基于“去腐生新”理論研究速愈丹對(duì)低位單純性肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合的影響

孫興紅,安永康,吳毅娟,張相安

(1. 河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046;2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000)

肛瘺指肛管或直腸因病理原因形成的與肛門(mén)周?chē)つw相通的一種異常管道,是常見(jiàn)、多發(fā)的肛門(mén)直腸疾病之一。肛瘺好發(fā)于20～40歲的青壯年,且男性發(fā)病率高于女性,男女比例約為1.8∶1.3［1-2］。根據(jù)近年來(lái)的報(bào)道,該病在我國(guó)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)［3］,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。肛瘺一旦形成,很難自行愈合,選擇藥物保守治療只能緩解疼痛、流膿等臨床癥狀。若不盡快找到肛瘺內(nèi)口,完整切除管壁組織,其臨床癥狀很容易復(fù)發(fā),纏綿難愈,甚至繼發(fā)癌變。肛瘺手術(shù)后,由于排便、滲液等反復(fù)刺激,創(chuàng)面愈合環(huán)境相對(duì)復(fù)雜,創(chuàng)面愈合時(shí)間較長(zhǎng)［4］。創(chuàng)面愈合緩慢不僅導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降,而且加大患者的治療成本。因此,如何加快肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合是目前肛腸界研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。中醫(yī)藥在促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合方面歷史悠久、經(jīng)驗(yàn)豐富,且臨床療效顯著。肛瘺術(shù)后局部外用中藥治療,具有直達(dá)病所、吸收迅速等優(yōu)勢(shì)［5］。速愈丹是國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)張東岳教授在“去腐生新”理論的指導(dǎo)下,根據(jù)多年臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)研制而成,具有去腐生新、消腫止痛、收斂生肌之效。本研究通過(guò)與常規(guī)術(shù)后換藥應(yīng)用滅菌凡士林紗條相比較,一方面從創(chuàng)面愈合時(shí)間、術(shù)后創(chuàng)面疼痛程度等方面觀察速愈丹對(duì)低位肛瘺術(shù)后創(chuàng)面的治療作用,另一方面從組織病理學(xué)角度探討速愈丹對(duì)創(chuàng)面組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)的作用,探討其作用機(jī)制。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合2012年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《中醫(yī)肛腸科常見(jiàn)病診療指南》［6］中低位單純性肛瘺診斷標(biāo)準(zhǔn):內(nèi)口在肛隱窩,僅有1個(gè)瘺管通過(guò)外括約肌皮下部或淺部與皮膚相通。

1.1.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》(ZY/T001.7-94)［7］中肛漏的診斷依據(jù)、證候分類(lèi),中醫(yī)證型為濕毒蘊(yùn)結(jié)型。表現(xiàn)為肛周流膿水,膿質(zhì)稠厚,肛門(mén)脹痛,局部紅腫灼熱,肛周有潰口,渴不欲飲,形體困重,大便不爽,小便短赤,舌紅,苔黃膩,脈弦數(shù)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者;②年齡在18～65歲,性別不限;③同意行低位肛瘺切除術(shù)且術(shù)前常規(guī)檢查無(wú)明顯異常;④既往無(wú)肛門(mén)手術(shù)史,且肛門(mén)形態(tài)及功能無(wú)異常;⑤同意參加本研究,并簽署知情同意書(shū)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①孕期及哺乳期女性;②合并嚴(yán)重心、腦、腎等系統(tǒng)疾病,精神病患者;③合并潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸結(jié)核、腸道腫瘤等腸道疾病者;④合并痔瘡、肛裂、肛乳頭瘤等肛門(mén)疾病患者;⑤伴結(jié)核、肝炎、梅毒、艾滋病等傳染病者;⑥既往有肛門(mén)部手術(shù)史、肛門(mén)畸形及功能異常者;⑦過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)觀察藥過(guò)敏者;⑧正在參加其他臨床實(shí)驗(yàn)者。

1.4一般資料 選取2021年1—12月于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肛腸病診療中心住院的低位單純性肛瘺患者60例,依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組,每組30例。試驗(yàn)組男24例,女6例;年齡19～58(36.7±10.5)歲。對(duì)照組男23例,女7例;年齡25～63(40.9±9.1)歲。2組患者的性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(2021HL-248-01)。

