規(guī)格:0.1 g/片)口服,每天3次,每次0.2 g;維生素E膠丸(上海信誼延安藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H31020237,規(guī)格:100 mg/粒)口服,每天1次,每次100 mg。觀察組予丹芩消郁合劑(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院制劑,滬藥制字Z04100610,規(guī)格:500 mL/瓶)口服,每天2次,每次35 mL。2組均連續(xù)治療12周。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1病情程度 治療前后采用黃褐斑面積及嚴(yán)重程度評(píng)分(MASI)［5］對(duì)患者面部(前額、顴部、頦部)皮損的顏色深度(D)、均一性(H)、面積(A)進(jìn)行評(píng)分。顏色深度(D):無(wú)=0分,輕微=1分,輕度=2分,中度=3分,重度=4分。均一性(H):無(wú)=0分,輕微=1分,輕度=2分,顯著=3分,最大=4分。面積(A):<10%=1分,10%～29%=2分,30%～49%=3分,50%～69%=4分,70%～89%=5分,90%～100%=6分。計(jì)算公式:MASI總分=前額0.3A(D+H)+左頰部0.3A(D+H)+右頰部0.3A(D+H)+頦部0.1A(D+H),總分0～48分,分值越高癥狀越重。

1.6.2抑郁程度 治療前后采用9項(xiàng)患者健康問(wèn)卷量表(PHQ-9)［6］評(píng)估2組患者抑郁程度,請(qǐng)患者根據(jù)過(guò)去2周的情況,對(duì)量表中描述的9種狀況(愉快感喪失、心情低落、睡眠障礙、精力缺乏、飲食障礙、自我評(píng)價(jià)低、集中注意力困難、動(dòng)作遲緩、消極觀念)進(jìn)行評(píng)分。每個(gè)問(wèn)題:完全不會(huì)=0分,好幾天=1分,一半以上的天數(shù)=2分,幾乎每天=3分,總分0～27分。0～4分為沒(méi)有抑郁;5～9分為輕度抑郁;10～14分為中度抑郁;15～19分為中重度抑郁;20～27分為重度抑郁。

1.6.3中醫(yī)證候評(píng)分 按照《中醫(yī)皮膚科常見(jiàn)病診療指南》［7］中黃褐斑中醫(yī)證候相關(guān)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),觀察2組患者治療前后煩躁易怒或焦慮,乳房或胸脅脹痛2個(gè)主癥的嚴(yán)重程度,嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn):正常0分=不存在,輕微1分=有點(diǎn)兒,輕度2分=稍明顯,中度3分=很明顯,重度4分=非常明顯,分值越高則癥狀越嚴(yán)重。

1.6.4血清學(xué)指標(biāo) 治療前后抽取2組患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血4 mL,測(cè)定血清中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)含量,試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程研究所,嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.6.5臨床療效 治療12周后參照《黃褐斑和白癜風(fēng)的診療標(biāo)準(zhǔn)(2010年版)》［8］的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估2組臨床療效。評(píng)分下降指數(shù)=(治療前MASI評(píng)分-治療后MASI評(píng)分)/治療前評(píng)分。基本治愈:肉眼視色斑面積消失≥90%,顏色基本消失;評(píng)分下降指數(shù)≥0.8;顯效:肉眼視色斑面積消退≥60%,顏色明顯變淡;評(píng)分下降指數(shù)≥0.5;好轉(zhuǎn):肉眼視色斑面積消退≥30%,顏色有所變淡;評(píng)分下降指數(shù)≥0.3;無(wú)效:肉眼視色斑面積消退<30%,顏色變化不明顯;評(píng)分下降指數(shù)<0.3。總有效率=(基本治愈+顯效+好轉(zhuǎn))例數(shù)/本組總病例數(shù)×100%。

1.6.6不良反應(yīng) 記錄患者生命體征,血、尿常規(guī)化驗(yàn),肝腎功能,記錄治療期間不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間、癥狀、程度、特殊處理方法及消失時(shí)間等。

1.6.7復(fù)發(fā)情況 治療結(jié)束后6個(gè)月對(duì)愈顯患者進(jìn)行隨訪(fǎng),記錄2組復(fù)發(fā)情況。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》［9］中的黃褐斑復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn),以出現(xiàn)新的皮損,或原有皮損擴(kuò)大、顏色加深為復(fù)發(fā)。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后MASI評(píng)分比較 治療前2組患者M(jìn)ASI評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療12周后,2組患者M(jìn)ASI評(píng)分均較治療前明顯降低(P均<0.05),且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組肝郁氣滯型黃褐斑患者治療前后MASI評(píng)分比較分)