1.5治療方案 患者完善相關(guān)檢查后,告知病情并簽署手術(shù)知情同意書(shū),手術(shù)前一晚12點(diǎn)后禁食水,術(shù)日晨起予以一次性溫皂水灌腸,以清潔腸道。手術(shù)方式為低位肛瘺切除術(shù),術(shù)后監(jiān)測(cè)生命體征,密切觀察患者術(shù)后傷口有無(wú)滲血及滲液等情況,術(shù)后選擇適當(dāng)、足量抗生素靜滴2～3 d預(yù)防感染。患者均于術(shù)后第2天開(kāi)始常規(guī)換藥,每日1次。對(duì)照組換藥時(shí)先用碘伏在創(chuàng)面?zhèn)诔Ｒ?guī)消毒后,再用干棉球擦拭創(chuàng)面,然后將滅菌凡士林紗布放置在創(chuàng)面切口,使其達(dá)到引流通暢的目的,最后用無(wú)菌紗布覆蓋完整創(chuàng)面,膠布固定。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予速愈丹(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肛腸病診療中心統(tǒng)一制備,方藥組成:醋乳香20 g、醋沒(méi)藥20 g、海螵蛸15 g、珍珠粉10 g、天龍6 g、麝香0.3 g、象皮粉10 g)均勻撒于創(chuàng)面。2組患者均持續(xù)換藥至創(chuàng)面完全愈合。

1.6觀察指標(biāo) ①創(chuàng)面愈合時(shí)間:從術(shù)后第2天換藥時(shí)起,統(tǒng)計(jì)創(chuàng)面完全愈合所需要的時(shí)間。愈合標(biāo)準(zhǔn):創(chuàng)面上皮全部覆蓋,無(wú)肉芽顯露,無(wú)出血,瘢痕堅(jiān)實(shí)無(wú)不適。②創(chuàng)面愈合面積:將術(shù)后第15天創(chuàng)面面積與原始面積(術(shù)后第1天創(chuàng)面面積)進(jìn)行對(duì)比。創(chuàng)面面積計(jì)算方法:創(chuàng)面面積=創(chuàng)面橫徑×創(chuàng)面縱徑。③創(chuàng)面分泌物積分:按自擬的積分標(biāo)準(zhǔn),分別記錄術(shù)后第5天、第10天、第15天的創(chuàng)面分泌物積分。積分為創(chuàng)面分泌物性狀積分和量的積分之和。創(chuàng)面分泌物性狀積分評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):創(chuàng)面分泌物黃白而稠記4分,黃濁而稠記3分,黃白質(zhì)稀記2分,色灰而質(zhì)稀記1分。創(chuàng)面分泌物量的積分評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)換藥前分泌物浸透紗布?jí)K的層數(shù)計(jì)分。創(chuàng)面分泌物浸透紗布<2層記0分;2層≤創(chuàng)面分泌物浸透紗布<4層記1分;4層≤創(chuàng)面分泌物浸透紗布<6層記2分;創(chuàng)面分泌物浸透紗布≥6層記3分。④創(chuàng)面疼痛評(píng)分:分別于術(shù)后第5天、第10天、第15天采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)進(jìn)行創(chuàng)面疼痛評(píng)分,術(shù)后患者無(wú)疼痛感覺(jué)記0分;輕度疼痛,不需口服止痛藥物記1分;中度疼痛,需口服或納肛一般止痛藥記2分;重度疼痛,需使用嗎啡類(lèi)鎮(zhèn)痛藥記3分。⑤創(chuàng)面組織中VEGF、VEGFR-2表達(dá)量:于術(shù)后第5天、10天分別取患者創(chuàng)面中央?yún)^(qū)域肉芽組織約0.2 cm×0.2 cm,制作病理石蠟切片,利用免疫組織化學(xué)法測(cè)定。⑥臨床療效:根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［8］相關(guān)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),于用藥28 d后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。痊愈:創(chuàng)面完全愈合,無(wú)任何不適;顯效:創(chuàng)面縮小75%～100%,創(chuàng)面無(wú)水腫、無(wú)膿性分泌物;有效:創(chuàng)面縮小25%～75%,創(chuàng)面輕度水腫,少量膿性分泌物;無(wú)效:創(chuàng)面縮小不足25%,創(chuàng)面大范圍水腫,大量膿性分泌物。⑦安全性:治療過(guò)程中觀察2組患者的一般生命體征,包括體溫、脈搏、心率、血壓、呼吸等情況,觀察有無(wú)變態(tài)反應(yīng)或其他藥物不良反應(yīng)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn),等級(jí)資料使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)量資料如數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布用表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);如不符合正態(tài)分布、方差不齊的采用M(Q1,Q3)描述,用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組創(chuàng)面愈合時(shí)間比較 試驗(yàn)組創(chuàng)面愈合時(shí)間為(25.0±1.4)d,對(duì)照組創(chuàng)面愈合時(shí)間為(29.2±1.8)d,試驗(yàn)組創(chuàng)面愈合時(shí)間明顯短于對(duì)照組(t=9.976,P<0.05)。

2.22組創(chuàng)面愈合面積比較 2組原始創(chuàng)面面積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后第15天,2組的創(chuàng)面面積與原始創(chuàng)面面積比較明顯縮小(P均<0.05),且試驗(yàn)組創(chuàng)面面積明顯小于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組單純性肛瘺患者創(chuàng)面面積比較［M(Q1,Q3),cm2］

2.32組創(chuàng)面分泌物積分比較 2組術(shù)后第5天創(chuàng)面分泌物評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后第10天、術(shù)后第15天,試驗(yàn)組創(chuàng)面分泌物積分明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組單純性肛瘺患者創(chuàng)面分泌物積分比較［M(Q1,Q3),分］

2.42組創(chuàng)面疼痛評(píng)分比較 試驗(yàn)組患者術(shù)后第5天、第10天、第15天創(chuàng)面疼痛VAS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組單純性肛瘺患者創(chuàng)面疼痛評(píng)分比較分)

2.52組創(chuàng)面組織VEGF、VEGFR-2表達(dá)量比較試驗(yàn)組患者術(shù)后第5天、第10天創(chuàng)面組織中VEGF、VEGFR-2表達(dá)量均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組單純性肛瘺患者創(chuàng)面組織中VEGF、VEGFR-2表達(dá)量比較

2.62組臨床療效比較 試驗(yàn)組痊愈30例,臨床有效率為100%;對(duì)照組痊愈11例,顯效19例,臨床有效率為100%。經(jīng)等級(jí)非參數(shù)秩和檢驗(yàn)分析,試驗(yàn)組臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(Z=5.229,P<0.05)。

2.72組安全性比較 2組患者治療期間及治療后復(fù)查生命體征平穩(wěn),均未發(fā)生不良事件。

3 討 論

肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合延遲或愈合不佳,不僅導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降、治療成本增加,而且由于肛門(mén)解剖位置的特殊性,容易繼發(fā)感染,導(dǎo)致創(chuàng)面更加難以愈合?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為影響肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合的因素有瘺管清除不完全、創(chuàng)面引流不暢、繼發(fā)感染及合并特殊疾病等［9］。創(chuàng)面愈合的過(guò)程主要包括炎癥反應(yīng)期、肉芽組織增生期、瘢痕形成期三個(gè)階段,許多細(xì)胞因子參與了這一修復(fù)過(guò)程,其中VEGF是目前促血管生成活性最強(qiáng)的因子［10］。VEGF 作為創(chuàng)面血管生成的中間調(diào)控因子,與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的特異性受體VEGFR-2結(jié)合,激活VEGF/VEGFR-2信號(hào)通路及下游的促血管形成機(jī)制,介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移,促進(jìn)新生血管形成,從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合［11］。

肛瘺術(shù)后的創(chuàng)面歸屬中醫(yī)外科“瘡瘍”范疇。肛瘺手術(shù)雖可切除病灶,但金刃傷及周?chē)M織,損及血脈,排便時(shí)創(chuàng)口污染,再加上濕熱余毒未盡,蘊(yùn)結(jié)于內(nèi),經(jīng)絡(luò)阻滯、腐肉未凈、血脈不暢,導(dǎo)致術(shù)后創(chuàng)面愈合緩慢。中醫(yī)藥在促進(jìn)瘡瘍愈合方面經(jīng)驗(yàn)豐富,主要原則是根據(jù)不同階段分別采取“消、托、補(bǔ)”大法,而肛瘺術(shù)后濕熱余毒未盡,又因手術(shù)耗傷氣血,故病機(jī)以濕熱瘀毒為標(biāo)、氣血虧損為本,治療以去腐生新、益氣養(yǎng)血、活血化瘀為基本原則?！叭ジ隆崩碚搶?duì)于慢性難愈性創(chuàng)面的治療具有重要意義。唐代孫思邈在《備急千金要方·卷第二十二·疔腫癰疽》中云:“夫癰壞后有惡肉者,宜豬蹄湯洗去穢,次縛蝕肉膏散,惡肉去后,敷生肌散,及摩四邊令好肉速生?！泵鞔_提出了先“去腐”再“生新”的治療理論?！夺t(yī)宗金鑒》曰:“腐者,壞肉也。諸書(shū)云:腐不去則新肉不生。蓋以腐能浸淫好肉也,當(dāng)速去之?！备バ律莿?chuàng)面向愈的規(guī)律,“去腐生新”理論是在遵循傷口愈合規(guī)律的基礎(chǔ)上而得出的寶貴經(jīng)驗(yàn)［12-13］。