2.22組治療前后抑郁程度評(píng)分比較 治療前2組患者抑郁程度評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療12周后,對(duì)照組患者抑郁程度評(píng)分無(wú)明顯變化(P>0.05),觀察組抑郁程度評(píng)分較治療前明顯降低(P<0.05),且明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組肝郁氣滯型黃褐斑患者治療前后抑郁程度評(píng)分比較［M(Q1,Q3),分］

2.32組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 治療前2組患者煩躁易怒或焦慮、乳房或胸脅脹痛癥狀評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);治療12周后,對(duì)照組患者煩躁易怒或焦慮、乳房或胸脅脹痛癥狀評(píng)分均無(wú)明顯變化(P均>0.05),觀察組患者煩躁易怒或焦慮、乳房或胸脅脹痛癥狀評(píng)分均明顯降低(P均<0.05),且明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組肝郁氣滯型黃褐斑患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較［M(Q1,Q3),分］

2.42組治療前后血清MDA、SOD含量比較 治療前2組患者血清MDA、SOD含量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);治療12周后,2組患者血清MDA、SOD含量均較治療前明顯改善(P均<0.05),且觀察組各指標(biāo)改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組肝郁氣滯型黃褐斑患者治療前后血清MDA、SOD含量比較［M(Q1,Q3)］

2.52組臨床療效比較 治療12周后,觀察組總有效率為78.79%(26/33),對(duì)照組總有效率為53.13%(17/32),觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組肝郁氣滯型黃褐斑患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

2.62組不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組患者用藥期間均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生,治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能均無(wú)明顯異常。

2.72組復(fù)發(fā)率比較 在治療結(jié)束后6個(gè)月,治療組基本治愈和顯效12例患者中有2例病情出現(xiàn)反復(fù),復(fù)發(fā)率為16.67%,詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者后得知,1例患者因懷孕而復(fù)發(fā),1例行面部激光治療而復(fù)發(fā);對(duì)照組基本治愈和顯效7例患者中有5例出現(xiàn)反復(fù),復(fù)發(fā)率為71.43%,其中2例患者未做好防曬工作復(fù)發(fā),1 例患者因長(zhǎng)期熬夜而復(fù)發(fā),2例患者自訴無(wú)明顯誘因出現(xiàn)病情反復(fù)。觀察組患者復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討 論

黃褐斑的病理機(jī)制較為復(fù)雜,現(xiàn)代研究認(rèn)為黃褐斑的發(fā)生可能與精神因素、內(nèi)分泌失調(diào)、氧化與抗氧化失衡、皮膚光老化等因素有關(guān),是多因素綜合作用的結(jié)果［10］。當(dāng)氧化與抗氧化失衡時(shí),自由基增多,可以使生物膜中的不飽和脂肪酸過(guò)氧化形成有強(qiáng)氧化性的MDA,從而誘發(fā)色素性皮膚病。SOD是體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)的主要成分之一,其復(fù)合酶體系能有效清除氧自由基、抑制酪氨酸酶活性,減少色素沉著［11］。另外,黃褐斑受焦慮、抑郁等負(fù)面情緒的影響,可能通過(guò)刺激下丘腦-垂體而導(dǎo)致黑素聚集激素(MCH),α-促黑素細(xì)胞激素(α-MSH)的釋放增多,從而引起黑素細(xì)胞分化增殖,或引起副交感神經(jīng)過(guò)度興奮產(chǎn)生較多黑素促進(jìn)因子［12］。

黃褐斑是皮膚科常見(jiàn)且較為難治的損容性皮膚病,好發(fā)于女性,中醫(yī)又稱(chēng)“肝斑”“黧黑斑”。中醫(yī)認(rèn)為黃褐斑的形成多與肝臟功能失調(diào)密切相關(guān),如明《普濟(jì)方》有曰:“面塵脫色,是主肝,責(zé)之在肝?！币蚋沃魇栊?具有調(diào)節(jié)情志的功能,如肝郁氣滯、肝失疏泄,則情志失調(diào),或憂(yōu)思?jí)阂帧⒒驘┰暌着?郁久而化熱,熏蒸于面而生斑。因此,在黃褐斑的發(fā)病過(guò)程中,肝郁氣滯是核心病因,也是主要的一個(gè)證型。《內(nèi)經(jīng)》云“木郁達(dá)之”,在臨床治療中,疏肝解郁為治療大法,通過(guò)對(duì)內(nèi)在的調(diào)理,可達(dá)到斑色變淡逐漸消退的目的。