本研究在“去腐生新”理論的指導(dǎo)下,將張東岳教授經(jīng)驗(yàn)方速愈丹用于肛瘺術(shù)后創(chuàng)面,用時(shí)以干粉撒于創(chuàng)面,以去腐生新、消腫止痛、收斂生肌。方中乳香、沒(méi)藥調(diào)氣活血,通氣化滯,消腫止痛,去腐生新。海螵蛸除濕制酸,止血斂瘡;珍珠粉甘、咸、寒,鎮(zhèn)心安神,養(yǎng)陰息風(fēng),清熱去痰,解毒生肌,解結(jié)毒,化惡瘡,斂潰瘍。天龍(亦名壁虎、守宮)乃飛檐走壁之獸,有解毒祛瘀、消腫生肌之特效。麝香辛溫,開(kāi)竅醒腦,散瘀通絡(luò)。象皮粉甘、咸、溫,功能止血斂瘡,去腐生新,生肌長(zhǎng)肉?，F(xiàn)代藥理研究表明,乳香化學(xué)成分以萜類(lèi)、酸類(lèi)為主,乳香酸類(lèi)是其特征性的化學(xué)成分,具有抗炎、抗腫瘤、抗哮喘、抗纖維化、抗菌、調(diào)節(jié)糖脂代謝等多種生物活性［14］。沒(méi)藥的化學(xué)成分以萜類(lèi)、木脂素類(lèi)、黃酮類(lèi)為主, 揮發(fā)油類(lèi)是其特征性的化學(xué)成分,具有抗炎、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗組胺等多種生物活性［15］。海螵蛸含有多種活性成分,比如碳酸鈣、蛋白多肽、海螵蛸多糖、甲殼素、殼聚糖等,具有止血凝血、抗菌消炎、表皮修復(fù)等多種藥理作用［16］。珍珠粉具有抗疲勞、抗衰老、提高免疫力、抗炎、促進(jìn)傷口愈合等作用［17］。壁虎具有突出的抗腫瘤活性［18］。麝香的有效成分主要包括甾體類(lèi)、大環(huán)酮類(lèi)和多肽蛋白質(zhì)類(lèi)化合物［19］,麝香酮是天然麝香的主要生理活性物質(zhì),具有改善血腦屏障通透性,抗腦缺血、心肌缺血、腦水腫,鎮(zhèn)靜催眠,抗驚厥、抗炎、抗腫瘤、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥、抗?jié)兒涂咕茸饔茫?0］。象皮粉可促進(jìn)表皮細(xì)胞增殖分化、傷口毛細(xì)血管再生,增加傷口滲液中溶菌酶含量,激活和增強(qiáng)巨噬細(xì)胞趨化性、吞噬能力和局部免疫力,改善傷口酸性環(huán)境,加速酸堿變化過(guò)程,改善局部組織血供,促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)［21］。

本研究結(jié)果顯示,試驗(yàn)組創(chuàng)面愈合時(shí)間短于對(duì)照組,表明速愈丹可以加快創(chuàng)面愈合,明顯縮短愈合時(shí)間。試驗(yàn)組術(shù)后第15天創(chuàng)面面積明顯小于對(duì)照組,說(shuō)明速愈丹可以有效縮小創(chuàng)面面積,加速創(chuàng)面生長(zhǎng)。2組術(shù)后第5天創(chuàng)面分泌物評(píng)分差異不明顯,術(shù)后第10天、第15天試驗(yàn)組創(chuàng)面分泌物評(píng)分低于對(duì)照組,表明速愈丹能有效清除壞死組織,減少炎性滲出,從而減少創(chuàng)面分泌物,改善創(chuàng)面分泌物性狀。試驗(yàn)組術(shù)后第5,10,15天的創(chuàng)面疼痛評(píng)分均低于對(duì)照組,表明速愈丹具有一定的止痛作用,試驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。試驗(yàn)組術(shù)后第5天、第10天創(chuàng)面組織中VEGF、VEGFR-2表達(dá)量明顯高于對(duì)照組,表明速愈丹能促進(jìn)創(chuàng)面組織中VEGF、VEGFR-2的表達(dá),促進(jìn)毛細(xì)血管的生成,從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。2組患者在治療期間及治療后隨訪均未發(fā)生不良事件,表明速愈丹安全性較好。

綜上,在“去腐生新”理論的指導(dǎo)下,速愈丹用于肛瘺術(shù)后創(chuàng)面可以顯著縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間,緩解創(chuàng)面疼痛,減少創(chuàng)面滲液;可通過(guò)調(diào)節(jié)創(chuàng)面組織VEGF、VEGFR-2的表達(dá)來(lái)促進(jìn)創(chuàng)面毛細(xì)血管形成,促使肉芽組織生長(zhǎng)與表皮修復(fù);且安全性較好,藥物費(fèi)用低,療效顯著。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。