本研究對(duì)肝郁氣滯型黃褐斑患者采用具有疏肝理氣解郁功效的丹芩消郁合劑及積雪苷霜軟膏進(jìn)行干預(yù)。積雪苷霜軟膏的主要成分是積雪草總苷,它是從中藥積雪草中提取的主要單體成分,有抑制絡(luò)氨酸酶活性及黑素合成的作用,沒(méi)有明顯的細(xì)胞毒性作用,是一種無(wú)細(xì)胞毒性的皮膚脫色劑［13］。因此,在本次研究中作為外用藥,2組患者同時(shí)使用。丹芩消郁合劑是曙光醫(yī)院的院內(nèi)制劑,由宋代《太平惠民和劑局方》所載“逍遙散”化裁而成,全方由柴胡、當(dāng)歸、白芍、茯苓、甘草、黃芩、丹皮、薄荷、生地、淮山藥10味中藥組成。方中柴胡性味辛散,功可疏散解郁、調(diào)暢氣機(jī),為君藥。當(dāng)歸、白芍、丹皮、黃芩、生地共為臣藥,其中當(dāng)歸味甘而重,故專(zhuān)能補(bǔ)血,其氣輕而辛,故又能行血,補(bǔ)中有動(dòng),行中有補(bǔ);白芍入肝、脾血分,兩藥相合,則可疏肝之郁氣,補(bǔ)脾之血虛;牡丹皮入肝膽血分,瀉血中伏火;黃芩除上焦虛熱,配合柴胡能清氣分之熱,配合芍藥能泄血分之熱;生地性寒而入血分,清熱涼血的同時(shí)有破瘀生新之功,牡丹皮、黃芩、生地三藥同用助君藥清瀉肝火、祛瘀活血。佐以茯苓、山藥健脾使氣血得以運(yùn)化;甘草益氣補(bǔ)中,緩肝之急;薄荷芳香辛散,入肝膽之經(jīng),助柴胡以解肝郁。全方配伍共奏清肝瀉火,調(diào)暢氣機(jī)之效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),柴胡中有效成分可通過(guò)調(diào)節(jié) PI3K-AKT、MAPK、Rap1、Ras、FoxO和neurotrophin等信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮抗抑郁作用［14］。當(dāng)歸有效成分能促進(jìn)兒茶酚胺(腎上腺素、多巴胺、去甲腎上腺素)釋放,升高激素水平以及增加陰離子濃度;抑制鈣離子內(nèi)流、血壓升高、花生四烯酸的含量降低以及增強(qiáng)神經(jīng)活性配體-受體相互作用等達(dá)到抗抑郁的作用［15］;且能抑制絡(luò)氨酸酶,從而抑制黑色素的生成,可促進(jìn)黑色素的分解和代謝［16］。白芍的有效成分芍藥苷可下調(diào)NO/cGMP通路,調(diào)節(jié)海馬組織中的谷氨酸及其受體表達(dá)而發(fā)揮抗抑郁作用［17］;白芍多糖可顯著抑制絡(luò)氨酸酶的活性,減少皮膚中黑色素形成,達(dá)到美白的目的［18］;黃芩及其主要成分黃芩苷可改善腦內(nèi)單胺遞質(zhì)、腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平,調(diào)節(jié)HPA軸,具有顯著抗炎、抗氧化、抗抑郁作用［19］。茯苓、黃芩對(duì)酪氨酸酶具有較強(qiáng)的抑制作用［20］。

本研究結(jié)果顯示,丹芩消郁合劑不僅在改善黃褐斑患者的皮損上功效明顯,還能明顯改善患者的抑郁程度及中醫(yī)證候,從而極大地減少了本病的復(fù)發(fā)可能,且2組治療后血清MDA含量下降、SOD含量增加,觀察組的改善程度更為顯著。提示丹芩消郁合劑聯(lián)合積雪苷霜軟膏治療肝郁氣滯型黃褐斑療效確切,機(jī)制可能與調(diào)節(jié)氧化與抗氧化失衡有關(guān)。但是,本研究限于病例數(shù)和觀察隨訪(fǎng)周期,其結(jié)論仍需在更大樣本、更長(zhǎng)隨訪(fǎng)周期的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。